Remodelación de cromatina
La remodelación de la cromatina es la modificación dinámica de la arquitectura de la cromatina para permitir el acceso del ADN genómico condensado a las proteínas de la maquinaria de transcripción reguladora y, por lo tanto, controlar la expresión génica. Dicha remodelación se lleva a cabo principalmente mediante 1) modificaciones de histonas covalentes por enzimas específicas, por ejemplo, histonas acetiltransferasas (HAT), desacetilasas, metiltransferasas y quinasas, y 2) complejos remodeladores de cromatina dependientes de ATP que mueven, expulsan o reestructuran nucleosomas . [1]Además de regular activamente la expresión génica, la remodelación dinámica de la cromatina imparte un papel regulador epigenético en varios procesos biológicos clave, la replicación y reparación del ADN de los óvulos; apoptosis; segregación cromosómica, así como desarrollo y pluripotencia. Se ha descubierto que las aberraciones en las proteínas remodeladoras de la cromatina están asociadas con enfermedades humanas, incluido el cáncer. La orientación de las vías de remodelación de la cromatina está evolucionando actualmente como una estrategia terapéutica importante en el tratamiento de varios cánceres.
La regulación transcripcional del genoma se controla principalmente en la etapa de preiniciación mediante la unión de las proteínas centrales de la maquinaria transcripcional (a saber, ARN polimerasa, factores de transcripción y activadores y represores) a la secuencia promotora central en la región codificante del ADN. Sin embargo, el ADN está empaquetado firmemente en el núcleo con la ayuda de proteínas de empaque, principalmente proteínas histonas para formar unidades repetidas de nucleosomas.que se agrupan para formar una estructura de cromatina condensada. Tal estructura condensada ocluye muchas regiones reguladoras del ADN, lo que no les permite interactuar con las proteínas de la maquinaria transcripcional y regular la expresión génica. Para superar este problema y permitir el acceso dinámico al ADN condensado, un proceso conocido como remodelación de la cromatina altera la arquitectura del nucleosoma para exponer u ocultar regiones de ADN para la regulación transcripcional.
Por definición , la remodelación de la cromatina es el proceso asistido por enzimas para facilitar el acceso al ADN nucleosómico remodelando la estructura, composición y posicionamiento de los nucleosomas.
Los complejos de proteínas específicos, conocidos como complejos modificadores de histonas, catalizan la adición o eliminación de varios elementos químicos en las histonas. Estas modificaciones enzimáticas incluyen acetilación , metilación , fosforilación y ubiquitinación.y ocurren principalmente en las colas de histonas N-terminales. Tales modificaciones afectan la afinidad de unión entre las histonas y el ADN y, por lo tanto, aflojan o aprietan el ADN condensado envuelto alrededor de las histonas, p. Ej., La metilación de residuos de lisina específicos en H3 y H4 provoca una mayor condensación del ADN alrededor de las histonas y, por lo tanto, evita la unión de factores de transcripción a el ADN que conduce a la represión genética. Por el contrario, la acetilación de histonas relaja la condensación de la cromatina y expone el ADN para la unión de TF, lo que conduce a una mayor expresión génica. [3]
Se sabe que tanto los residuos de lisina como los de arginina están metilados. Las lisinas metiladas son las marcas mejor entendidas del código de histonas, ya que la lisina metilada específica coincide bien con los estados de expresión génica. La metilación de las lisinas H3K4 y H3K36 se correlaciona con la activación transcripcional, mientras que la desmetilación de H3K4 se correlaciona con el silenciamiento de la región genómica. La metilación de las lisinas H3K9 y H3K27 se correlaciona con la represión transcripcional. [5] Particularmente, H3K9me3 está altamente correlacionado con la heterocromatina constitutiva. [6]
La acetilación tiende a definir la "apertura" de la cromatina, ya que las histonas acetiladas no pueden compactarse tan bien como las histonas desacetiladas.
