Químico fino

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Definición de productos químicos finos (en contraposición a productos básicos y especialidades)

Los productos químicos finos son sustancias químicas complejas, únicas y puras, producidas en cantidades limitadas en plantas multipropósito mediante procesos químicos o biotecnológicos de múltiples etapas. Se describen mediante especificaciones estrictas, se utilizan para su posterior procesamiento dentro de la industria química y se venden por más de $ 10 / kg (consulte la comparación de productos químicos finos, productos básicos y especialidades). La clase de química fina se subdivide sobre la base del valor agregado (componentes básicos, productos intermedios avanzados o ingredientes activos ) o el tipo de transacción comercial, es decir, productos estándar o exclusivos.

Los productos químicos finos se producen en volúmenes limitados (<1000 toneladas / año) y a precios relativamente altos (> $ 10 / kg) de acuerdo con especificaciones exigentes, principalmente mediante síntesis orgánica tradicional en plantas químicas multipropósito . Los procesos biotécnicos están ganando terreno. El valor de la producción global es de aproximadamente $ 85 mil millones. Los productos químicos finos se utilizan como materias primas para productos químicos especializados , en particular productos farmacéuticos , biofarmacéuticos y agroquímicos . Fabricación a medida para las ciencias de la vidala industria juega un papel importante; sin embargo, una parte importante del volumen total de producción de química fina es fabricada internamente por grandes usuarios. La industria está fragmentada y se extiende desde pequeñas empresas de propiedad privada hasta divisiones de grandes empresas químicas diversificadas. El término "productos químicos finos" se utiliza a diferencia de "productos químicos pesados", que se producen y manipulan en grandes lotes y, a menudo, se encuentran en estado crudo.

Desde su creación a fines de la década de 1970, la química fina se ha convertido en una parte importante de la industria química. El valor total de la producción de $ 85 mil millones se divide en 60/40 entre la producción interna de los principales consumidores, la industria de las ciencias de la vida, por un lado, y la industria de la química fina, por el otro. Este último persigue una estrategia de "impulso de la oferta", mediante la cual los productos estándar se desarrollan internamente y se ofrecen de manera ubicua, y una estrategia de "atracción de la demanda", mediante la cual los productos o servicios determinados por el cliente se brindan exclusivamente en un "un cliente / un proveedor". ”Base. Los productos se utilizan principalmente como bloques de construcción para productos patentados. El hardware de las empresas de química fina de primer nivel se ha vuelto casi idéntico. El diseño,la distribución y el equipamiento de las plantas y los laboratorios se han convertido prácticamente en los mismos en todo el mundo. La mayoría de las reacciones químicas realizadas se remontan a los días de la industria de los colorantes. Numerosas regulaciones determinan la forma en que se deben operar los laboratorios y las plantas, contribuyendo así a la uniformidad.

Historia

El término "productos químicos finos" ya se utilizaba en 1908. ^[1]

El surgimiento de la industria de la química fina como una entidad distinta se remonta a finales de la década de 1970, cuando el éxito abrumador de los antagonistas del receptor de histamina H ₂Tagamet (cimetidina) y Zantac (clorhidrato de ranitidina) creó una fuerte demanda de productos químicos orgánicos avanzados utilizados en su producción. procesos de manufactura. ^{[ cita requerida ]} Como las capacidades de producción internas de los creadores, las compañías farmacéuticas Smith, Kline, & French y Glaxo, no pudieron seguir el ritmo de los requisitos en rápido aumento, ambas compañías (ahora fusionadas como GlaxoSmithKline) subcontrató parte de la fabricación a empresas químicas con experiencia en la producción de moléculas orgánicas relativamente sofisticadas. Lonza , Suiza, que ya había suministrado un intermedio temprano, acetoacetato de metilo, durante el desarrollo de fármacos, pronto se convirtió en el principal proveedor de precursores cada vez más avanzados. ^[2] La firma de un primer contrato de suministro simple se reconoce generalmente como el documento histórico que marca el comienzo de la industria química fina.

El comienzo: contrato de suministro entre Smith Kline French y Lonza de precursores de cimetidina

En los años siguientes, el negocio se desarrolló favorablemente y Lonza fue la primera empresa de química fina que entró en una asociación estratégica con SKF. De manera similar, Fine Organics, Reino Unido se convirtió en el proveedor del resto tioetil-N'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina de ranitidina, ^[3] el segundo antagonista del receptor H2, comercializado como Zantac por Glaxo. Otras empresas farmacéuticas y agroquímicas siguieron su ejemplo gradualmente y también comenzaron a subcontratar la adquisición de productos químicos finos. Un ejemplo en este caso es FIS, Italia, que se asoció con Roche , Suiza para la fabricación personalizada de precursores de la clase de tranquilizantes de las benzodiazepinas , como Librium (clordiazepóxido HCl) yValium (diazepam). ^[4]

La creciente complejidad y potencia de los nuevos productos farmacéuticos y agroquímicos que requieren producción en plantas multipropósito, en lugar de plantas dedicadas y, más recientemente, ^{[ ¿cuándo? ]} la llegada de los productos biofarmacéuticos tuvo un impacto importante en la demanda de productos químicos finos y la evolución de la industria química fina como entidad diferenciada. Sin embargo, durante muchos años, la industria de las ciencias de la vida siguió considerando la producción cautiva de los ingredientes activos de sus medicamentos y agroquímicos como una competencia fundamental. Se recurrió a la subcontratación solo en casos excepcionales, como falta de capacidad, procesos que requieren productos químicos peligrosos o nuevos productos, donde existían incertidumbres sobre la posibilidad de un lanzamiento exitoso.

Productos

En términos de estructura molecular, se distingue primero entre productos de bajo peso molecular (LMW) y de alto peso molecular (HMW). El umbral generalmente aceptado entre LMW y HMW es un peso molecular de aproximadamente 700. Los productos químicos finos de LMW, también denominados moléculas pequeñas, se producen por síntesis química tradicional, por microorganismos ( fermentación o biotransformación ) o por extracción.de plantas y animales. En la producción de productos de ciencias biológicas modernas, prevalece la síntesis total a partir de petroquímicos. Los productos HMW, respectivamente moléculas grandes, se obtienen principalmente mediante procesos biotecnológicos. Dentro de las LMW, los compuestos N-heterocíclicos son la categoría más importante; dentro de los HMW son los péptidos y las proteínas.

Pequeñas moléculas

Dado que los compuestos aromáticos se han agotado en gran medida como bloques de construcción para productos de ciencias de la vida, las estructuras N-heterocíclicas prevalecen hoy en día. Se encuentran en muchos productos naturales, como la clorofila; hemoglobina; y las vitaminas biotina , ácido fólico , niacina (PP), piridoxina (vitamina B ₆ ), riboflavina (vitamina B ₂ ) y tiamina (vitamina B ₁ ). En los productos sintéticos de las ciencias de la vida, los restos N-heterocíclicos se difunden ampliamente tanto en productos farmacéuticos como agroquímicos. Por tanto, los β-lactámicos son elementos estructurales de la penicilina y la cefalosporina.antibióticos, los imidazoles se encuentran tanto en herbicidas modernos, por ejemplo, Arsenal (imazapyr) como en productos farmacéuticos, por ejemplo, los antiulcerantes Tagamet (cimetidina. ver más arriba) y Nexium (omeprazol), los antimicóticos Daktarin (miconazol), Fungarest (ketoconazol) y Travogen ( isoconazol ) . Los tetrazoles y las tetrazolidinas son partes fundamentales de la clase " sartán " de hipertensos , por ejemplo, Candesartan cilexetil (candesartan), Avapro (irbesartan), Cozaar (losartan) y Diovan. (valsartán).

Estructura química de Diovan (valsartan)

Una amplia gama de productos farmacéuticos y agroquímicos se basan en pirimidinas , como la vitamina B1 (tiamina), los antibióticos de sulfonamida, por ejemplo, Madribon (sulfadimetoxima) y, medio siglo después, los herbicidas de sulfonilurea, por ejemplo, Eagle (amidosulfuron) y Londax (bensulfuron). -metilo). Los derivados de las benzodiazepinas son los elementos estructurales fundamentales de los fármacos innovadores para el SNC , como Librium (clordiazepóxido) y Valium (diazepam). Los derivados de piridina se encuentran tanto en los conocidos herbicidas Diquat y Chlorpyrifos como en los insecticidas nicotinoides modernos, como el imidacloprid . Incluso los pigmentos modernos, tales como difenilpirazolopirazoles, quinacridonas y plásticos de ingeniería, tales como polibencimidazoles, poliimidas y resinas de triazina, exhiben una estructura N-heterocíclica.

Moléculas grandes

Las moléculas grandes , también llamadas moléculas de alto peso molecular (HMW), son en su mayoría oligómeros o polímeros de moléculas pequeñas o cadenas de aminoácidos. Por tanto, dentro de las ciencias farmacéuticas, los péptidos , las proteínas y los oligonucleótidos constituyen las categorías principales.Los péptidos y las proteínas son oligómeros o policondensados de aminoácidos unidos entre sí por un grupo carboxamida. ^[5]El umbral entre los dos es de aproximadamente 50 aminoácidos. Debido a sus funciones biológicas únicas, una parte importante y creciente del descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos se centra en esta clase de biomoléculas. Sus funciones biológicas están determinadas por la disposición o secuencia exacta de los diferentes aminoácidos en su composición. Para la síntesis de péptidos, son clave cuatro categorías de productos químicos finos, comúnmente denominados bloques de construcción de péptidos (PBB), a saber, aminoácidos (= materiales de partida), aminoácidos protegidos, fragmentos de péptidos y péptidos en sí. A lo largo del camino, los pesos moleculares aumentan desde aproximadamente 10 ² hasta 10 ⁴ y los precios unitarios de aproximadamente $ 100 hasta $ 10 ^5.por kilogramo. Sin embargo, solo una pequeña parte de la producción total de aminoácidos se utiliza para la síntesis de péptidos. De hecho, el ácido L-glutámico , la D, L-metionina , el ácido L-aspártico y la L-fenilalanina se utilizan en grandes cantidades como aditivos alimentarios y para piensos. Se comercializan alrededor de 50 fármacos peptídicos. La cantidad de aminoácidos que componen un péptido específico varía ampliamente. En el extremo inferior están los dipéptidos . Los fármacos más importantes con un resto dipéptido (L-alanil-L-prolina) son los fármacos cardiovasculares "-pril" , como Alapril (lisinopril), Captoril (captopril), Novolac (imidapril) y Renitec.(enalapril). Además, el edulcorante artificial Aspartamo (éster 1-metílico de NL-α-Aspartil-L-fenilalanina) es un dipéptido. En el extremo superior está el anticoagulante hirudina , MW ≈ 7000, que se compone de 65 aminoácidos.

Además de los productos farmacéuticos, los péptidos también se utilizan para diagnósticos y vacunas. El volumen total de producción (excluido el aspartamo) de péptidos puros sintetizados químicamente es de aproximadamente 1500 kilogramos y las ventas se acercan a los 500 millones de dólares en el nivel farmacéutico activo (API) y los 10 mil millones de dólares en el nivel de fármaco terminado, respectivamente. La mayor parte de la producción de fármacos peptídicos, que comprenden también los fármacos anti-SIDA de primera generación, los "... navirs", se subcontrata a unos pocos fabricantes por contrato especializados, como Bachem , Suiza; Chengu GT Biochem, China; Compañía China de Péptidos, China; Lonza, Suiza y Polypeptide , Dinamarca.

Las proteínas son compuestos orgánicos de "peso molecular muy alto" (PM> 100.000), que consisten en secuencias de aminoácidos unidas por enlaces peptídicos. Son esenciales para la estructura y función de todas las células vivas y virus y se encuentran entre las moléculas más estudiadas en bioquímica. Solo pueden fabricarse mediante procesos biotecnológicos avanzados; principalmente cultivos de células de mamíferos . Los anticuerpos monoclonales (mAb) prevalecen entre las proteínas fabricadas por humanos. Aproximadamente una docena de ellos están aprobados como productos farmacéuticos. Los productos modernos importantes son EPO (Binocrit, NeoRecormon, eritropoyetina), Enbrel (etanercerpt), Remicade (infliximab); MabThera / Rituxin (rituximab) y Herceptin (trastuzumab). Pegilaciónes un gran paso adelante en la administración de fármacos peptídicos y proteicos. El método ofrece la doble ventaja de sustituir la inyección por la administración oral y reducir la dosis y, por tanto, el coste del tratamiento. La empresa pionera en este campo es Prolong Pharmaceuticals, que ha desarrollado una eritropoyetina PEGilada (PEG-EPO).

Los oligonucleótidos son una tercera categoría de moléculas grandes. Son oligómeros de nucleótidos , que a su vez se componen de un azúcar de cinco carbonos ( ribosa o desoxirribosa ), una base nitrogenada (pirimidina o purina) y 1-3 grupos fosfato. El representante más conocido de un nucleótido es la coenzima ATP (= trifosfato de adenosina ), PM 507,2. Los oligonucleótidos se sintetizan químicamente a partir de fosforamiditas protegidas de nucleósidos naturales o modificados químicamente. El ensamblaje de la cadena de oligonucleótidos procede en la dirección del extremo 3 'al 5' siguiendo un procedimiento denominado " ciclo sintético”. La finalización de un solo ciclo sintético da como resultado la adición de un residuo de nucleótido a la cadena en crecimiento. La longitud máxima de los oligonucleótidos sintéticos apenas supera los 200 componentes nucleotídicos. A partir de su gama actual de aplicaciones en investigación básica, así como en la validación de objetivos de fármacos, el descubrimiento de fármacos y el desarrollo terapéutico, se prevé el uso potencial de oligonucleótidos en terapia génica ( fármacos antisentido ), prevención de enfermedades y agricultura.

Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) constituyen una combinación entre moléculas pequeñas y grandes. Las partes de moléculas pequeñas, hasta cuatro API diferentes, sonfármacos citotóxicos muy potentes. Están vinculados con un anticuerpo monoclonal, una gran molécula que tiene poco o ningún valor terapéutico en sí misma, pero que discrimina extremadamente sus objetivos, las células cancerosas. Los ADCs primera comercializados eran Isis ‘s Formivirisen y, más recientemente, de Pfizer (anteriormente Wyeth) Mylotarg (gemtuzumab ozogamicina). Ejemplos de ADCs en fase III de desarrollo son Abbott ‘s / de Isis alicaforsen y Eli Lilly ‘s Aprinocarsen .

Tecnologias

Se utilizan varias tecnologías clave para la producción de productos químicos finos, que incluyen

Síntesis química, ya sea a partir de materias primas petroquímicas o de extractos de productos naturales.
Biotecnología, para biocatálisis de moléculas pequeñas (métodos enzimáticos), biosíntesis (fermentación) y, para moléculas grandes, tecnología de cultivo celular.
Extracción de animales, microorganismos o plantas; aislamiento y purificación, utilizado, por ejemplo, para alcaloides, antibacterianos (especialmente penicilinas) y esteroides
Hidrólisis de proteínas, especialmente cuando se combina con cromatografía de intercambio iónico, utilizada, por ejemplo, para aminoácidos.

La síntesis química y la biotecnología se utilizan con mayor frecuencia; a veces también en combinación.

Síntesis química tradicional

Se encuentra disponible una gran caja de herramientas de reacciones químicas para cada paso de la síntesis de una sustancia química fina. Las reacciones se han desarrollado a escala de laboratorio por la academia durante los últimos dos siglos y posteriormente se han adaptado a escala industrial, por ejemplo, para la fabricación de colorantes y pigmentos. Los manuales más completos que describen métodos sintéticos orgánicos es Methods of Molecular Transformations . ^[6] Aproximadamente el 10% de los 26 000 métodos sintéticos allí descritos se utilizan actualmente a escala industrial para la producción de productos químicos finos. Aminación , condensación , esterificación , Friedel-Crafts , Grignard , halogenación(especialmente la cloración) y la hidrogenación , respectivamente la reducción (tanto catalítica como química) se mencionan con mayor frecuencia en los sitios web de las empresas individuales. Ópticamente activos cianhidrinas , ciclopolimerización , líquidos iónicos , nitronas , oligonucletides, péptidos (tanto en fase sólida y líquida), reacciones electroquímicas (por ejemplo, perfluoración) y la síntesis de esteroides son promovidos por sólo un número limitado de empresas. Con la excepción de algunos estereoespecíficosreacciones, en particular la biotecnología, el dominio de estas tecnologías no representa una ventaja competitiva distintiva. La mayoría de las reacciones se pueden llevar a cabo en plantas multipropósito estándar. Las reacciones organometálicas muy versátiles (por ejemplo, conversiones con hidruro de litio y aluminio, ácidos borónicos) pueden requerir temperaturas tan bajas como -100 ° C, que solo se pueden lograr en unidades especiales de reacción criogénica, ya sea utilizando nitrógeno licuado como refrigerante o instalando un Unidad de baja temperatura. Otros equipos específicos de reacción, como filtros para la separación de catalizadores, ozono o fosgenogeneradores, se pueden comprar en muchos tamaños diferentes. La instalación de equipos especiales generalmente no es un camino crítico en el proyecto general para desarrollar un proceso a escala industrial de una nueva molécula.

Desde mediados de la década de 1990, la importancia comercial de los productos químicos finos de un solo enantiómero ha aumentado constantemente. Constituyen aproximadamente la mitad de los API de fármacos existentes y en desarrollo. En este contexto, la capacidad de sintetizar moléculas quirales se ha convertido en una competencia importante. Se utilizan dos tipos de procesos, a saber, la separación física de los enantiómeros y la síntesis estereoespecífica, utilizando catalizadores quirales. Entre estos últimos, las enzimas y los tipos sintéticos BINAP (2,2´ – Bis (difenilfosfino) –1,1´ – binaftil) se utilizan con mayor frecuencia. Los procesos de gran volumen (> 103 mtpa) que utilizan catalizadores quirales incluyen la fabricación del ingrediente de perfume l-mentol y de Syngenta's Dual (metolaclor), así como de BASF.Herbicidas Outlook (dimethenamid-P). Ejemplos de fármacos originales, que se aplican tecnología asimétrica, son AstraZeneca ‘s Nexium (esomeprazol) y Merck & Co ‘s Januvia (sitagliptina). La separación física de las mezclas quirales y la purificación del enantiómero deseado se puede lograr mediante la cristalización fraccionada clásica (que tiene una imagen de "baja tecnología" pero aún se usa ampliamente), llevada a cabo en un equipo multipropósito estándar o mediante varios tipos de separación cromatográfica . como técnicas de columna estándar, lecho móvil simulado (SMB) o fluido supercrítico (SCF).

Para péptidosSe utilizan tres tipos principales de métodos, a saber, síntesis química, extracción de sustancias naturales y biosíntesis. La síntesis química se utiliza para péptidos más pequeños compuestos de hasta 30 a 40 aminoácidos. Se distingue entre síntesis en "fase líquida" y "fase sólida". En este último, los reactivos se incorporan en una resina que está contenida en un reactor o columna. La secuencia de síntesis comienza uniendo el primer aminoácido al grupo reactivo de la resina y luego agregando los aminoácidos restantes uno tras otro. Para determinar una selectividad completa, los grupos amino deben protegerse de antemano. La mayoría de los péptidos del desarrollo se sintetizan mediante este método, que se presta a la automatización. Como los productos intermedios resultantes de los pasos sintéticos individuales no se pueden purificar,una selectividad del 100% es esencial para la síntesis de moléculas de péptidos más grandes. Incluso con una selectividad del 99% por paso de reacción, la pureza caerá a menos del 75% para undecapéptido (30 pasos). Por lo tanto, para cantidades industriales de péptidos, no se pueden producir más de 10 a 15 aminoácidos utilizando el método de fase sólida. Para cantidades de laboratorio, son posibles hasta 40. Para preparar péptidos más grandes, primero se producen fragmentos individuales, se purifican y luego se combinan en la molécula final mediante síntesis en fase líquida. Por lo tanto, para la producción del fármaco anti-SIDA de Roche, Fuzeon (enfuvirtida), primero se obtienen tres fragmentos de 10-12 aminoácidos mediante síntesis en fase sólida y luego se unen mediante síntesis en fase líquida. La preparación del péptido completo de 35 aminoácidos requiere más de 130 pasos individuales.

La tecnología de microrreactores (MRT), que forma parte de la “intensificación de procesos”, es una herramienta relativamente nueva que se está desarrollando en varias universidades ^[7] , así como en empresas líderes de química fina, como Bayer Technology Services , Alemania; Clariant , Suiza; Evonik-Degussa , Alemania; DSM , Países Bajos; Lonza , Suiza; PCAS , Francia y Sigma-Aldrich, NOSOTROS. Esta última empresa produce alrededor de 50 productos químicos finos hasta cantidades de varios kilogramos en microrreactores. Desde un punto de vista tecnológico, MRT, también conocido como reactores de flujo continuo, representa el primer avance en el diseño de reactores desde la introducción del reactor de tanque agitado, que fue utilizado por Perkin & Sons , cuando establecieron una fábrica en las orillas del lo que entonces era el Grand Junction Canal de Londres en 1857 para producir mauveïne, el primer tinte púrpura sintético de la historia. Para obtener una cobertura completa del tema, consulte Ingeniería de microprocesos . ^[8]Ejemplos de reacciones que han funcionado en microrreactores incluyen oxidaciones aromáticas, conversiones de diazometano, Grignards, halogenaciones, hidrogenaciones, nitraciones y acoplamientos de Suzuki. Según los expertos en la materia, el 70% de todas las reacciones químicas podrían realizarse en microrreactores, sin embargo, solo el 10-15% están económicamente justificadas.

Con la excepción de algunas reacciones estereoespecíficas, particularmente la biotecnología, dominar estas tecnologías no representa una ventaja competitiva distintiva. La mayoría de las reacciones se pueden llevar a cabo en plantas estándar polivalentes. Los equipos específicos de reacción, como generadores de ozono o fosgeno, están fácilmente disponibles. La instalación generalmente no es un camino crítico en el proyecto general para desarrollar un proceso a escala industrial de una nueva molécula.

Mientras que se espera que la demanda global de productos químicos finos farmacéuticos subcontratados aumente moderadamente ( véase el Capítulo 8), las tasas de crecimiento anual estimadas para las tecnologías de nicho mencionadas anteriormente son mucho más altas. Se espera que los microrreactores y la tecnología de separación de pequeñas y medianas empresas crezcan a un ritmo incluso del 50 al 100% por año. Sin embargo, el tamaño total del mercado accesible no suele superar unos pocos cientos de toneladas por año en el mejor de los casos.

Biotecnología

La biotecnología industrial , también llamada " biotecnología blanca ", tiene un impacto cada vez mayor en la industria química, lo que permite tanto la conversión de recursos renovables , como el azúcar o los aceites vegetales, como la transformación más eficiente de materias primas convencionales en una amplia gama de productos básicos (por ejemplo, celulosa , etanol y ácido succínico ), productos químicos finos (p. ej., ácido 6-aminopenicilánico) y especialidades (p. ej., aditivos alimentarios y para piensos). ^[9] A diferencia de la biotecnología verde y roja, que se relacionan con la agricultura y la medicina, respectivamente, la biotecnología blanca busca mejorar la producción económica y sostenible de los productos existentes y, por otro lado, brinda acceso a nuevos productos, especialmente biofarmacéuticos. Se espera que los ingresos de la biotecnología blanca representen el 10%, o $ 250 mil millones, del mercado químico global de $ 2,500 mil millones para 2013. ^{[ cita requerida ]} En diez a 15 años se espera que la mayoría de los aminoácidos y vitaminas y muchas especialidades Los productos químicos se producirán mediante biotecnología. ^{[ cita requerida ]} Se ^utilizan tres tecnologías de proceso muy diferentes: biocatálisis, biosíntesis (fermentación microbiana) y cultivos celulares.

La biocatálisis , también conocida como biotransformación y bioconversión , utiliza enzimas aisladas naturales o modificadas , extractos de enzimas o sistemas de células enteras.para mejorar la producción de moléculas pequeñas. Tiene mucho que ofrecer en comparación con la síntesis orgánica tradicional. Las síntesis son más breves, consumen menos energía y generan menos residuos y, por tanto, son más atractivas tanto desde el punto de vista medioambiental como económico. Aproximadamente 2/3 de los productos quirales producidos a gran escala industrial ya se fabrican mediante biocatálisis. En la fabricación de productos químicos finos, las enzimas representan la tecnología más importante para reducir radicalmente los costos. Este es particularmente el caso de la síntesis de moléculas con centros quirales. Aquí, es posible sustituir la formación de una sal con un compuesto quiral, por ejemplo, (+) - α-feniletilamina, cristalización, rotura de la sal y reciclado del auxiliar quiral, dando como resultado un rendimiento teórico de no más del 50%, con una reacción de alto rendimiento en un solo paso en condiciones suaves y dando como resultado un producto con un exceso enantiomérico muy alto (ee). Un ejemplo es el exitoso fármaco Crestor (rosuvastatina) de AstraZeneca , consulte Síntesis química / enzimática de Crestor.

Síntesis química / enzimática de Crestor (rosuvastatina)

Otros ejemplos de medicamentos modernos, donde las enzimas se utilizan en la síntesis, son Pfizer ‘s Lipitor (atorvastatina), donde el pivote intermedio R-3-hidroxi-4-cianobutirato ahora se hace con una nitrilasa , y Merck & Co. de Singulair (montelukast), donde la reducción de una cetona a S-alcohol, que había requerido cantidades estequiométricas de " (-) - cloruro DIP " caro y sensible a la humedad, ahora se reemplaza por una etapa de catalizador de enzima cetoreductasa . También se han logrado cambios gratificantes similares de pasos químicos a enzimáticos en la síntesis de esteroides. Por tanto, ha sido posible reducir el número de pasos necesarios para la síntesis de Dexametasona.de bilis de 28 a 15. Las enzimas se diferencian de los catalizadores químicos particularmente en lo que respecta a la estereoselectividad , regioselectividad y quimioselectividad . También se pueden modificar ("reorganizar") para reacciones específicas, para su uso en síntesis química. Las “ enzimas inmovilizadas ” son aquellas fijadas sobre soportes sólidos. Pueden recuperarse mediante filtración una vez completada la reacción. El equipo de planta convencional se puede utilizar sin adaptaciones, o con modestas adaptaciones. La Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (IUBMB) ^[10] ha desarrollado una clasificación para las enzimas. Las principales categorías son Oxidorreductasas , Transferasas ,Hidrolasas , Lipasas (subcategoría), Liasas , Isomerasas y Ligasas . Las empresas especializadas en la fabricación de enzimas son Novozymes , Danisco (Genencor). Codexis es líder en la modificación de enzimas para reacciones químicas específicas. Los productos químicos de mayor volumen fabricados por biocatálisis son el bioetanol (70 millones de toneladas métricas), el jarabe de maíz con alto contenido de fructosa (2 millones de toneladas métricas); acrilamida , ácido 6-aminopenicilánico (APA), L-lisina y otros aminoácidos, ácido cítrico y niacinamida (todos más de 10,000 toneladas métricas).

La biosíntesis, es decir, la conversión de materiales orgánicos en productos químicos finos por microorganismos, se utiliza para la producción de moléculas pequeñas (usando enzimas en sistemas celulares completos) y moléculas grandes no glicosiladas menos complejas, incluidos péptidos y proteínas más simples. La tecnología se ha utilizado durante 10.000 años para producir productos alimenticios, como bebidas alcohólicas, queso, yogur y vinagre. A diferencia de la biocatálisis, un proceso biosintético no depende de productos químicos como materiales de partida, sino solo de materias primas naturales baratas, como la glucosa, para que sirvan como nutriente para las células. Los sistemas enzimáticos activados en la cepa de microorganismos en particular conducen a la excreción del producto deseado en el medio o, en el caso de péptidos y proteínas HMW, a la acumulación dentro de los llamadoscuerpos de inclusión en las células. Los elementos clave del desarrollo de la fermentación son la selección y optimización de cepas, así como el desarrollo de medios y procesos. Las plantas dedicadas se utilizan para la producción industrial a gran escala. Como la productividad volumétrica es baja, los biorreactores, denominados fermentadores , son grandes, con volúmenes que pueden superar los 250 m3. El aislamiento del producto se basaba anteriormente en la extracción de gran volumen del medio que contiene el producto. Tecnologías modernas de aislamiento y membranas, como ósmosis inversa , ultrafiltración y nanofiltración o cromatografía de afinidad.puede ayudar a eliminar sales y subproductos, y a concentrar la solución de manera eficiente y respetuosa con el medio ambiente en condiciones suaves. La purificación final a menudo se logra mediante procesos de cristalización química convencionales. En contraste con el aislamiento de moléculas pequeñas, el aislamiento y purificación de proteínas microbianas es tedioso y, a menudo, implica una serie de costosas operaciones cromatográficas a gran escala. Ejemplos de productos de bajo peso molecular de gran volumen elaborados mediante procesos biosintéticos microbianos industriales modernos son el glutamato monosódico (MSG), la vitamina B2 (riboflavina) y la vitamina C (ácido ascórbico). En la vitamina B2, riboflavina, el proceso sintético original de seis a ocho pasos a partir del ácido barbitúrico.ha sido sustituido completamente por un proceso microbiano de un solo paso, lo que permite una reducción de residuos del 95% y una reducción del costo de fabricación de aproximadamente el 50%. En el ácido ascórbico, el proceso de cinco pasos (rendimiento ≈ 85%) a partir de D-glucosa , originalmente inventado por Tadeus Reichstein en 1933, está siendo sustituido gradualmente por un proceso fermentativo más sencillo con ácido 2-cetoglucónico como intermedio fundamental. ^[11] Después del descubrimiento de la penicilina en 1928 por Sir Alexander Fleming a partir de colonias de la bacteria Staphylococcus aureus , pasó más de una década antes de que se desarrollara una forma en polvo del medicamento. ^{[ cita requerida ]}Desde entonces, se han aislado y fabricado muchos más antibióticos y otros metabolitos secundarios mediante fermentación microbiana a gran escala. Algunos antibióticos importantes además de la penicilina son cefalosporinas , azitromicina , bacitracina , gentamicina , rifamicina , estreptomicina , tetraciclina y vancomicina .

Cultivos celulares Las células animales o vegetales, extraídas de los tejidos, seguirán creciendo si se cultivan en las condiciones y los nutrientes adecuados. Cuando se realiza fuera del hábitat natural, el proceso se denomina cultivo celular. La fermentación de cultivos de células de mamíferos , también conocida como tecnología de ADN recombinante , se utiliza principalmente para la producción de proteínas terapéuticas complejas de moléculas grandes, también conocidas comoproductos biofarmacéuticos.^[12] Los primeros productos que se fabricaron fueron el interferón (descubierto en 1957), la insulina y la somatropina . Las líneas celulares más utilizadas son el ovario de hámster chino.(CHO) o cultivos de células vegetales. Los volúmenes de producción son muy pequeños. Superan los 100 kg por año para solo tres productos: Rituxan ( Roche-Genentech ), Enbrel ( Amgen y Merck & Co. [Antes Wyeth]) y Remicade ( Johnson & Johnson). La producción de química fina mediante cultivo de células de mamíferos es una operación mucho más exigente que la biocatálisis y síntesis convencional. El lote del biorreactor requiere controles más estrictos de los parámetros operativos, ya que las células de los mamíferos son sensibles al calor y al cizallamiento; además, la tasa de crecimiento de las células de los mamíferos es muy lenta y dura desde días hasta varios meses. Si bien existen diferencias sustanciales entre las tecnologías microbianas y de mamíferos (p. Ej., Las relaciones volumen / valor son 10 $ / kg y 100 toneladas para la tecnología microbiana, 1.000.000 $ / kg y 10 kilogramos para la tecnología de mamíferos; los tiempos de ciclo son 2-4 y 10– 20 días, respectivamente), son aún más pronunciados entre la tecnología química sintética y la de mamíferos (ver Tabla 1).

**Cuadro 1: Características clave de la fabricación de APIs biotecnológicos y químicos ^[13]** (todas las cifras son solo indicativas)
		Tecnología de células de mamíferos	Tecnología química
Volumen mundial del reactor		≈ 3000 m ³ (fermentadores)	≈ 80.000 m ³
Inversión por m3 ^de volumen de reactor		≈ $ 5 millones	≈ $ 500 000
Producción por m3 ^de volumen de reactor y año		varios 10 kg	varios 1000 kg
Ventas por m3 ^de volumen de reactor y año		≈ $ 5 - 10 millones	≈ $ 250 000 - 500 000
Valor de 1 lote		≈ $ 5 millones (fermentador de 20.000 litros)	≈ $ 500 000
Concentración de producto en la mezcla de reacción		≈ 2-6 (-10) g / Litro	≈ 100 g / Litro (10%)
Tiempo de reacción típico		≈ 20 días	≈ 6 horas
Tiempo de desarrollo del proceso		≈ 3 años (un paso)	2-3 meses por paso
Proyectos de expansión de capacidad		muchos, duplicando la capacidad real	pocos, principalmente en el Lejano Oriente
Reglas de gobierno		cGMP, BLA [Solicitud de licencia biológica (producto específico)]	cGMP, ISO 14000
Factor de escala (primer proceso de laboratorio a escala industrial)		≈ 10 ⁹ (μg → 1 tonelada)	≈ 10 ⁶ (10 g → 10 toneladas)
Tiempo de construcción de la planta		4-6 años	23 años
cuota de subcontratación	Etapa temprana	55%	25% de la producción química
cuota de subcontratación	comercial	20%	45% de la producción química

El proceso de producción de células de mamíferos, como se utiliza para la mayoría de los biofarmacéuticos, se divide en cuatro pasos principales: (1) cultivo, es decir, reproducción de las células; (2) Fermentación, es decir, la producción real de la proteína, típicamente en biorreactores de 10,000 litros o múltiplos; (3) Purificación, es decir, separación de las células del medio de cultivo y purificación, principalmente por cromatografía, (4) Formulación, es decir, conversión de las proteínas sensibles a una forma estable. Todos los pasos están completamente automatizados. La baja productividad del cultivo animalhace que la tecnología sea cara y vulnerable a la contaminación. En realidad, dado que una pequeña cantidad de bacterias pronto superaría una población más grande de células animales. Sus principales desventajas son la baja productividad de volumen y la procedencia animal. Es concebible que otras tecnologías, en particular la producción de células vegetales , ganen importancia en el futuro. Dadas las diferencias fundamentales entre las dos tecnologías de proceso, las plantas para tecnologías de cultivo de células de mamíferos deben construirse ex novo.

Los pros y los contras de la participación de una empresa química fina en la tecnología de cultivo celular se enumeran a continuación:

Pros:

Fuerte crecimiento de la demanda: hoy en día, los productos biofarmacéuticos representan entre $ 55 y $ 80 mil millones, o el 15% del mercado farmacéutico total. Crecen un 15% anual, es decir, tres veces más rápido que los medicamentos de bajo peso molecular y se espera que superen el umbral de 150.000 millones de dólares anuales para 2015. Mientras que solo uno de los diez medicamentos más importantes del mundo era un biofarmacéutico en 2001, el número aumentó. a cinco en 2010 (véase el cuadro 6) y se espera que aumente aún más a ocho en 2016 ^[14] (véase el cuadro 2).

**Tabla 2: Diez medicamentos principales para 2016**
Nombre de propiedad		Nombre generico	Empresa
Pequeño peso molecular (químico convencional)
1	Crestor	rosuvastatina	AstraZeneca
2	Advair / Seretide	Salmeterol / fluticasona	GlaxoSmithKline
Alto peso molecular (biofarmacéuticos)
1	Humira	adalimumab	AbbVie (antes: Abbott)
2	Enbrel	etanecept	Amgen
3	Prolia	denosumab	Amgen
4	Rituxan	rituximab	Roche / Biogen Idec
5	Avastatina	bevacizumab	Roche
6	Herceptin	trastuzumab	Roche
7	Remicade	infliximab	J & J / Merck & Co.
8	Lantus	insulina glargina	Sanofi Aventis

La probabilidad de desarrollar con éxito un nuevo biofarmacéutico es significativamente mayor que en el desarrollo de fármacos tradicionales. El 25% de los productos biofarmacéuticos que ingresan a la Fase I del proceso regulatorio finalmente obtienen la aprobación. La cifra correspondiente a los medicamentos convencionales es inferior al 6%.
La parte tradicionalmente grande de la subcontratación.
Un pequeño número de fabricantes personalizados con capacidades de fabricación a escala industrial en esta tecnología exigente. En el hemisferio occidental, principalmente Boehringer-Ingelheim de Alemania y Lonza de Suiza; en el hemisferio oriental, Nicholas Piramal de India (a través de la adquisición de una antigua operación de Avecia) y las empresas conjuntas entre AutekBio y Beijing E-Town Harvest International en China y entre Biocon en India y Celltrion en Corea del Sur.
Misma categoría de cliente: ciencias de la vida, especialmente la industria farmacéutica.
Tipos de negocios similares: fabricación personalizada de medicamentos patentados; oportunidades para versiones genéricas, llamadas biosimilares .
Entorno regulatorio similar: regulaciones de la FDA, especialmente GMP.
Se puede utilizar la infraestructura existente (servicios públicos, etc.).

Contras:

Barreras de entrada altas debido a la tecnología exigente. La construcción de una planta a gran escala para la producción de biofármacos por fermentación de cultivos celulares cuesta alrededor de $ 500 millones y demora de cuatro a seis años.
Dado que las especificaciones de la planta y los tipos de proceso de los productos biofarmacéuticos difieren sustancialmente de la síntesis química tradicional, no pueden producirse en plantas de química fina multiusos convencionales.
Alta exposición financiera: (1) alta intensidad de capital ('se necesitan inversiones masivas en un momento en el que las posibilidades de éxito son aún muy bajas' y (2) riesgo de fallas en los lotes ( contaminación ).
A diferencia de las nuevas empresas biofarmacéuticas, las grandes empresas biofarmacéuticas emergentes están adoptando la misma política de subcontratación oportunista que las empresas farmacéuticas más grandes. Por lo tanto, Amgen , Biogen Idec , Eli Lilly , Johnson & Johnson (J&J), Medimmune , Novartis , Roche / Genentech y Pfizer están invirtiendo fuertemente en capacidad de fabricación interna. Con tres plantas en EE. UU., Dos en Japón y una en Alemania y una en Suiza, Roche tiene la mayor capacidad de producción.
Los nuevos desarrollos en los sistemas de expresión para la tecnología de células vegetales y de mamíferos podrían reducir sustancialmente los requisitos de capacidad. En realidad, el título en la producción de mamíferos a gran escala, en realidad es de 2 a 3 gramos / litro. se espera que se duplique a 5-7 en 2015 y una vez más a 10 en 2020. Además, la aplicación generalizada de la ' tecnología de bioprocesamiento desechable de un solo uso ', considerada por los expertos como 'la moda más popular de la ciudad'. Sustituye ventajosamente a los trenes de producción de acero inoxidable, al menos para campañas de producción cortas.
Nuevos producción transgénica sistemas están surgiendo. Ellos (por ejemplo , musgo transgénico , lemna , sistemas de expresión de hongos o levaduras, animales y plantas transgénicos , tales como plantas de tabaco, poseen el potencial de tener éxito económica e industrialmente.
La legislación y la regulación de la biotecnología aún no están bien definidas y dan lugar a diferencias de interpretación y otras incertidumbres. En los EE. UU., La legislación aún no está en vigor para los biosimilares, la contraparte genérica de los genéricos en los productos farmacéuticos de moléculas pequeñas.

Los riesgos inherentes a la tecnología de células de mamíferos llevaron a varias empresas a optar por no utilizar la tecnología de células de mamíferos o reducir sustancialmente su participación. Algunos ejemplos son Cambrex y Dowpharma en los EE. UU., Avecia , DSM y Siegfried en Europa y WuXi App Tech en China. En conclusión, la biocatálisis debería ser, o convertirse, en parte de la caja de herramientas tecnológicas de cualquier empresa de química fina. La fermentación de cultivos de células de mamíferos, por otro lado, debe ser considerada solo por grandes compañías de química fina con un cofre de guerra completo y una orientación estratégica a largo plazo.

La industria

Dentro del universo químico, la industria química fina se posiciona entre las materias primas, sus proveedores y las industrias químicas especializadas, sus clientes. Dependiendo de los servicios ofrecidos, existen dos tipos de empresas de química fina. Las Empresas de Química Fina están activas en la producción a escala industrial, tanto de productos estándar como exclusivos. Si prevalece este último, se les conoce como Organizaciones de Fabricación de Productos Químicos Finos / Aduana (CMO) . Los principales activos de las organizaciones de investigación por contrato (CRO) son sus laboratorios de investigación. CRAMS ; Las organizaciones de investigación y fabricación por contrato ^[15] son híbridas (véase la sección 4.2).

Empresas de fabricación de productos químicos finos / a medida

Empresas de química fina / fabricación a medidaen el sentido más estricto, están activos en la ampliación del proceso, la producción en planta piloto (prueba), la fabricación y comercialización exclusivas y no exclusivas a escala industrial. Sus carteras de productos comprenden productos exclusivos, producidos por fabricación personalizada, como actividad principal, productos no exclusivos, por ejemplo, API para genéricos y productos estándar. Las características son alta intensidad de activos, producción por lotes en campañas en plantas multipropósito, gastos en I + D superiores al promedio de la industria y relaciones estrechas, multinivel y multifuncionales con clientes industriales. La industria está muy fragmentada. 2000 - 3000 empresas de productos químicos finos existen en todo el mundo, desde pequeñas empresas "tipo garaje" en China que fabrican un solo producto, hasta las grandes y diversificadas empresas, resp. unidades.La principal razón de la fragmentación es la falta de economía de escala (ver más abajo).

La industria está sujeta a un alto grado de regulación ^[16], incluso más que la industria química en su conjunto, especialmente si se trata de la producción farmacéutica de productos químicos finos. Las autoridades reguladoras más importantes son la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos (SFDA) (China) , respectivamente. Sus principales responsabilidades comprenden formular políticas de supervisión integral (“ Buenas Prácticas de Fabricación ”) y controlar la implementación, encargarse del registro de medicamentos, elaborar criterios para la autorización de comercialización y formular listas nacionales de medicamentos esenciales. El corresponsal europeo es la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), que es el principal responsable de la evaluación científica de los medicamentos desarrollados por las empresas farmacéuticas para su uso en la Unión Europea. El papel de REACH (registro, evaluación, autorización y restricción de productos químicos) se explica por sí mismo. La farmacopea de EE. UU. ^[17] codifica los estándares de calidad para los ingredientes farmacéuticos activos. Dado que estas normas se observan en todo el mundo, también contribuyen al surgimiento de una configuración mundial uniforme de las empresas de química fina de primer nivel. En términos de tamaño, recursos y complejidad de las tecnologías de procesos químicos que se dominan, las empresas de química fina se pueden dividir en tres segmentos, cada uno de los cuales representa aproximadamente la misma facturación, es decir, alrededor de $ 10 mil millones. El nivel superior, alrededor de veinte, tiene ventas que superan los $ 250 millones por año (ver Tabla 3). La mayoría no son jugadores puros, sino divisiones o negocios de grandes empresas multinacionales. Su participación varía entre el uno por ciento o menos para BASF y Pfizer , hasta el 100% para Cambrex , EE. UU.Laboratorios Divi's , India y FIS Italia. Todos cuentan con amplios recursos en cuanto a químicos y otros especialistas, plantas, conocimiento de procesos, integración hacia atrás, presencia internacional, etc.

**Cuadro 3: Principales empresas de química fina (o unidades) ^[18]**
	Empresa	Localización	Ventas 2009 ($ millones)	Unidad FC	Ventas 2009 ($ millones)	Observaciones
1	Lonza	Switz.	2600	Personalizado. Manuf.	1370	HMW / LMW ~ 55/45
2	Boehringer Ingelheim	Alemania	18,300	Fine Chem. ¹	950	HMW / LMW = 84/16
3	DSM	Los países bajos	11,300	Fine Chem. ¹	850 ^aE
4	Sumitomo Chemicals	Japón	17.420	Fine Chem. ¹	730	incl. algunos aditivos poliméricos
5	Merck KGaA	Alemania	11.200	Soluciones de ciencias de la vida	580	# 1 en cristales líquidos
6	Sigma-Aldrich	Estados Unidos	2148	SAFC	570 ^E
7	BASF	Alemania	73.000	Fine Chem. ¹	550 ^2E	incl. algunos excipientes
8	Grupo farmacéutico CSPC Shijiazhuang	porcelana	1500	Fine Chem. ¹	550 ^E	API para genéricos, por ejemplo, VIH / SIDA, sartanes
9	Lanxess	Alemania	7280	Saltigo	550 ^E	ao agroquímicos
10	Albemarle	Estados Unidos	2005	Fine Chem. ¹	500 ²	ao ibuprofeno
Total Top Ten					~ 7200
¹ según la definición del autor ² parte de las ventas no provienen de productos químicos finos, p. Ej., Genéricos, catalizadores, excipientes ^E Estimación del autor (cifras no publicadas por la empresa) HMW, alto peso molecular, LMW, productos químicos finos de bajo peso molecular 11.-20 .: Jubilant Organosys. India, 800 ^E / 470; Dr. Reddy's, India, 1370/370; Evonik-Degussa, Alemania, 18.900 / 350 ^E ; Johnson Matthey, Reino Unido 12.500 / 350; Aurobinda, India 665/340; NCPC , Farmacéutica del Norte de China, China, 718/300 ^E ; Laboratorios de Divi, India, 250/250; Pfizer, Estados Unidos, 50 000/250 ^E ; Cambrex, Estados Unidos, 235/235; FIS, Italia, 230/230 ∑11-20 ~ 2.900 millones; ∑∑1-20 ~ $ 10,000 millones nota: El primer número se refiere a las ventas totales, el segundo a las ventas de productos químicos finos. Ambos están en millones de dólares

Los ingresos combinados de las 20 principales empresas de química fina ascendieron a $ 10 mil millones en 2009, lo que representa aproximadamente el 30% de la cifra de toda la industria. Las empresas líderes suelen ser divisiones de empresas químicas grandes y diversificadas. En términos geográficos, 9 de los 20 primeros se encuentran en Europa, que es reconocida como la cuna de la industria química fina. Este es, por ejemplo, el caso de la empresa número uno del mundo, Lonza, con sede en Basilea. Suiza. La fabricación a medida prevalece en el norte de Europa; la fabricación de sustancias activas para genéricos, en el sur de Europa. La segunda área geográfica más grande es Asia, donde se encuentran 7 de las 20 principales. Con 4 grandes empresas, Estados Unidos ocupa el último lugar.

Mientras que la industria farmacéutica europea y estadounidense constituye la principal base de clientes para la mayoría de las empresas de química fina, algunas tienen una participación significativa de productos y servicios para la industria agroquímica. Algunos ejemplos son Archimica, CABB, Saltigo (toda Alemania), DSM (Países Bajos) y Hikal, India. Varias grandes empresas farmacéuticas comercializan productos químicos finos como actividad subsidiaria de su producción para uso cautivo, por ejemplo , Abbott , EE. UU.; Bayer Schering Pharma , Boehringer-Ingelheim , Alemania; Daiichi-Sankyo (tras la adquisición de Ranbaxy ), Japón; Johnson & Johnson, Estados Unidos; Merck KGaA , Alemania; Pfizer(anteriormente Upjohn), EE. UU. Las grandes empresas de química fina, a diferencia de las medianas y pequeñas, se caracterizan por

Falta de economía en tamaño . Como la mayoría de los productos químicos finos se producen en cantidades no superiores a unas pocas 10 toneladas por año en plantas multipropósito, la economía de tamaño es pequeña o nula. Los trenes de reactores de estas plantas son similares en toda la industria (ver tren de producción de una planta polivalente). Independientemente del tamaño de las empresas, sus principales componentes, los recipientes de reacción, tienen un tamaño medio de 4-6 m ³ . Se elaboran diversos productos a lo largo de un año en campañas. Por tanto, el coste unitario por m ³ por hora prácticamente no varía con el tamaño de la empresa.
Una dicotomía entre propiedad y gestión . Las acciones de la compañía cotizan en bolsas de valores y la comunidad financiera analiza su desempeño. El aplazamiento de un solo envío importante puede afectar un resultado trimestral. En las pequeñas y medianas empresas, los propietarios suelen ser los principales accionistas, a menudo miembros de la misma familia. Sus acciones no se negocian públicamente y las fluctuaciones en su desempeño financiero son más fáciles de afrontar.
Procesos comerciales complicados . La flexibilidad y la capacidad de respuesta están en peligro. Las quejas de los clientes, por ejemplo, son difíciles de resolver de manera sencilla.
Una cartera heterogénea de pequeñas empresas, acumulada en el tiempo a través de actividades de M&A . Las funciones clave, como producción, I + D y M&S, están ubicadas en diferentes sitios, a menudo en diferentes países.
Una convivencia con otras unidades .

En el "catálogo de eventos" de la exposición CPhI se puede encontrar una lista completa de unas 1400 empresas de química fina (incluidos los comerciantes) . ^[19]

El segundo nivel consta de varias docenas de empresas medianas con ventas en el rango de $ 100 a $ 250 millones por año. Sus carteras comprenden fabricación personalizada y API para genéricos. Incluyen tanto a las empresas independientes como a las filiales de las principales empresas. Algunas de estas empresas son de propiedad privada y han crecido principalmente mediante la reinversión de los beneficios. Algunos ejemplos son Bachem , Suiza; Dishman, India; FIS y Poli Industria Chimica , Italia; Hikal , India y Hovione, Portugal. Los clientes prefieren hacer negocios con empresas medianas, porque las comunicaciones son más sencillas —por lo general tratan directamente con quien toma las decisiones— y pueden aprovechar mejor su poder adquisitivo. El tercer nivel incluye miles de pequeños independientescon ventas inferiores a $ 100 millones por año. La mayoría de ellos se encuentran en Asia. A menudo se especializan en tecnologías de nicho. El tamaño económico mínimo de una empresa de química fina depende de la disponibilidad de infraestructura. Si una empresa está ubicada en un parque industrial, donde los servicios analíticos; los servicios públicos, de seguridad, salud y medio ambiente (SHE) y el almacenamiento están fácilmente disponibles, prácticamente no existe un límite inferior. En los últimos años han entrado en funcionamiento nuevas plantas de química fina, principalmente en países del Lejano Oriente. Su tasa de rotación anual rara vez supera los 25 millones de dólares. Todas las empresas de química fina grandes y medianas tienen plantas que cumplen con las normas cGMP y son adecuadas para la producción de productos químicos finos farmacéuticos. Con la excepción de los productos biofarmacéuticos, que son fabricados solo por unas pocas empresas de química fina seleccionadas,(ver sección 3.2.2), las cajas de herramientas tecnológicas de todas estas empresas son similares. Esto significa que pueden realizar prácticamente todo tipo de reacciones químicas. Se diferencian por la amplitud y calidad de la oferta de servicios.

Organizaciones de investigación por contrato

Las organizaciones de investigación por contrato (CRO) brindan servicios a las industrias de las ciencias de la vida a lo largo del desarrollo de productos. Hay más de 2000 CRO operando en todo el mundo, lo que representa ingresos de más de $ 20 mil millones. Se distingue entre CRO "Producto" y "Paciente". Mientras que los sitios de producción de CMO son plantas multipropósito, que permiten la producción de decenas a cientos de toneladas de productos químicos finos, los lugares de trabajo de los CRO pacientes son las personas de prueba (voluntarios) para los ensayos clínicos y los del producto CRO son el laboratorio. bancos. Los principales clientes de los servicios de CRO son las grandes empresas farmacéuticas mundiales. Media docena de empresas ( Pfizer , GlaxoSmithKline , Sanofi-Aventis , AstraZeneca , Johnson &Johnson, y Merck & Co. ) por sí solos absorben alrededor de un tercio de todo el gasto de CRO. En cuanto a los CMO también para los CRO, las empresas de nueva creación de biotecnología con su dicotomía entre programas ambiciosos de desarrollo de fármacos y recursos limitados son las segundas perspectivas más prometedoras. Los CRO de productos (CRO químicos) brindan principalmente servicios de preparación de muestras, investigación de procesos y desarrollo. Existe un solapamiento entre estas últimas y las OCM con respecto a las plantas piloto (cantidades de 100 kg), que forman parte del arsenal de ambos tipos de empresas. Hay más de 100 CRO de productos. La mayoría de ellos son de propiedad privada y tienen ingresos de $ 10 a $ 20 millones por año o menos, lo que suma un negocio total en el rango de $ 1,5 a $ 2 mil millones. Sus tareas se describen en el Capítulo 5, algunos ejemplos son:

En América del Norte : Alphora ; Delmar; NAEJA, todo Canadá. AMRI ; Aptuit ; Cambridge Major ; ChemBridge ; Inocente ; Irix Pharmaceuticals , PharmEco , todos EE. UU.
En Europa ; Carbogen-Amcis , Suiza; Chemcomm , Alemania; ChemDiv , Rusia; Clauson-Kaas , Dinamarca; Enamine Ltd , Ucrania; Girindus , Alemania; Ciencias Médicas Nerviano , Italia; Recipharm , Suecia; Serichim , Italia; Solvias , Suiza, Holanda.
En Asia : BioDuro , Medicilon , Pharmaron ; WuXi AppTec , toda China; Acoris ; Aptuit Laurus ; Biocon / Syngene ; Chembiotek ; Chempartner ; ProCitius , toda la India; Instituto NARD , Riken , ambos Japón.

El negocio de los CRO generalmente se realiza a través de un acuerdo de "pago por servicio". A diferencia de las empresas de fabricación, la facturación de los CRO no se basa en el precio unitario del producto, sino en equivalentes de tiempo completo (FTE), es decir, el costo de un científico que trabaja durante un año en una asignación de cliente determinada. Las empresas que ofrecen servicios de fabricación e investigación por contrato (CRAMS) combinan las actividades de los CRO y los CMO. Su historia es una integración hacia adelante de un CRO, que agrega capacidades a escala industrial o una integración hacia atrás de un CMO. Ya que solo hay sinergias limitadas (por ejemplo,> 90% de los proyectos terminan en la etapa de preparación de la muestra). Sin embargo, es cuestionable si las ventanillas únicas realmente satisfacen una necesidad. En realidad, las grandes empresas de química fina consideran la preparación de muestras más como una herramienta de marketing (y un gasto ...) en lugar de un contribuyente a las ganancias.

Las ofertas de Patient CROs (Clinical CROs) comprenden más de 30 tareas que abordan la parte clínica del desarrollo farmacéutico en la interfaz entre medicamentos, médicos, hospitales y pacientes, como el desarrollo clínico y la selección de nuevos compuestos de medicamentos líderes. Dado que los ensayos clínicos representan el mayor gasto en investigación farmacéutica, el mercado de CRO de pacientes es mayor que el de sus homólogos de productos. Así, las ventas de las firmas de primer nivel, Charles River Laboratories , Covance , Parexel , PPD , Quintiles Transnational , all USA y TCG Lifescience, India; están en el rango de $ 1 a $ 2 mil millones, mientras que los CRO de productos más grandes tienen ingresos de unos 100 millones de dólares.

Investigación y desarrollo

El énfasis general de la I + D en química fina está más en el desarrollo que en la investigación. Las principales tareas son (1) diseñar, duplicar y adaptar respectivamente en caso de fabricación personalizada, y desarrollar procedimientos de laboratorio para nuevos productos o procesos; (2) transferir los procesos del laboratorio a través de una planta pilotoa escala industrial (el factor de escalamiento de una muestra de 10 ga un lote de 1 tonelada es 100.000); y (3) optimizar los procesos existentes. En todo momento durante este curso de acción, se debe garantizar que se respeten las cuatro limitaciones críticas, a saber, la economía, el tiempo, la seguridad, la ecología y la sostenibilidad. Los gastos en I + D en la industria química fina son más altos que en la industria de los productos básicos. Representan alrededor del 5-10% frente al 2-5% de las ventas. Por el lado comercial, la innovación de productos debe avanzar a un ritmo más rápido, porque los ciclos de vida de los productos químicos finos son más cortos que los de los productos básicos. Por lo tanto, existe una necesidad constante de sustitución de productos obsoletos. En el aspecto técnico, la mayor complejidad de los productos y los requisitos reglamentarios más estrictos absorben más recursos.Se han propuesto muchos parámetros económicos y técnicos para permitir una evaluación significativa de proyectos individuales y carteras de proyectos. Algunos ejemplos son el atractivo, el ajuste estratégico, la innovación, el valor presente bruto / neto, las ganancias esperadas, los gastos de I + D, la etapa de desarrollo, la probabilidad de éxito, el ajuste de la tecnología, los posibles conflictos con otras actividades de la empresa y el tiempo de realización. La mayoría de estos parámetros no se pueden determinar cuantitativamente, al menos durante las primeras fases de un proyecto. La mejor forma de aprovechar una cartera de proyectos es desarrollarla y utilizarla de forma iterativa. Comparando las entradas a intervalos regulares, por ejemplo, cada 3 meses, se pueden visualizar las direcciones que toman los proyectos. Si persiste una tendencia negativa con un proyecto en particular, el proyecto debe incluirse en la lista de observación.valor presente bruto / neto, ganancias esperadas, gastos de I + D, etapa de desarrollo, probabilidad de éxito, adecuación de la tecnología, posibles conflictos con otras actividades de la empresa y tiempo de realización. La mayoría de estos parámetros no se pueden determinar cuantitativamente, al menos durante las primeras fases de un proyecto. La mejor forma de aprovechar una cartera de proyectos es desarrollarla y utilizarla de forma iterativa. Comparando las entradas a intervalos regulares, por ejemplo, cada 3 meses, se pueden visualizar las direcciones que toman los proyectos. Si persiste una tendencia negativa con un proyecto en particular, el proyecto debe incluirse en la lista de observación.valor presente bruto / neto, ganancias esperadas, gastos de I + D, etapa de desarrollo, probabilidad de éxito, adecuación de la tecnología, posibles conflictos con otras actividades de la empresa y tiempo de realización. La mayoría de estos parámetros no se pueden determinar cuantitativamente, al menos durante las primeras fases de un proyecto. La mejor forma de aprovechar una cartera de proyectos es desarrollarla y utilizarla de forma iterativa. Comparando las entradas a intervalos regulares, por ejemplo, cada 3 meses, se pueden visualizar las direcciones que toman los proyectos. Si persiste una tendencia negativa con un proyecto en particular, el proyecto debe incluirse en la lista de observación.La mayoría de estos parámetros no se pueden determinar cuantitativamente, al menos durante las primeras fases de un proyecto. La mejor forma de aprovechar una cartera de proyectos es desarrollarla y utilizarla de forma iterativa. Comparando las entradas a intervalos regulares, por ejemplo, cada 3 meses, se pueden visualizar las direcciones que toman los proyectos. Si persiste una tendencia negativa con un proyecto en particular, el proyecto debe incluirse en la lista de observación.La mayoría de estos parámetros no se pueden determinar cuantitativamente, al menos durante las primeras fases de un proyecto. La mejor forma de aprovechar una cartera de proyectos es desarrollarla y utilizarla de forma iterativa. Comparando las entradas a intervalos regulares, por ejemplo, cada 3 meses, se pueden visualizar las direcciones que toman los proyectos. Si persiste una tendencia negativa con un proyecto en particular, el proyecto debe incluirse en la lista de observación.el proyecto debe incluirse en la lista de vigilancia.el proyecto debe incluirse en la lista de vigilancia.

Objetivos

La I + D tiene que gestionar las siguientes funciones para prestar los servicios solicitados: Literatura e Investigación de Patentes . Deben tomarse disposiciones para un examen periódico de todos los resultados de investigación adquiridos para salvaguardar los derechos de propiedad intelectual (DPI) y determinar si las solicitudes de patente están indicadas. La investigación de patentes es particularmente importante para evaluar la viabilidad de emprender I + D para nuevos API para genéricos.Investigación de procesostiene que diseñar nuevas rutas y secuencias sintéticas. Son factibles dos enfoques. Para las moléculas simples, el enfoque "de abajo hacia arriba" es el método de elección. El investigador convierte un material de partida disponible comercialmente y agrega secuencialmente más reactivos hasta que se sintetiza la molécula diana. Para moléculas más complejas , se elige un enfoque "de arriba hacia abajo", también conocido como retro síntesis o deconstrucción. Los fragmentos clave de la molécula diana se identifican primero, luego se sintetizan individualmente y finalmente se combinan para formar la molécula deseada mediante síntesis convergente. Proceso de desarrollose enfoca en el diseño de rutas sintéticas nuevas, eficientes, estables, seguras y escalables hacia un químico fino objetivo. Representa un vínculo esencial entre la investigación de procesos y la producción comercial. La descripción del " proceso base " resultante proporciona los datos necesarios para la determinación de las especificaciones preliminares de la materia prima y del producto , la fabricación de cantidades semicomerciales en la planta piloto, la evaluación del impacto ecológico, las presentaciones reglamentarias y la transferencia de tecnología.para fabricar a escala industrial, y una estimación de los costos de fabricación en una planta de escala industrial. Si el proceso base lo proporciona el cliente como parte de la transferencia de tecnología, el proceso, la investigación tiene que optimizarlo para que pueda ser transferido al laboratorio a escala de banco o planta piloto. Además, debe adaptarse a las características específicas de los trenes de producción disponibles. Laboratorio a escala de banco , kg-lab y Desarrollo de Planta Piloto . ^[20]Dependiendo de los requisitos de volumen, se utilizan tres tipos diferentes de equipos para la investigación, el desarrollo y la optimización de procesos, a saber, laboratorios a escala de banco para gramo a 100 gramos, kilo-laboratorios para kg a 10 kg y plantas piloto para cantidades de 100 kg a toneladas. Las particularidades de los procesos de laboratorio que deben eliminarse incluyen el uso de un gran número de operaciones unitarias , mezclas de reacción diluidas, grandes cantidades de disolventes para extracción, evaporación a sequedad, secado de soluciones con sales higroscópicas. Aunque los calorímetros de reacción modernosConsentir prever los efectos de estas diferentes condiciones hasta cierto punto, no se recomienda una transferencia directa de un proceso del laboratorio a la escala industrial, debido a los riesgos inherentes de seguridad, ambientales y económicos. En desarrollo, debe demostrarse la viabilidad del proceso a escala semicomercial. Deben fabricarse cantidades de prueba del nuevo producto químico fino para el desarrollo del mercado, las pruebas clínicas y otros requisitos. Se deben generar los datos necesarios para que el departamento de ingeniería pueda planificar las modificaciones de la planta a escala industrial y para calcular los costos de producción para los requisitos esperados de gran volumen. Tanto el equipo como el diseño de la planta de la planta piloto reflejan los de una planta industrial multipropósito,excepto por el tamaño de los recipientes de reacción (laboratorio de sobremesa ~ 10–60 litros; planta piloto ~ 100–2500 litros) y el grado de automatización del proceso. Antes de que el proceso esté listo para su transferencia a la planta a escala industrial, se deben completar las siguientes actividades: Adaptación del proceso de laboratorio a las limitaciones de una planta piloto,análisis de peligros y operabilidad (HAZOP), ejecución de lotes de demostración . Las principales diferencias entre la síntesis de laboratorio y la producción a escala industrial se muestran en la Tabla 4.

**Cuadro 4: Síntesis de laboratorio frente a proceso a escala industrial ^[21]**
Tarea	Síntesis de laboratorio	Proceso a escala industrial
Operador	Químico de laboratorio	Ingeniero químico
Economía	Producir	Rendimiento (kg / m ³ / hora)
Unidades	G, ml, mol; min. horas	Kg, tonelada, horas, turno
Equipo	Matraz de vidrio	Acero inoxidable, revestido de vidrio
Control de procesos	Manual	Automático [recipiente de reacción]
Camino critico	Tiempo de reacción	Refrigeración calefacción
Manipulación de líquidos	Torrencial	Bombeo
Separador líquido / sólido	Filtración	Centrifugación

En el caso de productos químicos finos cGMP, también se requiere una validación del proceso . Consiste en el diseño del proceso de tres elementos , la calificación del proceso y la verificación continua del proceso . Optimización de procesos . Una vez que se ha introducido con éxito un nuevo proceso químico a escala industrial, se recurre a la optimización del proceso para mejorar la economía. Como regla general, se debe intentar reducir los costos de los bienes vendidos.(COGS) en un 10-20%, cada vez que la cantidad de producción anual se ha duplicado. La tarea se extiende desde el ajuste fino del método sintético utilizado actualmente hasta la búsqueda de un proceso de segunda generación completamente diferente. Las disposiciones específicas son el aumento del rendimiento general, la reducción del número de pasos, el costo de la materia prima, el disolvente, el catalizador, el consumo de enzimas, el impacto ambiental.

Gestión de proyectos

Hay dos fuentes principales de nuevos proyectos de investigación, a saber, las ideas que proceden de los propios investigadores ("impulso de la oferta") y las que provienen de los clientes ("impulso de la demanda"). Las ideas para nuevos procesos normalmente se originan en los investigadores, las ideas para nuevos productos de los clientes, respectivamente, los contactos con los clientes. Particularmente en la fabricación a medida, la "demanda de demanda" prevalece en la realidad industrial. El "comité de nuevos productos" es el órgano de elección para evaluar las actividades de investigación nuevas y supervisarlas en curso. Tiene la tarea de evaluar todas las ideas de nuevos productos. Decide si una nueva idea de producto debe ser retomada en la investigación, reevalúa un proyecto a intervalos regulares y, por último, pero no menos importante, también decide sobre el abandono de un proyecto, una vez que se hace evidente que los objetivos no se pueden alcanzar.En un proyecto típico, la responsabilidad general del éxito económico y técnico recae en elcampeón del proyecto . Es asistido por el director del proyecto , quien es responsable del éxito técnico. En la fabricación a medida, un proyecto típico comienza con la aceptación de la idea del producto, que se origina principalmente en el desarrollo comercial, por parte del comité de nuevo producto, seguido de la preparación de un proceso de laboratorio, y finaliza con la finalización exitosa de las pruebas de demostración a escala industrial. y la firma de un contrato de suministro plurianual, respectivamente. La información del cliente está contenida en el " paquete tecnológico ". Sus principales componentes son (1) esquema de reacción, (2) objetivo del proyecto y entregables (producto, cantidad, fechas requeridas, especificaciones), (3) lista de métodos analíticos, (4) oportunidades de desarrollo de procesos (evaluación paso a paso), (5) lista de informes requeridos, (6) problemas de seguridad, salud y medio ambiente (SHE), (7) materiales que debe suministrar el cliente y (8) información de embalaje y envío La parte técnica de un proyecto suele determinar su duración. Dependiendo de la calidad de la información contenida en el “paquete tecnológico” recibido del cliente y la complejidad del proyecto como tal, particularmente el número de pasos que deben realizarse; puede ser en cualquier momento entre los 12 y los 24 meses. Dependiendo del número de investigaciones involucradas, el presupuesto total fácilmente asciende a varios millones de dólares estadounidenses.

Mercados

Los productos químicos finos se utilizan como materias primas para productos químicos especiales . Estos últimos se obtienen por formulación directa o después de la transformación química / bioquímica de intermedios en sustancias activas. Las ciencias de la vida, principalmente las industrias farmacéutica, agroquímica y de alimentos y piensos, son los principales consumidores de productos químicos finos.

Tamaño de mercado

Los productos químicos finos representan aproximadamente el 4% del universo de productos químicos. Este último, valorado en $ 2,500 mil millones, está dominado principalmente por productos básicos derivados del petróleo, el gas y los minerales (~ 40%) por un lado y una gran variedad de productos químicos especiales en la interfaz entre la industria y el público por otro lado. (~ 55%). El valor de la producción mundial de productos químicos finos se estima en $ 85 mil millones, de los cuales aproximadamente 2/3, o $ 55 mil millones se producen de forma cautiva y $ 30 mil millones representan los ingresos globales de la industria química fina. Las cifras correspondientes para el usuario principal, la industria farmacéutica, son $ 32 mil millones y $ 23 mil millones, respectivamente. Por varias razones, como la falta de datos estadísticos y la definición algo equívoca, no es posible determinar con exactitud el tamaño del mercado de la química fina.

**Tabla 5: Desglose del mercado de productos químicos finos por aplicaciones principales**
		Tamaño (mil millones de dólares)
		IA total	cautivo	comerciante
Ciencias de la vida	Productos farmacéuticos	55	32	23
Ciencias de la vida	Agroquímicos	15	11	4
Varias especialidades químicas		15	10	5
Industria química fina total		85	53	32

En la Tabla 5, el mercado de productos químicos finos de aproximadamente $ 85 mil millones se subdivide en aplicaciones principales según su relevancia, a saber, productos químicos finos para productos farmacéuticos, agroquímicos y productos químicos especiales fuera de las ciencias de la vida. Además, se hace una distinción entre producción cautiva (interna) y mercado comercial. La química fina farmacéutica (PFC) representa dos tercios del total. Del valor de PFC de $ 55 mil millones, se comercializan alrededor de $ 23 mil millones (~ 40%) y $ 32 mil millones (~ 60%) son el valor de producción de la producción interna de la industria farmacéutica. Dentro de los productos de ciencias de la vida, siguen en importancia los productos químicos finos para la agricultura y —a distancia— para los medicamentos veterinarios. El valor de producción de los productos químicos finos utilizados para productos químicos especiales distintos de los productos farmacéuticos y agroquímicos se estima en $ 15 mil millones.Como empresas líderes en productos químicos especializados,Akzo Nobel , Dow , Du Pont , Evonik , Chemtura y Mitsubishi están integrados hacia atrás, la participación de la producción interna se estima en el 75%, lo que deja un mercado comercial de aproximadamente $ 5 mil millones.

Objetivos de mercado

Productos farmacéuticos

La industria farmacéutica constituye la base de clientes más importante para la industria química fina (ver Tabla 4). Las empresas más grandes son Pfizer , EE. UU.; Roche , Suiza, GlaxoSmithKline , Reino Unido; Sanofi Aventis , Francia y Novartis , Suiza. Todos están activos en I + D, fabricación y marketing. Actualmente se comercializan productos farmacéuticos que contienen más de 2000 ingredientes activos diferentes; un número considerable de ellos procede de la industria química fina. La industria también tiene un historial de crecimiento por encima del promedio. La industria de la química fina tiene un gran interés en las drogas más vendidas o " superventas ".”, Es decir, aquellos con ventas anuales en todo el mundo superiores a los mil millones de dólares. Su número ha aumentado constantemente, de 27 en 1999 a 51 en 2001, 76 en 2003, y luego se estabilizó.

**Tabla: 6 Principales 10 (20) medicamentos patentados de 2010**
	Marca	API	Empresa	ventas 2010 ($ bio)
1	Lipitor	atorvastatina	Pfizer	11,8
2	Plavix	clopidogrel	Bristol-Myers Squibb Sanofi-Aventis	9.4
3	Remicade *	infliximab	J&J, Merck, Mitsubishi, Tanabe	8.0
4	Advair / Seretide	salmeterol + fluticasona	Glaxo SmithKline	8.0
5	Enbrel *	etanecerpt	Amgen, Pfizer, Takeda	7.4
6	Avastin *	bevacizumab	Roche	6,8
7	Abilify	aripiprazol	Bristol-Myers Squibb Otsuka	6,8
8	Mabthera / Rituxan *	rituximab	Roche	6,7
9	Humira *	adalimumab	AbbVie (antes: Abbott)	6.5
10	Diovan y Co-Diovan	valsartán	Novartis	6.1
Top 10 total				77,5

Las ventas de los 20 medicamentos más exitosos se informan en la Tabla 6. Los API de 12 de ellos son moléculas “pequeñas” (LMW). Con un MW promedio de 477, tienen estructuras bastante complejas. Por lo general, muestran tres restos cíclicos. 10 de ellos exhiben al menos un resto N-heterocíclico. Cinco de los 10 principales, frente a ninguno en 2005, son biofarmacéuticos. Los medicamentos no patentados de mayor venta son paracetamol , omeprazol , etinilestradiol , amoxicilina , piridoxina y ácido ascórbico.. Las empresas farmacéuticas innovadoras requieren principalmente servicios de fabricación personalizados para sus sustancias farmacéuticas patentadas. La demanda es impulsada principalmente por el número de lanzamientos de nuevos medicamentos, los requisitos de volumen y la estrategia de "hacer o comprar" de la industria. En la Tabla 7 se ofrece un resumen de los pros y los contras de la subcontratación desde la perspectiva de la industria farmacéutica. Como han demostrado estudios ampliados en la Stern Business School de la New York City University, las consideraciones financieras claramente favorecen la opción de “compra”. ^[22]^[23]

**Tabla 7: Pros y contras de la subcontratación de la fabricación de API ^[24]**
Pro's	Contras
concentrarse en las actividades principales (innovación y marketing) despliegue sus recursos financieros para inversiones más rentables Benefíciese del conocimiento y la experiencia de la industria de FC eliminar los tiempos de espera prolongados para construir y validar una planta de fabricación capacidad libre para la introducción de nuevos productos evitar los riesgos de utilizar productos químicos peligrosos	Pérdida de beneficios fiscales derivados de la producción de API en paraísos fiscales. difusión de la propiedad intelectual pérdida de conocimiento Pérdidas de empleo infrautilización de la capacidad de producción interna

Teva y Sandoz son, con mucho, las mayores empresas de genéricos (véase también el capítulo 6.3.2). Se diferencian de sus competidores no solo en los ingresos por ventas, sino también porque están fuertemente integrados hacia atrás y tienen medicamentos patentados en sus carteras. También compiten por el prometedor mercado de biosimilares.

Varios miles de Smal L o farmacéuticas virtual de empresas se centran en I + D. aunque solo con unos pocos compuestos de plomo. Por lo general, se originan principalmente en el mundo académico. Por lo tanto, su estrategia de I + D se centra más en la elucidación de las raíces biológicas de las enfermedades que en el desarrollo de métodos de síntesis.

Agroquímicos

Las empresas de agroquímicos son los segundos mayores usuarios de productos químicos finos. La mayoría de los productos tienen una "herencia farmacéutica". Como consecuencia de una intensa actividad de fusiones y adquisiciones durante los últimos 10 a 20 años, la industria ahora está más consolidada que la industria farmacéutica. Las 10 principales empresas, encabezadas por Syngenta , Suiza; Bayer Cropsciences , Alemania: Monsanto , Estados Unidos; BASF Crop Protection , Alemania, y Dow Agrosciences , EE.UU. tienen una participación de casi el 95% del total de 2.000.000 de toneladas / $ 48.5 mil millones de producción de pesticidas en 2010. Desde la década de 1990, el esfuerzo de I + D se centra principalmente en semillas genéticamente modificadas (GM) . Tanto en Monsanto como en la subsidiaria de semillas de DuPont, Pioneer Hi-Bred, Las empresas de semillas transgénicas ya representan más del 50% de las ventas totales. En el período 2000-2009 se lanzaron 100 nuevos agroquímicos de bajo peso molecular. Sin embargo, solo 8 productos lograron ventas superiores a $ 100 millones por año.

Los genéricos juegan un papel más importante en la agricultura que en la industria farmacéutica. Representan alrededor del 70% del mercado mundial. China National Chemical Corp , también conocida como ChemChina Group, es el mayor proveedor mundial de productos químicos agrícolas genéricos. Mahkteshim Agan , Israel y Cheminova , Dinamarca siguen en los rangos 2 y 3. Aparte de estas empresas multimillonarias, hay cientos de empresas más pequeñas con ventas de menos de 50 millones de dólares al año, principalmente en India y China. La incidencia del costo del ingrediente activo es aproximadamente del 33%; es decir, mucho más alto que en las drogas. Dependiendo de las condiciones climáticas que afecten el rendimiento de los cultivos, el consumo y los precios de los agroquímicos están sujetos a grandes fluctuaciones de un año a otro, impactando también a los proveedores.

Las estructuras moleculares de los agroquímicos modernos son mucho más complejas que las de los productos más antiguos, pero más bajas que las de sus homólogos farmacéuticos. ^[25] El peso molecular medio de los 10 principales es 330, en comparación con 477 de los 10 principales. En comparación con los reactivos utilizados en síntesis de química fina farmacéutica, productos químicos peligrosos, p. Ej. , Azida de sodio , halógenos , sulfuro de metilo , fosgeno , cloruros de fósforo , se utilizan con más frecuencia. Las empresas de agroquímicos a veces subcontratan solo estos pasos, que requieren equipos especializados, en acuerdos de conversión de peajes. Con excepción de los piretroides., que son modificaciones fotoestables de piretro naturales, los ingredientes activos de los agroquímicos rara vez son quirales. Ejemplos dentro de los herbicidas son productos de mayor venta de larga data del mundo, de Monsanto Round-Up (glifosato). Syngenta de tipo ciclohexadiona mesotriona y dicloruro de paraquat . Dentro de los insecticidas , los organofosforados tradicionales , como el malatión , y los piretroides como la γ-cihalotrin están siendo sustituidos por neonicotinoides , como el imidacloprid de Bayer y el tiametoxam y pirazoles de Syngenta , como los de BASF.fipronil . Cloranthaniliprole es el representante más importante de la galardonada familia de insecticidas de amplio espectro de diamidas antranílicas de Du Pont. Dentro de los fungicidas , las estrobilurinas , una nueva clase, están creciendo rápidamente y ya han capturado más del 30% del mercado mundial de fungicidas de $ 10 mil millones. La azoxistrobina de Syngenta fue el primer producto lanzado. Además, la serie F-500 de BASF, entre otros , piraclostrobina y kresoxim-metilo , Bayer CropScience y Monsanto están desarrollando nuevos compuestos en esta clase. Plaguicidas combinados, como Genuity y SmartStax de Monsanto se utilizan cada vez con más frecuencia.

Otras industrias químicas especializadas

Aparte de las ciencias de la vida, las especialidades químicas -y por tanto también sus ingredientes activos, materias primas o productos químicos finos, según sea el caso- se utilizan de forma ubicua, tanto en aplicaciones industriales, como biocidas e inhibidores de corrosión en torres de agua de refrigeración, como en aplicaciones de consumo. como productos para el hogar y el cuidado personal . Los ingredientes activos se extienden desde productos químicos finos de alto precio / bajo volumen, utilizados para pantallas de cristal líquido, hasta aminoácidos de gran volumen / bajo precio utilizados como aditivos para piensos .

**Tabla: 8: Industrias de otras especialidades químicas**
Industria	Ventas (miles de millones de dólares)	Atractivo	Productos
Salud animal	~ 20	♦♦♦	Los productos ah típicos se derivan de medicinas humanas, por ejemplo, Reconzile, denominado "cachorro Prozac". Los paraciticidas son la categoría de productos más grande. Buenas perspectivas de crecimiento en la piscicultura.
Adhesivos y selladores	~ 60	♦♦	Los usos se extienden desde el hogar, por ejemplo, el encolado de papel, hasta los productos especiales de alta tecnología para el ensamblaje de piezas electrónicas, la construcción de automóviles y aviones.
Biocidas	~ 3	♦	Las aplicaciones más importantes son la conversión de madera y el tratamiento del agua. IA principalmente productos básicos
Catalizadores y enzimas	~ 15	♦	Catalizadores (automoción, polímeros, procesamiento de petróleo, productos químicos) / enzimas (detergentes / enzimas técnicas, alimentos y piensos) = 80/20
Colorantes y pigmentos	~ 10	♦	Mostly based on large volume aromatic compounds, e.g., letter acids .Asian dyestuff prod, > 10⁶ mtpa. Some niche products, e.g. colour shifting pigments
Productos químicos electrónicos	~ 30	♦♦♦	Demanda considerable y creciente de productos químicos finos, por ejemplo, octafluorociclobutano para grabado. para cristales líquidos y diodos emisores de luz orgánicos (OLED).
Sabores y fragancias	~ 20	♦♦	Se utilizan ~ 3000 moléculas, p. Ej. (-) mentol [20.000 toneladas], almizcles policíclicos [10.000 toneladas], vainillina, linalol, geraniol, heterocíclicos, 2-feniletanol)
Aditivos alimentarios y para piensos	40-50	♦♦	Principalmente aminoácidos (L-lisina [10 ⁶ toneladas], L-metionina, ...), vitaminas (C [> 10 ⁵ toneladas], niacina, riboflavina, ...), edulcorantes artificiales (aspartamo, esplenda) y carotenoides.
Polímeros especiales	N / A	♦♦	Aeroespacial: Polietileno / propileno fluorado, [30.000 toneladas], Poliéter éter cetonas [PEEK], Poliimidas, Piezas de precisión: Aramidas [25.000 t], polibenzazoles

* tamaño del mercado comercial de productos químicos finos, potencial de crecimiento

En la Tabla 8 se enumeran ejemplos de aplicaciones en ocho áreas, que van desde adhesivos hasta polímeros especiales . En general, el atractivo para la industria de la química fina es menor que el de la industria de las ciencias de la vida. El mercado total, expresado en ventas de productos terminados, asciende a entre 150 y 200 mil millones de dólares, o aproximadamente una cuarta parte del mercado farmacéutico. Los químicos finos incorporados representan un estimado de $ 15 mil millones (ver Tabla 5). Otras desventajas son la integración hacia atrás de los grandes actores, por ejemplo, Akzo-Nobel , Holanda; Ajinomoto , Japón; Danone , Francia; Everlight Chemical Industrial Corp. , Taiwán; Evonik-Degussa , Alemania; Givaudan yNestlé, Suiza, Novozymes , Dinamarca, Procter & Gamble y Unilever USA. Por último, pero no menos importante, la innovación se basa más en nuevas formulaciones de productos existentes, en lugar del desarrollo de nuevos productos químicos finos. Es más probable que ocurra en áreas de aplicación no relacionadas con la salud humana (donde las NCE están sujetas a pruebas muy extensas).

Productos y servicios de destino

Las ventas globales de medicamentos patentados se estiman en $ 735 mil millones en 2010, o casi el 90% del mercado farmacéutico total. Las ventas globales de genéricos son de aproximadamente $ 100 mil millones, o poco más del 10% del mercado farmacéutico total. Debido al precio unitario mucho más bajo, su participación de mercado será cercana al 30% sobre una base de volumen / volumen de API.

Fabricación a medida

Los productos y servicios ofrecidos por la industria química fina se dividen en dos amplias categorías: (1) "Exclusivos", también conocido como fabricación personalizada (CM) y (2) productos "estándar" o "de catálogo". Las “exclusivas”, proporcionadas principalmente en virtud de acuerdos de investigación por contrato o fabricación personalizada , prevalecen en los negocios con empresas de ciencias de la vida; Los “estándares” prevalecen en otros mercados objetivo. La fabricación a medida (CM) intensiva en servicios constituye la actividad más destacada de la industria química fina. CM es el antónimo de subcontratación. En la fabricación a medida, una empresa de especialidades químicas subcontrata el desarrollo del proceso, la planta piloto y, finalmente, la producción a escala industrial de un ingrediente activo, o un predecesor del mismo, a una o unas pocas empresas de química fina. La propiedad intelectual del producto y, en general, también el proceso de fabricación, quedan en manos del cliente. La relación cliente-proveedor se rige por un contrato de suministro exclusivo. Al comienzo de la cooperación, el cliente proporciona un "paquete tecnológico", que en su versión más simple, incluye una descripción de síntesis de laboratorio y recomendaciones de SHE. En este caso, toda la ampliación, que comprende un factor de aproximadamente un millón (cantidades de 10 gramos → 10 toneladas), la realiza la empresa de química fina.

Productos estandar

Los productos no exclusivos, "estándar" o "de catálogo" constituyen la segunda salida más importante de productos químicos finos después de la fabricación personalizada. Las API para genéricos son la subcategoría más importante. Debido a la expiración de las patentes , más de 60 de los 200 medicamentos principales, que representan ventas agregadas de más de $ 150 mil millones, han pasado al dominio público en la última década. Esto, junto con los incentivos respaldados por el gobierno, están provocando que las ventas globales de genéricos aumenten rápidamente. ^[26]Actualmente, las empresas asiáticas dominan el negocio de API para genéricos. Tienen múltiples ventajas de su base de bajo costo, sus grandes mercados internos y una significativa experiencia de fabricación previa en comparación con los fabricantes occidentales en la producción para sus mercados nacionales y otros mercados no regulados.

Finanzas

Costos de inversion

Los costos de inversión para plantas multipropósito son altos en comparación con la producción de productos. Sin embargo, varían considerablemente, dependiendo de la ubicación, el tamaño del equipo y el grado de sofisticación (por ejemplo, automatización, contención, calidad del equipo, complejidad de la infraestructura). En la Tabla 9 se muestra un ejemplo de una planta multipropósito de cGMP construida en los EE. UU. El costo de inversión de $ 21 millones comprende solo el equipo y la instalación. Se excluyen la edificación, la propiedad y los servicios externos. A efectos comparativos, el costo de inversión por m ³se utiliza el volumen del reactor. En este caso, son 0,9 millones de dólares. La cantidad incluye el costo del recipiente de reacción en sí más una parte equitativa del equipo auxiliar, como tanques de alimentación, tuberías, bombas y control de procesos. Si se instalaran reactores más grandes o más pequeños, el costo unitario por m³ disminuiría o disminuiría con el exponente 0.5, respectivamente. Por lo tanto, al aumentar los costos de fabricación del tamaño del equipo en a por kilogramo (kg ⁻¹ ) la base suele disminuir sustancialmente. Además, los costos de una planta que se utiliza para la producción de productos intermedios no regulados únicamente serían sustancialmente más bajos. Las empresas farmacéuticas tienden a gastar hasta diez veces más por una planta con la misma capacidad. Por el contrario, los costos de inversión en los países en desarrollo, particularmente en India o China, son considerablemente más bajos.

**Cuadro 9: Costo de inversión para una planta multipropósito cGMP ^[27]**
Equipo / Inversión	Números
Descripción del equipo principal
Trenes de producción Vasos del reactor (volumen = 4 m ³ ) .... Volumen total del reactor Unidades de filtración Secadores	2 6 .... 24 m ³ 2 2
Inversión de capital
Inversión de capital total Inversión por tren de producción Inversión por equipo principal Inversión por m3 de volumen de reactor	$ 21 millones $ 11,5 millones $ 2,1 millones $ 0.9 millones

Costos de manufactura

El consumo de materia prima y el costo de conversión son los dos elementos que establecen el costo de fabricación de un producto químico fino en particular. El primero está determinado principalmente por el consumo unitario y el costo de compra de los materiales utilizados; el último, por el rendimiento en kilogramos por día en una bahía de producción determinada. Un cálculo preciso del costo de conversión es una tarea exigente. Se producen diferentes productos con rendimientos muy diferentes en campañas en plantas multipropósito, ocupando el equipo en diferentes grados. Por lo tanto, tanto la capacidad de producción como la utilización del equipo para un producto químico fino específico son difíciles de determinar. Además, los elementos de costo como mano de obra, capital, servicios públicos, mantenimiento, eliminación de desechos y control de calidad no pueden asignarse sin ambigüedades.

Un desarrollo de procesos experimentado o un químico de planta piloto puede realizar un cálculo aproximado sobre la base de (1) el procedimiento de síntesis de laboratorio y (2) dividiendo el proceso en operaciones unitarias, cuyos costos estándar se han determinado previamente. participar para un cálculo de costos más profundo. Los problemas que tiene que abordar son cómo asignar los costos de manera justa para la capacidad de producción, que no se utiliza. Esto puede deberse al hecho de que parte de una bahía de producción está inactiva, debido a la falta de demanda o porque, por ejemplo, no se requiere un reactor para un proceso en particular.

Los costos de fabricación generalmente se informan por kilogramo de producto. Para el propósito de la evaluación comparativa (tanto interna como externa), el volumen x tiempo / salida (VTO), como se mencionó anteriormente, es una ayuda útil.

**Cuadro 10: Estructura indicativa de costos de una empresa de química fina ^[28]**
Elementos de costo			Detalles	Cuota
materias primas			solventes inclusivos	30%
costo de conversión	específico de la planta	servicios públicos y energía	energía eléctrica, vapor, salmuera	4-5%
		trabajo de planta	turnos y trabajo diurno	10-15%
		costo capital	depreciación e intereses sobre el capital	15 %
		planta de arriba	Control de calidad, mantenimiento, eliminación de residuos, etc.	10%
		Investigación y desarrollo	planta piloto inclusiva	8%
	Márketing de ventas		promoción inclusiva	5%
	Gastos generales generales		Servicios administrativos	15 %

En la Tabla 10 se muestra una estructura de costos indicativa para una empresa de química fina. Hoy en día, una operación completa de 7 días a la semana, que consta de cuatro o cinco equipos de turno, cada uno trabajando 8 horas por día, se ha convertido en el estándar. En términos de costos de producción, este es el esquema más ventajoso. Los salarios más altos por el trabajo nocturno se compensan con creces por una mejor absorción de los costos fijos. Como parte del proceso de presupuestación, los costos estándar para una campaña de producción de una sustancia química fina en particular se determinan sobre la base de la experiencia pasada. Luego, los resultados reales de la campaña se comparan con el estándar. La capacidad de una empresa de productos químicos finos para realizar previsiones fiables de costes de fabricación es una clara ventaja competitiva.

Rentabilidad

La industria de la química fina ha atravesado varias fases de auge y caída durante sus casi 30 años de existencia. El mayor auge tuvo lugar a fines de la década de 1990, cuando los medicamentos anti-SIDA de alta dosis y gran volumen y los inhibidores de la COX-2 dieron un gran impulso a la fabricación personalizada. Tras el fin de la “exuberancia irracional” en 2000, la industria sufrió un primer colapso en 2003, como resultado de las expansiones de capacidad, la llegada de competidores asiáticos y una ruinosa actividad de fusiones y adquisiciones, se destruyeron varios miles de millones de dólares de valor para los accionistas. El auge más reciente (menor) está asociado con el almacenamiento de Relenza (zanamivir) de GlaxoSmithKline y de Roche Tamiflu(fosfato de oseltamivir) por muchos países con el fin de prepararse para una posible epidemia de gripe aviar. Sorprendentemente, la principal causa de la recesión de 2009 no había sido la recesión general, sino la desaceleración del crecimiento y, más aún, los ajustes de inventario por parte de la industria farmacéutica. Dieron como resultado aplazamientos o cancelaciones de pedidos. La evolución desfavorable contrasta fuertemente con las previsiones de crecimiento muy optimistas, que habían anunciado muchas empresas de química fina. Se habían basado en informes sectoriales igualmente prometedores de los bancos de inversión, que a su vez habían evolucionado a partir de las proyecciones futuras del período de auge anterior. En la mayoría de los casos, estas proyecciones se han perdido por un amplio margen.

Al final de la “exuberancia irracional” del cambio de milenio y nuevamente en 2009, casi la mitad de la industria logró un retorno sobre las ventas (ROS) de más del 10% y menos del 10% un ROS por debajo del 5%. En los peores años, 2003 y 2009, casi la mitad de las empresas sufrió un ROS de menos del 5%. Mientras que durante el período objeto de examen, 2000-2009. los ratios EBITDA / ventas promedio y EBIT / ventas de las empresas representativas, resp. las divisiones fueron 15% y 7½%, respectivamente, en el período 2000-2009, las cifras fueron 20% y 10-13% en las fases de auge, y 10% y 5% en las fases de declive. El factor 2 entre los números altos y bajos refleja la volatilidad de la rentabilidad de la industria. Con todo, las empresas occidentales de química fina promedio han obtenido un rendimiento por debajo del costo de capital, es decir, no tienen grado de reinversión.

panorama

Dos tendencias principales inciden en la industria. Por el lado de la oferta , la biotecnología está ganando importancia rápidamente. ^{[ cita requerida ]} En la síntesis de sustancias químicas finas de moléculas pequeñas, el uso de biocatalizadores y fermentación microbiana permiten una producción más sostenible y económica que la química orgánica convencional. En la síntesis de grandes moléculas, como los biofarmacéuticos, es el método de elección. Se espera que los productos biofarmacéuticos crezcan un 15% por año, tres veces más rápido que los medicamentos de moléculas pequeñas. Cinco de los diez medicamentos principales eran biofarmacéuticos en 2010 (ver tabla 6), y se espera que aumente a ocho para 2016 (ver tabla 2).

Por el lado de la demanda , la principal base de clientes de productos químicos finos, la industria farmacéutica, se enfrenta a un crecimiento más lento de la demanda, a la expiración de patentes de muchos fármacos de gran éxito lucrativos y al estancamiento del lanzamiento de nuevos productos. Para frenar estos desafíos, las empresas líderes están implementando programas de reestructuración. Comprenden una reducción de la fabricación de productos químicos internos y las eliminaciones de plantas. La subcontratación está pasando de un enfoque puramente oportunista a uno estratégico. Es difícil emitir un juicio sobre si prevalecerán los efectos positivos o negativos de estas iniciativas. En el peor de los casos, podría desarrollarse una condición en la que incluso las empresas familiares de tamaño medio y de categoría superior ^[29]Las empresas de productos químicos finos con plantas y procesos de vanguardia podrían verse relegadas a producir pequeñas cantidades de productos químicos finos para nuevos productos de ciencias de la vida en una etapa tardía de desarrollo. En los agroquímicos finos, los ingredientes activos se vuelven más sofisticados y eficaces. Por lo tanto, requieren plantas multipropósito en lugar de plantas dedicadas que prevalecen en la industria hasta ahora. Al mismo tiempo, la subcontratación está ganando terreno. ^{[ cita requerida ]}

La globalización da como resultado un desplazamiento de la producción de productos químicos finos de los países industrializados a los países en desarrollo. Estos últimos se benefician no solo de una ventaja de “bajo costo / alta calificación”, sino también de una demanda interna en rápido aumento de la medicina occidental. A pesar de los mantras de los líderes de la industria occidental, la ventaja de costos de los productores asiáticos va a persistir. ^[30]Dado que los países farmacéuticos utilizan principalmente genéricos, su participación en el mercado sigue creciendo en detrimento de los productos farmacéuticos y agroquímicos originales. Este es también el caso de los biosimilares, las versiones genéricas de los biofarmacéuticos. Como consecuencia del duro clima empresarial, muchas empresas occidentales de química fina o divisiones creadas durante la “exuberancia irracional” de finales del siglo XX ya han salido del sector. ^{[ cita requerida ]}Otros seguirán su ejemplo o serán adquiridos por firmas de capital privado. Las estrategias de supervivencia incluyen la implementación de principios de producción ajustada originalmente desarrollados por la industria automotriz y la extensión del modelo comercial para incluir también la investigación por contrato al principio y la formulación activa de medicamentos hacia el final de la cadena de valor agregado. Esta última estrategia, sin embargo, no encuentra la aprobación unánime de los expertos de la industria. ^{[ cita requerida ]}

Aunque la demanda de productos químicos finos en el mercado comercial no ha crecido en la medida en que se anticipó originalmente, los productos químicos finos siguen brindando oportunidades atractivas para las empresas bien administradas, que están fomentando los factores críticos de éxito, a saber, administrar los productos químicos finos como negocio principal, buscando nichos de mercado. tecnologías —principalmente biotecnología— y aprovechando las oportunidades que ofrece el mercado asiático. ^{[ cita requerida ]}

Ver también

Industria química
Clasificación comercial de productos químicos
Productos químicos básicos
Petroquímico
Productos químicos especiales

Bibliografía

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