Proteína activadora de GTPasa
Las proteínas activadoras de GTPasa o proteínas aceleradoras de GTPasa ( GAP ) son una familia de proteínas reguladoras cuyos miembros pueden unirse a proteínas G activadas y estimular su actividad GTPasa , con el resultado de terminar el evento de señalización. [1] Las GAP también se conocen como proteína RGS , o proteínas RGS, [2] y estas proteínas son cruciales para controlar la actividad de las proteínas G. La regulación de las proteínas G es importante porque estas proteínas están involucradas en una variedad de procesos celulares importantes. Las proteínas G grandes, por ejemplo, están involucradas en la transducción de la señalización del receptor acoplado a proteína Gpara una variedad de procesos de señalización como la señalización hormonal, [2] y las proteínas G pequeñas están involucradas en procesos como el tráfico celular y el ciclo celular. [3] El papel de GAP en esta función es apagar la actividad de la proteína G. En este sentido, la función de las GAP es opuesta a la de los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), que sirven para mejorar la señalización de la proteína G. [4]
Las GAP están fuertemente ligadas a la familia de receptores ligados a la proteína G. La actividad de las proteínas G proviene de su capacidad para unirse al trifosfato de guanosina (GTP). La unión de GTP cambia inherentemente la actividad de las proteínas G y aumenta su actividad, mediante la pérdida de subunidades inhibidoras. [5] En este estado más activo, las proteínas G pueden unirse a otras proteínas y activar los objetivos de señalización posteriores. Todo este proceso está regulado por GAP, que pueden regular negativamente la actividad de las proteínas G.
Las proteínas G pueden hidrolizar débilmente el GTP, rompiendo un enlace de fosfato para producir GDP. [5] En el estado de unión a GDP, las proteínas G se inactivan posteriormente y ya no pueden unirse a sus objetivos. [5] Sin embargo, esta reacción de hidrólisis ocurre muy lentamente, lo que significa que las proteínas G tienen un temporizador incorporado para su actividad. Las proteínas G tienen una ventana de actividad seguida de una hidrólisis lenta, que las apaga. GAP acelera este temporizador de proteína G al aumentar la actividad hidrolítica de GTPasa de las proteínas G, de ahí el nombre de proteína activadora de GTPasa.
Se cree que las GAP sirven para hacer de GTP en la proteína G un mejor sustrato para el ataque nucleofílico y reducir la energía del estado de transición para la reacción de hidrólisis. Por ejemplo, muchas GAP de las proteínas G pequeñas tienen un dominio similar a un dedo conservado, generalmente un dedo de arginina , que cambia la conformación de la proteína G unida a GTP para orientar la GTP para un mejor ataque nucleofílico por el agua. [6] Esto hace que el GTP sea un mejor sustrato para la reacción. De manera similar, las BPA parecen inducir una distribución de cargos similar al PIB en el GTP consolidado. [7] Debido a que el cambio en la distribución de carga hace que el sustrato de GTP se parezca más a los productos de la reacción, el GDP y el monofosfato, esto, junto con la apertura de la molécula para el ataque nucleofílico, reduce la barrera energética del estado de transición de la reacción y permite que el GTP se hidrolice más fácilmente. . Las GAP, entonces, trabajan para mejorar la reacción de hidrólisis de GTP de las proteínas G. Al hacerlo, aceleran el temporizador incorporado de la proteína G, que inactiva las proteínas G más rápidamente y, junto con la inactivación de los GEF, mantiene apagada la señal de la proteína G. Las GAP, entonces, son críticas en la regulación de las proteínas G.
