Los receptores de glutamato son sinápticas sinápticas y no receptores ubicados principalmente en las membranas de neuronales y gliales células. [1] El glutamato (la base conjugada del ácido glutámico ) es abundante en el cuerpo humano, pero particularmente en el sistema nervioso y especialmente prominente en el cerebro humano, donde es el neurotransmisor más prominente del cuerpo , el neurotransmisor excitador principal del cerebro y también el precursor de GABA , el principalneurotransmisor inhibitorio . [2] Los receptores de glutamato son responsables de la excitación postsináptica mediada por glutamato de las células neurales y son importantes para la comunicación neural , la formación de la memoria , el aprendizaje y la regulación .
Los receptores de glutamato están implicados en una serie de afecciones neurológicas . Su papel central en la excitotoxicidad y la prevalencia en el sistema nervioso central se ha relacionado o se ha especulado que está relacionado con muchas enfermedades neurodegenerativas , y varias otras afecciones se han relacionado además con mutaciones en el gen del receptor de glutamato o con la actividad de los autoantígenos / anticuerpos del receptor .
Función
Glutamato
El glutamato es el neurotransmisor más prominente del cuerpo y es el principal neurotransmisor excitador , estando presente en más del 50% del tejido nervioso . [2] [3] Se descubrió inicialmente que el glutamato era un neurotransmisor en estudios con insectos a principios de la década de 1960.
El cerebro también utiliza el glutamato para sintetizar GABA (ácido γ-aminobutírico), el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central de los mamíferos . GABA juega un papel en la regulación de la excitabilidad neuronal en todo el sistema nervioso y también es directamente responsable de la regulación del tono muscular en los seres humanos. [2] [4]
Receptores de glutamato
Los receptores de glutamato de mamíferos se clasifican según su farmacología. [5] Sin embargo, los receptores de glutamato en otros organismos tienen una farmacología diferente y, por lo tanto, estas clasificaciones no son válidas. Una de las principales funciones de los receptores de glutamato parece ser la modulación de la plasticidad sináptica, una propiedad del cerebro que se considera vital para la memoria y el aprendizaje. Se ha demostrado que los receptores de glutamato tanto metabotrópicos como ionotrópicos tienen un efecto sobre la plasticidad sináptica . [6] Un aumento o disminución en el número de receptores de glutamato ionotrópicos en una célula postsináptica puede conducir a una potenciación o depresión a largo plazo de esa célula, respectivamente. [7] [8] [9] Además, los receptores metabotrópicos de glutamato pueden modular la plasticidad sináptica regulando la síntesis de proteínas postsinápticas a través de sistemas de segundos mensajeros. [10] La investigación muestra que los receptores de glutamato están presentes en las células gliales del SNC y en las neuronas. [11] Se sugiere que estos receptores de glutamato desempeñan un papel en la modulación de la expresión génica en las células gliales, tanto durante la proliferación y diferenciación de las células precursoras gliales en el desarrollo del cerebro como en las células gliales maduras. [12]
Tipos
Los receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR) forman el poro del canal iónico que se activa cuando el glutamato se une al receptor. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) afectan a la célula a través de una cascada de transducción de señales y pueden ser principalmente activadores (mGlur 1/5 ) o principalmente inhibidores (mGlur 2/3 y mGlur 4/6/7/8 ). Los receptores ionotrópicos tienden a ser más rápidos en la transmisión de información, pero los metabotrópicos se asocian con un estímulo más prolongado. La cascada de señalización inducida por la activación del receptor metabotrópico significa que incluso una señal sináptica relativamente breve o pequeña puede tener efectos grandes y duraderos, es decir, el sistema puede tener una alta " ganancia ". La activación del receptor de NMDA es particularmente compleja, ya que la apertura del canal requiere no solo la unión de glutamato, sino también la unión de glicina o serina simultáneamente en un sitio separado , y también muestra un grado de dependencia del voltaje debido a la unión de Zn 2+ o Mg 2+ en el poro. [13] Además, las corrientes de Ca 2+ a través del receptor NMDA modulan no solo el potencial de membrana, sino que actúan como un importante sistema de segundo mensajero. La dinámica particular del NMDAR le permite funcionar como un detector de coincidencia neuronal , y las corrientes NMDAR Ca 2+ son críticas en la plasticidad sináptica ( LTP y LTD ) y el aprendizaje y la memoria en general. [13]
De los muchos subtipos específicos de receptores de glutamato, se acostumbra referirse a los subtipos primarios por una sustancia química que se une a ellos de manera más selectiva que el glutamato. Sin embargo, la investigación está en curso, ya que se identifican subtipos y se miden las afinidades químicas. Varios compuestos se utilizan de forma rutinaria en la investigación de receptores de glutamato y se asocian con subtipos de receptores:
Tipo | Nombre | Agonista (s) | Antagonistas |
ionotrópico | Receptor NMDA | NMDA | Ketamina |
Receptor de Kainato | Kainate | UBP-302 | |
Receptor de AMPA | AMPA | Perampanel | |
Grupo 1 metabotrópico | mGluR 1 , mGluR 5 | DHPG | LY-344,545 |
Grupo 2 metabotrópico | mGluR 2 , mGluR 3 | DCG-IV | LY-341,495 |
Grupo 3 metabotrópico | mGluR 4 , mGluR 6 , mGluR 7 , mGluR 8 | L-AP4 | MMPIP (mGlur 7 ) |
Debido a la diversidad de receptores de glutamato, sus subunidades están codificadas por numerosas familias de genes. Las similitudes de secuencia entre mamíferos muestran un origen evolutivo común para muchos genes mGluR y todos los genes iGluR. [14] La conservación de los marcos de lectura y los sitios de empalme de genes GluR entre chimpancés y humanos está completa, lo que sugiere que no hubo grandes cambios estructurales después de que los humanos se separaron del ancestro común humano-chimpancé. Sin embargo, existe la posibilidad de que dos sustituciones de aminoácidos "fijas" específicas para humanos, D71G en GRIN3A y R727H en GRIN3B , estén específicamente asociadas con la función del cerebro humano. [15]
Ionotrópico
Subunidades del receptor de glutamato ionotrópico de mamíferos y sus genes: [16] [17]
Familia de receptores de mamíferos | Subunidad (Nomenclatura antigua) | Gene | Cromosoma (humano) |
---|---|---|---|
AMPA | GluA1 (GluR 1 ) | GRIA1 | 5q33 |
GluA2 (GluR 2 ) | GRIA2 | 4q32-33 | |
GluA3 (GluR 3 ) | GRIA3 | Xq25-26 | |
GluA4 (GluR 4 ) | GRIA4 | 11q22-23 | |
Kainate | GluK1 (GluR 5 ) | GRIK1 | 21q21.1-22.1 |
GluK2 (GluR 6 ) | GRIK2 | 6q16.3-q21 | |
GluK3 (GluR 7 ) | GRIK3 | 1p34-p33 | |
GluK4 (KA-1) | GRIK4 | 11q22.3 | |
GluK5 (KA-2) | GRIK5 | 19q13.2 | |
NMDA | GluN1 (NR1) | GRIN1 | 9q34.3 |
GluN2A (NR2A) | GRIN2A | 16p13.2 | |
GluN2B (NR2B) | GRIN2B | 12p12 | |
GluN2C (NR2C) | GRIN2C | 17q24-q25 | |
GluN2D (NR2D) | GRIN2D | 19q13.1qter | |
GluN3A (NR3A) | GRIN3A | 9q31.1 | |
GluN3B (NR3B) | GRIN3B | 19p13.3 |
Metabotrópico
Los receptores de glutamato metabotrópicos de mamíferos se denominan todos mGluR # y se dividen en tres grupos:
Grupo | Receptor | Gene | Cromosoma (humano) | Efecto |
---|---|---|---|---|
1 | mGluR 1 | GRM1 | 6q24 | Aumento de la concentración de Ca 2+ en el citoplasma. |
mGluR 5 | GRM5 | 11q14.3 | Liberación de K + de la célula mediante la activación de canales iónicos de K + | |
2 | mGluR 2 | GRM2 | 3p21.2 | Inhibición de la adenilil ciclasa que provoca el cierre de la vía dependiente de cAMP y, por lo tanto, una cantidad decreciente de cAMP |
mGluR 3 | GRM3 | 7q21.1-q21.2 | ||
3 | mGluR 4 | GRM4 | 6p21.3 | Activación de los canales de Ca 2+ , lo que permite que entre más Ca 2+ en la celda [18] |
mGluR 6 | GRM6 | 5q35 | ||
mGluR 7 | GRM7 | 3p26-p25 | ||
mGluR 8 | GRM8 | 7q31.3-q32.1 |
En otros organismos (no mamíferos), la clasificación y composición de subunidades de los receptores de glutamato es diferente.
Estructura, mecanismo y función
Los receptores de glutamato existen principalmente en el sistema nervioso central . Estos receptores se pueden encontrar en las dendritas de las células postsinápticas y se unen al glutamato liberado en la hendidura sináptica por las células presinápticas. También están presentes tanto en astrocitos como en oligodendrocitos . [12] Los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos, con la excepción de NMDA, se encuentran en células gliales cultivadas, que pueden abrirse en respuesta al glutamato y hacer que las células activen segundos mensajeros para regular la expresión génica y liberar compuestos neuroactivos. [11] Además, los cortes de cerebro muestran que los receptores de glutamato se expresan de manera ubicua en astrocitos y oligodendrocitos en desarrollo y maduros in vivo . Debido a esto, se cree que los receptores de glutamato gliales son vitales para el desarrollo de las células gliales. [12]
Ionotrópico
Los receptores ionotrópicos de glutamato, por definición, son canales catiónicos no selectivos activados por ligando que permiten el flujo de K + , Na + y, a veces, Ca 2+ en respuesta a la unión del glutamato. (En C. elegans y Drosophila , las subunidades específicas de invertebrados permiten el flujo de iones cloruro negativos en lugar de cationes). Al unirse, el agonista estimulará la acción directa del poro central del receptor, un canal iónico, lo que permite el flujo de iones y provoca corriente postsináptica excitadora (EPSC). Esta corriente es despolarizante y, si se activan suficientes receptores de glutamato, puede desencadenar un potencial de acción en la neurona postsináptica. Todos producen corriente postsináptica excitadora, pero la velocidad y duración de la corriente es diferente para cada tipo. Los receptores NMDA tienen un sitio de unión interno para un ion Mg 2+ , creando un bloqueo dependiente del voltaje, que se elimina mediante el flujo de corriente positiva hacia afuera. [19] Dado que el bloqueo debe eliminarse mediante el flujo de corriente de salida, los receptores NMDA dependen de la EPSC producida por los receptores AMPA para abrirse. Los receptores NMDA son permeables al Ca 2+ , [20] que es un catión importante en el sistema nervioso [21] y se ha relacionado con la regulación genética. [22] Se cree que el flujo de Ca 2+ a través de los receptores NMDA causa tanto la potenciación a largo plazo (LTP, de la eficacia de la sinapsis) como la depresión a largo plazo (LTD) mediante la transducción de cascadas de señalización y la regulación de la expresión génica.
Metabotrópico
Los receptores metabotrópicos de glutamato, que pertenecen a la subfamilia C de receptores acoplados a proteína G, se dividen en tres grupos, con un total de ocho subtipos (en mamíferos; este no es necesariamente el caso de la mayoría de los organismos). Los mGluR se componen de tres regiones distintas: la región extracelular, la región transmembrana y la región intracelular. [23] La región extracelular está compuesta por un módulo de atrapamoscas venus (VFT) que se une al glutamato , [24] y un dominio rico en cisteína que se cree que juega un papel en la transmisión del cambio conformacional inducido por la unión del ligando en el módulo VFT. a la región transmembrana. [23] La región transmembrana consta de siete dominios transmembrana y conecta la región extracelular con la región intracelular donde se produce el acoplamiento de la proteína G. [24] La unión del glutamato a la región extracelular de un mGluR hace que las proteínas G unidas a la región intracelular sean fosforiladas, lo que afecta múltiples vías bioquímicas y canales iónicos en la célula. [25] Debido a esto, los mGluR pueden aumentar o disminuir la excitabilidad de la célula postsináptica, causando así una amplia gama de efectos fisiológicos.
Fuera del sistema nervioso central
Se cree que los receptores de glutamato son responsables de la recepción y transducción de los estímulos gustativos umami . Están implicados los receptores gustativos de la familia T1R, pertenecientes a la misma clase de GPCR que los receptores metabotrópicos de glutamato. Además, los mGluR, así como los receptores ionotrópicos de glutamato en las células neurales, se han encontrado en las papilas gustativas y pueden contribuir al sabor umami. [26] Numerosas subunidades del receptor de glutamato ionotrópico se expresan en el tejido cardíaco, pero aún se desconoce su función específica. Las transferencias de Western y las transferencias de Northern confirmaron la presencia de iGluR en el tejido cardíaco. La inmunohistoquímica localizó los iGluR en las terminales nerviosas cardíacas, ganglios, fibras conductoras y algunos miocardiocitos. [27] Los receptores de glutamato (como se mencionó anteriormente) también se expresan en las células de los islotes pancreáticos. [28] Los iGluR de AMPA modulan la secreción de insulina y glucagón en el páncreas, lo que abre la posibilidad de tratamiento de la diabetes mediante antagonistas del receptor de glutamato. [29] [30] Las pequeñas terminales nerviosas sensoriales amielínicas en la piel también expresan receptores NMDA y no NMDA. Las inyecciones subcutáneas de bloqueadores de receptores en ratas analizaron con éxito la piel de la inflamación inducida por formalina, aumentando las posibilidades de dirigirse a los receptores periféricos de glutamato en la piel para el tratamiento del dolor. [31]
Implicaciones clínicas generales
Las condiciones y síntomas médicos específicos se analizan a continuación.
Interacciones de anticuerpos y autoinmunidad con los receptores de glutamato y sus genes de subunidades
Varios trastornos neurológicos se acompañan de actividad de anticuerpos o autoantígenos asociados con los receptores de glutamato o sus subunidades de genes (p. Ej., GluR3 en la encefalitis de Rasmussen , [32] y GluR2 en la degeneración olivopontocerebelosa no familiar. [33] En 1994, se demostró que GluR3 actúa como un autoantígeno en la enfermedad de Rasmussen. encefalitis, lo que lleva a la especulación de que la actividad autoinmune podría ser la base de la afección. [34] Dichos hallazgos "sugieren" vínculos entre los receptores de glutamato y las interacciones autoinmunes son posibles y pueden ser importantes en algunas enfermedades degenerativas , [33] sin embargo, el papel exacto de tales anticuerpos en La manifestación de la enfermedad aún no se conoce por completo. [35]
Excitotoxicidad
La sobreestimulación de los receptores de glutamato causa neurodegeneración y daño neuronal a través de un proceso llamado excitotoxicidad . El glutamato excesivo, o las excitotoxinas que actúan sobre los mismos receptores de glutamato, sobreactivan los receptores de glutamato (específicamente los NMDAR), lo que hace que los altos niveles de iones de calcio (Ca 2+ ) entren en la célula postsináptica. [36]
Las concentraciones altas de Ca 2+ activan una cascada de procesos de degradación celular que involucran proteasas, lipasas, óxido nítrico sintasa y una serie de enzimas que dañan las estructuras celulares a menudo hasta el punto de la muerte celular. [37] La ingestión o exposición a excitotoxinas que actúan sobre los receptores de glutamato puede inducir excitotoxicidad y causar efectos tóxicos en el sistema nervioso central. [38] Esto se convierte en un problema para las células, ya que alimenta un ciclo de muerte celular por retroalimentación positiva.
La excitotoxicidad del glutamato desencadenada por la sobreestimulación de los receptores de glutamato también contribuye al estrés oxidativo intracelular . Las células gliales proximales utilizan un antiportador de cistina / glutamato (xCT) para transportar la cistina al interior de la célula y el glutamato hacia fuera. Las concentraciones de glutamato extracelular excesivas revierten la xCT, por lo que las células gliales ya no tienen suficiente cistina para sintetizar glutatión (GSH), un antioxidante . [39] La falta de GSH conduce a más especies reactivas de oxígeno (ROS) que dañan y matan las células gliales, que luego no pueden reabsorber y procesar el glutamato extracelular. [40] Esta es otra retroalimentación positiva en la excitotoxicidad del glutamato. Además, el aumento de las concentraciones de Ca 2+ activa la sintasa de óxido nítrico (NOS) y la síntesis excesiva de óxido nítrico (NO). La alta concentración de NO daña las mitocondrias, lo que lleva a un mayor agotamiento de energía y agrega estrés oxidativo a la neurona, ya que el NO es un ROS. [41]
Neurodegeneración
En el caso de lesión cerebral traumática o isquemia cerebral (p. Ej., Infarto cerebral o hemorragia ), la neurodegeneración aguda causada por excitotoxicidad puede extenderse a las neuronas proximales a través de dos procesos. La hipoxia y la hipoglucemia desencadenan un fallo bioenergético; las mitocondrias dejan de producir energía ATP. La Na + / K + -ATPasa ya no puede mantener los gradientes de concentración de iones sodio / potasio a través de la membrana plasmática. Los transportadores de glutamato (EAAT), que utilizan el gradiente de Na + / K + , el transporte de glutamato inverso (salida) en las neuronas y astrocitos afectados, y la despolarización aumentan la liberación sináptica de glutamato corriente abajo. [42] Además, la muerte celular por lisis o apoptosis libera glutamato citoplasmático fuera de la célula rota. [43] Estas dos formas de liberación de glutamato provocan una cascada continua de muerte celular excitotóxica y un aumento adicional de las concentraciones de glutamato extracelular.
La importancia de los receptores de glutamato en la excitotoxicidad también lo vincula con muchas enfermedades neurogenerativas. Condiciones como la exposición a excitotoxinas, la vejez, la predisposición congénita y el trauma cerebral pueden desencadenar la activación del receptor de glutamato y la consiguiente neurodegeneración excitotóxica. Este daño al sistema nervioso central propaga los síntomas asociados con una serie de enfermedades. [44]
Condiciones con asociaciones demostradas con los receptores de glutamato
Varias enfermedades en los seres humanos tienen una asociación probada con mutaciones genéticas de los genes del receptor de glutamato, o interacciones de autoantígeno / anticuerpo con los receptores de glutamato o sus genes. Los receptores de glutamato y la regulación alterada (en particular, los que dan como resultado niveles excesivos de glutamato) también son una causa de excitotoxicidad (descrita anteriormente), que a su vez ha estado implicada o asociada con una serie de condiciones neurodegenerativas específicas en las que la muerte o degradación de las células neurales dentro del cerebro ocurre con el tiempo. [40] [44]
La estimulación excesiva del receptor sináptico por el glutamato está directamente relacionada con muchas afecciones. El magnesio es uno de los muchos antagonistas del receptor de glutamato, y las deficiencias de magnesio han demostrado su relación con muchas afecciones relacionadas con el receptor de glutamato. [45]
Los receptores de glutamato se han encontrado para tener una influencia en la isquemia / accidente cerebrovascular , convulsiones , enfermedad de Parkinson , enfermedad de Huntington , y dolor, [46] adicción [47] y una asociación tanto con ADHD [48] y el autismo . [49]
En la mayoría de los casos, estas son áreas de investigación en curso.
Dolor
La hiperalgesia está directamente relacionada con los receptores de NMDA espinales. Los antagonistas de NMDA administrados en un entorno clínico producen efectos secundarios significativos, aunque se están realizando más investigaciones en la administración intratecal . [38] Dado que los receptores NMDA espinales vinculan el área del dolor con el centro de procesamiento del dolor del cerebro, el tálamo , estos receptores de glutamato son un objetivo principal para el tratamiento. Una forma propuesta de afrontar el dolor es inconscientemente a través de la técnica de visualización. [50]
Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)
En 2006, el gen de la subunidad del receptor de glutamato GRIN2B (responsable de funciones clave en la memoria y el aprendizaje ) se asoció con el TDAH . [51] Esto siguió a estudios anteriores que mostraban un vínculo entre la modulación del glutamato y la hiperactividad (2001), [52] y luego entre la parte que codifica el gen portador de soluto SLC1A3 del proceso del transportador de glutamato que se asigna al cromosoma 5 (5p12) observado en múltiples TDAH exploraciones del genoma . [53]
En un estudio de 1013 niños con TDAH se identificaron mutaciones adicionales en cuatro genes de receptores metabotrópicos de glutamato diferentes en comparación con 4105 controles sin TDAH, replicados en un estudio posterior de 2500 pacientes más. Las eliminaciones y duplicaciones afectaron a GRM1, GRM5, GRM7 y GRM8. El estudio concluyó que "las NVC que afectan a los genes del receptor de glutamato metabotrópico se enriquecieron en todas las cohortes (P = 2,1 × 10−9)", "más de 200 genes que interactúan con los receptores de glutamato [..] Fueron afectados colectivamente por las NVC", "los principales ejes de la red (de genes afectados) incluye TNIK50 , GNAQ51 y CALM ", y" el hecho de que los niños con TDAH sean más propensos a tener alteraciones en estos genes refuerza la evidencia previa de que la vía GRM es importante en el TDAH ". [48]
Un artículo de SciBX en enero de 2012 comentó que "los equipos de UPenn y MIT han convergido de forma independiente en los mGluR como actores en el TDAH y el autismo. Los hallazgos sugieren mGluR agonizantes en pacientes con TDAH". [54]
Autismo
La etiología del autismo puede incluir mecanismos glutamatérgicos excesivos. En estudios pequeños, se ha demostrado que la memantina mejora significativamente la función del lenguaje y el comportamiento social en niños con autismo. [55] [56] Se están realizando investigaciones sobre los efectos de la memantina en adultos con trastornos del espectro autista. [57]
También se identificó un vínculo entre los receptores de glutamato y el autismo a través de la proteína estructural ProSAP1 SHANK2 y potencialmente ProSAP2 SHANK3 . Los autores del estudio concluyeron que el estudio "ilustra los sistemas significativos glutamatérgicas papel que juegan en el autismo" y "Al comparar los datos sobre ProSAP1 / SHANK2 - / - mutantes con ProSAP2 / Shank3αβ - / - ratones, mostramos que las diferentes anomalías en los receptores de glutamato sináptico la expresión puede causar alteraciones en las interacciones sociales y la comunicación. En consecuencia, proponemos que las terapias apropiadas para los trastornos del espectro autista deben combinarse cuidadosamente con el fenotipo sinaptopático subyacente ". [49]
Diabetes
La diabetes es un caso peculiar porque está influenciada por los receptores de glutamato presentes fuera del sistema nervioso central, y también influye en los receptores de glutamato en el sistema nervioso central.
La diabetes mellitus , un trastorno endocrino, induce deterioro cognitivo y defectos de potencial a largo plazo en el hipocampo, interfiriendo con la plasticidad sináptica. Los defectos de potencial a largo plazo en el hipocampo se deben a receptores de glutamato anormales, para ser específicos de los receptores de glutamato NMDA que funcionan mal durante las primeras etapas de la enfermedad. [58]
Se están realizando investigaciones para abordar la posibilidad de utilizar la hiperglucemia y la insulina para regular estos receptores y restaurar las funciones cognitivas. Los islotes pancreáticos que regulan los niveles de insulina y glucagón también expresan receptores de glutamato. [28] Es posible tratar la diabetes mediante antagonistas del receptor de glutamato, pero no se han realizado muchas investigaciones. La dificultad de modificar el GluR periférico sin tener efectos perjudiciales sobre el sistema nervioso central, que está saturado de GluR, puede ser la causa de esto.
enfermedad de Huntington
En 2004, se descubrió que un genotipo específico de GluR6 humano tenía una ligera influencia en la edad de aparición de la enfermedad de Huntington. [59]
Además de los mecanismos similares que causan la enfermedad de Parkinson con respecto a los receptores NMDA o AMPA, también se propuso que la enfermedad de Huntington exhibiera una deficiencia metabólica y mitocondrial, que expone las neuronas estriatales a la sobreactivación de los receptores NMDA. [38] Se ha propuesto el uso de ácido fólico como posible tratamiento para la enfermedad de Huntington debido a la inhibición que exhibe sobre la homocisteína , que aumenta la vulnerabilidad de las células nerviosas al glutamato. [60] Esto podría disminuir el efecto que tiene el glutamato sobre los receptores de glutamato y reducir la respuesta celular a un nivel más seguro, sin alcanzar la excitotoxicidad .
Isquemia
Durante la isquemia, se ha observado que el cerebro tiene una concentración anormalmente alta de glutamato extracelular. [61] Esto está relacionado con un suministro inadecuado de ATP, que impulsa los niveles de transporte de glutamato que mantienen en equilibrio las concentraciones de glutamato. [62] Esto generalmente conduce a una activación excesiva de los receptores de glutamato, lo que puede provocar una lesión neuronal. Después de esta sobreexposición, las terminales postsinápticas tienden a mantener el glutamato durante largos períodos de tiempo, lo que resulta en una dificultad para la despolarización. [62] Los antagonistas de los receptores NMDA y AMPA parecen tener un gran beneficio, con más ayuda cuanto antes se administre después del inicio de la isquemia neural. [63]
Esclerosis múltiple
La inducción de encefalomielitis autoinmune experimental en animales como modelo de esclerosis múltiple (EM) se ha centrado en algunos receptores de glutamato como vía para posibles aplicaciones terapéuticas. [64] Esta investigación ha encontrado que un grupo de fármacos interactúa con NMDA, AMPA y el receptor de glutamato de kainato para controlar la permeabilidad neurovascular, la síntesis de mediadores inflamatorios y las funciones de las células gliales residentes, incluida la mielinización del SNC. Oligodendrocitos en los axones mielinizados del SNC; la disfunción de mielinización en la EM se debe en parte a la excitotoxicidad de esas células. Al regular los fármacos que interactúan con esos receptores de glutamato, puede ser posible regular la unión del glutamato y, por lo tanto, reducir los niveles de entrada de Ca 2+ . Los experimentos mostraron una supervivencia mejorada de los oligodendrocitos y un aumento de la remielinización. Además, se redujeron la inflamación del SNC, la apoptosis y el daño axonal. [64]
Enfermedad de Parkinson (parkinsonismo)
Los trastornos neurológicos de aparición tardía, como la enfermedad de Parkinson , pueden deberse en parte a la unión de glutamato a los receptores de glutamato NMDA y AMPA. [38] Los cultivos de médula espinal in vitro con inhibidores del transporte de glutamato condujeron a la degeneración de las neuronas motoras , que fue contrarrestada por algunos antagonistas del receptor AMPA como GYKI 52466. [38] La investigación también sugiere que el receptor metabotrópico de glutamato mGlu4 está directamente involucrado en los trastornos del movimiento. asociado con los ganglios basales a través de la modulación selectiva del glutamato en el cuerpo estriado . [sesenta y cinco]
Encefalitis de Rasmussen
En 1994, se demostró que GluR3 actúa como un autoantígeno en la encefalitis de Rasmussen , lo que llevó a la especulación de que la actividad autoinmune podría ser la base de la afección. [34]
Esquizofrenia
En la esquizofrenia , se encontró que la expresión del ARNm para la subunidad NR2A del receptor de glutamato NMDA estaba disminuida en un subconjunto de interneuronas inhibidoras en la corteza cerebral. [66] Esto se sugiere por la regulación positiva de GABA , un neurotransmisor inhibidor. En la esquizofrenia, la expresión de la subunidad NR2A de los receptores NDMA en el ARNm fue experimentalmente indetectable en el 49-73% de las neuronas GABA que lo expresan habitualmente. Estos son principalmente en las células que expresan el GABA calcio amortiguadoras proteína parvalbúmina (PV), que exhibe fast-spiking propiedades de ignición y se dirigen a la (células en cesta) perisomática y AXO-axónico (células de la lámpara) compartimentos de neuronas piramidales . [66] El estudio encontró que la densidad de neuronas PV que expresan ARNm de NR2A disminuyó hasta en un 50% en sujetos con esquizofrenia. Además, la densidad de terminales glutamatérgicos marcados inmunohistoquímicamente con un anticuerpo contra el transportador de glutamato vesicular vGluT1 también exhibió una reducción que fue paralela a la reducción en las neuronas PV que expresan NR2A. Juntas, estas observaciones sugieren que la inervación glutamatérgica de las neuronas inhibidoras que contienen PV parece ser deficiente en la esquizofrenia. [66] También se ha descubierto que la expresión del ARNm de NR2A está alterada en las neuronas inhibidoras que contienen otro tampón de calcio, calbindina, que se dirige a las dendritas de las neuronas piramidales, [67] y la expresión del ARNm para el receptor de kainato GluR5 en las neuronas GABA también se ha encontrado que cambia en organismos con esquizofrenia. [68] La investigación actual se dirige a los antagonistas del receptor de glutamato como posibles tratamientos para la esquizofrenia. La memantina , un antagonista débil del receptor de NMDA no selectivo, se usó como complemento de la terapia con clozapina en un ensayo clínico. Los pacientes con esquizofrenia refractaria mostraron mejoras asociadas en los síntomas tanto negativos como positivos, lo que subraya los usos potenciales de los antagonistas de GluR como antipsicóticos . [69] Además, la administración de antagonistas del receptor de NMDA no competitivos se ha probado en modelos de rata. Los científicos propusieron que los antagonistas específicos pueden actuar sobre las interneuronas GABAérgicas, mejorando la inhibición cortical y previniendo la transmisión glutamatérgica excesiva asociada con la esquizofrenia. Estos y otros fármacos antipsicóticos atípicos pueden usarse juntos para inhibir la excitabilidad excesiva en las células piramidales, disminuyendo los síntomas de la esquizofrenia. [70]
Convulsiones
Se ha descubierto que los receptores de glutamato tienen un papel en la aparición de la epilepsia . Se ha encontrado que los tipos NMDA y metabotrópicos inducen convulsiones epilépticas. Utilizando modelos de roedores , los laboratorios han descubierto que la introducción de antagonistas a estos receptores de glutamato ayuda a contrarrestar los síntomas epilépticos. [71] Dado que el glutamato es un ligando para los canales iónicos activados por ligando, la unión de este neurotransmisor abrirá las puertas y aumentará la conductancia de sodio y calcio. Estos iones juegan un papel integral en las causas de las convulsiones. Los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 1 (mGlu1 y mGlu5) son la causa principal de convulsiones, por lo que la aplicación de un antagonista a estos receptores ayuda a prevenir las convulsiones. [72]
Otras enfermedades sospechosas de vínculo con el receptor de glutamato
Enfermedades neurodegenerativas con sospecha de vínculo de excitotoxicidad
Enfermedades neurodegenerativas que se sospecha tienen un vínculo mediado (al menos en parte) a través de la estimulación de los receptores de glutamato: [36] [73]
- Complejo de demencia por SIDA
- Enfermedad de Alzheimer
- La esclerosis lateral amiotrófica
- Enfermedad de los sistemas combinados (deficiencia de vitamina B 12 )
- Depresión / ansiedad
- Drogadicción , tolerancia y dependencia
- Glaucoma
- Encefalopatía hepática
- Aminoaciduria hidroxibutírica
- Hiperhomocisteinemia y homocisteinuria
- Hiperprolinemia
- Encefalopatía por plomo
- Enfermedad de leber
- Síndrome de MELAS
- MERRF
- Anomalías mitocondriales (y otros trastornos bioquímicos heredados o adquiridos)
- Síndromes de dolor neuropático (p. Ej., Causalgia o neuropatías periféricas dolorosas)
- Hiperglicinemia no cetósica
- Atrofia olivopontocerebelosa (algunas formas recesivas)
- Temblor esencial
- Síndrome de Rett
- Deficiencia de sulfito oxidasa
- Encefalopatía de Wernicke
Ver también
- Anticuerpos del receptor antiglutamato
- Ácido N-metil-D-aspártico
- Proteína que interactúa con el receptor de glutamato
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enlaces externos
- Receptores de glutamato + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- "Receptores de glutamato metabotrópicos" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.