El receptor de la hormona liberadora de gonadotropina ( GnRHR ), también conocido como receptor de la hormona liberadora de la hormona luteinizante ( LHRHR ), es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) de siete transmembranas . Es el receptor de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). La GnRHR se expresa en la superficie de las células gonadotrópicas de la hipófisis , así como en los linfocitos , la mama , el ovario y la próstata .
Receptor de la hormona liberadora de gonadotropina | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | GNRHR | |||||
Alt. simbolos | GnRH-R; LRHR; | |||||
Gen NCBI | 2798 | |||||
HGNC | 4421 | |||||
OMIM | 138850 | |||||
RefSeq | NM_000406 | |||||
UniProt | P30968 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 4 q21.2 | |||||
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Receptor 2 de la hormona liberadora de gonadotropina (tipo 2) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | GNRHR2 | |||||
Gen NCBI | 114814 | |||||
HGNC | 16341 | |||||
RefSeq | NR_002328 | |||||
UniProt | Q96P88 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 1 q12 | |||||
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Este receptor es un receptor acoplado a proteína G de 60 kDa y reside principalmente en la hipófisis y es responsable de provocar las acciones de GnRH después de su liberación del hipotálamo . [1] Tras la activación, la LHRHr estimula la tirosina fosfatasa y provoca la liberación de LH de la pituitaria.
Existe evidencia que muestra la presencia de GnRH y su receptor en tejidos extrapituitarios, así como un papel en la progresión de algunos cánceres . [2]
Función
Después de la unión de GnRH, la GnRHR se asocia con proteínas G que activan un fosfatidilinositol (PtdIns) - sistema de segundo mensajero de calcio . La activación de la GnRHR finalmente provoca la liberación de la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH).
Genes
Hay dos formas principales de GNRHR, cada una codificada por un gen independiente ( GNRHR y GNRHR2 ). [3] [4]
El empalme alternativo del gen GNRHR, GNRHR , da como resultado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas . Se han identificado más de 18 sitios de inicio de la transcripción en la región 5 'y múltiples señales poliA en la región 3' para GNRHR .
Regulación
El GnRHR responde tanto a GnRH como a agonistas sintéticos de GnRH . Los agonistas estimulan el receptor, sin embargo, la exposición prolongada conduce a un efecto de regulación a la baja que resulta en hipogonadismo, un efecto que a menudo se utiliza médicamente. Los antagonistas de GnRH bloquean el receptor e inhiben la liberación de gonadotropinas. Los GnRHR están regulados además por la presencia de hormonas sexuales, así como por activina e inhibina .
Ligandos
Agonistas
Péptidos
- Azagly-nafarelin
- Buserelina
- Deslorelina
- Fertirelin
- GnRH
- Gonadorelina
- Goserelina
- Histrelina
- Lecirelin
- Leuprorelina
- Nafarelina
- Peforelin
- Triptorelina
Antagonistas
Péptidos
- Abarelix
- Cetrorelix
- Degarelix
- Ganirelix
- Ozarelix
No péptidos
- Elagolix
- Linzagolix
- Opigolix
- Relugolix
- Sufugolix
Farmacoperonas
La investigación actual está investigando las farmacoperonas, o chaparonas químicas que promueven el transporte de la proteína madura del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GNRHR) a la superficie celular, lo que conduce a una proteína funcional. Se ha demostrado que la función del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina se ve afectada negativamente por mutaciones puntuales en su gen. Algunas de estas mutaciones, cuando se expresan, hacen que el receptor permanezca en el citosol. Un enfoque para rescatar la función del receptor utiliza farmacoperonas o chaperonas moleculares, que normalmente son moléculas pequeñas que rescatan proteínas mal plegadas en la superficie celular. Estos interactúan con el receptor para restaurar la función del receptor afín desprovista de actividad antagonista o agonista. Este enfoque, cuando sea efectivo, debería aumentar el alcance terapéutico. Se han identificado farmacoperonas que restauran la función del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina. [5] [6]
Implicaciones clínicas
Los defectos en la GnRHR son una causa de hipogonadismo hipogonadotrópico (HH). [7]
La pubertad normal comienza entre los 8 y los 14 años en las niñas y entre los 9 y los 14 años en los niños. Sin embargo, para algunos niños, la pubertad puede llegar mucho más tarde o mucho más tarde o, en muchos casos, nunca ocurre y, por lo tanto, contribuye a los 35-70 millones de parejas infértiles que se estima en todo el mundo. Entre los niños, el inicio anormalmente temprano o tardío de la pubertad ejerce un intenso estrés emocional y social que con demasiada frecuencia no se trata.
El inicio oportuno de la pubertad está regulado por muchos factores y uno de los factores que a menudo se conoce como el regulador principal de la pubertad y la reproducción es la GnRH. Esta hormona peptídica se produce en el hipotálamo, pero se secreta y actúa sobre los GnRHR en la pituitaria anterior para ejercer sus efectos sobre la maduración reproductiva .
Comprender cómo funciona la GnRHR ha sido clave para desarrollar estrategias clínicas para tratar los trastornos relacionados con la reproducción. [8] [9] [10]
Ver también
- Modulador de GnRH
Referencias
- ^ Millar RP (2005). "GnRHs y receptores de GnRH". Anim. Reprod. Sci. 88 (1–2): 5–28. doi : 10.1016 / j.anireprosci.2005.05.032 . PMID 16140177 .
- ^ Harrison GS, Wierman ME, Nett TM, Glode LM (2004). "Hormona liberadora de gonadotropina y su receptor en células normales y malignas" . Endocr. Relat. Cáncer . 11 (4): 725–48. doi : 10.1677 / erc.1.00777 . PMID 15613448 .
- ^ Neill JD, Musgrove LC, Duck LW (2004). "Receptores de GnRH recientemente reconocidos: función y papel relativo". Tendencias Endocrinol. Metab . 15 (8): 383–92. doi : 10.1016 / j.tem.2004.08.005 . PMID 15380810 . S2CID 26829807 .
- ^ Cheng CK, Leung PC (2005). "Biología molecular de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) -I, GnRH-II y sus receptores en humanos" . Endocr. Rev . 26 (2): 283-306. doi : 10.1210 / er.2003-0039 . PMID 15561800 .
- ^ Smith E, Janovick JA, Bannister T, Shumate J, Ganapathy V, Scampavia L, Spicer TP (junio de 2020). "Rescate de la función del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina mutante independiente de la actividad del receptor afín" . Informes científicos . 10 (1): 10579. Código Bibliográfico : 2020NatSR..1010579S . doi : 10.1038 / s41598-020-67473-w . PMC 7324376 . PMID 32601341 .
- ^ Conn PM, Smith E, Spicer TP, Chase P, Scampavia L, Janovick JA (mayo de 2014). "Un ensayo de cribado fenotípico de alto rendimiento para la identificación de farmacoperonas para el receptor de la hormona liberadora de gonadotropina" . Tecnologías de análisis y desarrollo de fármacos . 12 (4): 238–246. doi : 10.1089 / adt.2014.576 . PMC 4025569 . PMID 24831790 .
- ^ Layman LC (2007). "Hipogonadismo hipogonadotrópico". Endocrinol. Metab. Clin. North Am . 36 (2): 283–96. doi : 10.1016 / j.ecl.2007.03.010 . PMID 17543719 .
- ^ Re M, Pampillo M, Savard M, Dubuc C, McArdle CA, Millar RP, Conn PM, Gobeil F, Bhattacharya M, Babwah AV (2010). Koch K (ed.). "El receptor de tipo I de la hormona liberadora de gonadotropina humana es un GPCR intracelular funcional expresado en la membrana nuclear" . PLOS ONE . 5 (7): e11489. Código bibliográfico : 2010PLoSO ... 511489R . doi : 10.1371 / journal.pone.0011489 . PMC 2900216 . PMID 20628612 .
- ^ Balasubramanian R, Dwyer A, Seminara SB, Pitteloud N, Kaiser UB, Crowley WF (2010). "Deficiencia de GnRH humana: un modelo de enfermedad único para desentrañar la ontogenia de las neuronas GnRH" . Neuroendocrinología . 92 (2): 81–99. doi : 10.1159 / 000314193 . PMC 3214927 . PMID 20606386 .
- ^ Viswanathan V, Eugster EA (diciembre de 2009). "Etiología y tratamiento del hipogonadismo en adolescentes" . Endocrinol. Metab. Clin. North Am . 38 (4): 719–38. doi : 10.1016 / j.ecl.2009.08.004 . PMC 4102132 . PMID 19944289 .
enlaces externos
- "Receptores de hormonas liberadoras de gonadotropinas" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- GNRHR + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .