Las proteínas activadoras de GTPasa o proteínas aceleradoras de GTPasa ( GAP ) son una familia de proteínas reguladoras cuyos miembros pueden unirse a proteínas G activadas y estimular su actividad GTPasa , con el resultado de terminar el evento de señalización. [1] Las GAP también se conocen como proteína RGS o proteínas RGS, [2] y estas proteínas son cruciales para controlar la actividad de las proteínas G. La regulación de las proteínas G es importante porque estas proteínas participan en una variedad de procesos celulares importantes. Las proteínas G grandes, por ejemplo, participan en la transducción de la señalización del receptor acoplado a la proteína G para una variedad de procesos de señalización como la señalización hormonal, [2] y las proteínas G pequeñas participan en procesos como el tráfico celular y el ciclo celular. [3] El papel de GAP en esta función es desactivar la actividad de la proteína G. En este sentido, la función de los GAP es opuesta a la de los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), que sirven para mejorar la señalización de la proteína G. [4]
Los GAP están fuertemente vinculados a la familia de receptores vinculados a la proteína G. La actividad de las proteínas G proviene de su capacidad para unirse al trifosfato de guanosina (GTP). La unión de GTP cambia inherentemente la actividad de las proteínas G y aumenta su actividad mediante la pérdida de subunidades inhibidoras. [5] En este estado más activo, las proteínas G pueden unirse a otras proteínas y activar objetivos de señalización posteriores. Todo este proceso está regulado por GAP, que pueden regular negativamente la actividad de las proteínas G.
Las proteínas G pueden hidrolizar débilmente el GTP, rompiendo un enlace de fosfato para producir PIB. [5] En el estado unido a GDP, las proteínas G se inactivan posteriormente y ya no pueden unirse a sus objetivos. [5] Sin embargo, esta reacción de hidrólisis ocurre muy lentamente, lo que significa que las proteínas G tienen un temporizador incorporado para su actividad. Las proteínas G tienen una ventana de actividad seguida de una hidrólisis lenta, que las desactiva. GAP acelera este temporizador de proteína G al aumentar la actividad hidrolítica de la GTPasa de las proteínas G, de ahí el nombre de proteína activadora de GTPasa.
Se cree que los GAP sirven para hacer del GTP de la proteína G un mejor sustrato para el ataque nucleofílico y reducir la energía del estado de transición para la reacción de hidrólisis. Por ejemplo, muchas GAP de las proteínas G pequeñas tienen un dominio conservado en forma de dedo, generalmente un dedo de arginina , que cambia la conformación de la proteína G unida a GTP para orientar el GTP para un mejor ataque nucleofílico por parte del agua. [6] Esto hace que el GTP sea un mejor sustrato para la reacción. De manera similar, las BPA parecen inducir una distribución de cargas similar al PIB en el GTP consolidado. [7] Debido a que el cambio en la distribución de carga hace que el sustrato de GTP se parezca más a los productos de la reacción, PIB y monofosfato, esto, junto con la apertura de la molécula para el ataque nucleofílico, reduce la barrera energética del estado de transición de la reacción y permite que el GTP sea hidrolizado más fácilmente. Los GAP, entonces, trabajan para mejorar la reacción de hidrólisis de GTP de las proteínas G. Al hacerlo, aceleran el temporizador incorporado de la proteína G, que inactiva las proteínas G más rápidamente y, junto con la inactivación de los GEF, esto mantiene apagada la señal de la proteína G. Por tanto, las GAP son fundamentales en la regulación de las proteínas G.