La reacción de Hofmann-Löffler (también conocida como reacción de Hofmann-Löffler-Freytag , reacción de Löffler-Freytag , reacción de Löffler-Hofmann , así como el método de Löffler ) es una reacción orgánica en la que una amina cíclica 2 ( pirrolidina o, en algunos casos, , piperidina ) se genera por descomposición térmica o fotoquímica de N- amina halogenada 1 en presencia de un ácido fuerte ( ácido sulfúrico concentrado o CF 3 CO 2 H concentrado). La reacción de Hofmann-Löffler-Freytag procede a través de la transferencia de un átomo de hidrógeno intramolecular a un radical centrado en nitrógeno y es un ejemplo de funcionalización intramolecular remota de radicales libres C-H. [1]
Reacción de Hofmann-Löffler-Freytag | |
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Lleva el nombre de | Agosto Wilhelm von Hofmann Karl Löffler Curt Freytag |
Tipo de reacción | Reacción de formación de anillo |
Perspectiva historica
En 1878, la estructura de la piperidina aún era desconocida, y AW Hofmann [2] intentó agregarle cloruro de hidrógeno o bromo creyendo que el compuesto poseía insaturación (es decir, realizó reacciones de prueba de clasificación de alquenos estándar ). En el curso de sus estudios, AW Hofmann sintetizó una serie de N -haloaminas y N -haloamidas e investigó sus reacciones en condiciones ácidas y básicas. [3] [4] Informó que el tratamiento de 1-bromo-2-propilpiperidina (3) con ácido sulfúrico caliente , seguido de tratamiento básico, resultó en la formación de una amina terciaria, [5] [6] que Posteriormente se demostró que [7] era δ-coneceína (4).
Aunque la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag se convertiría en un proceso general y rápido para la formación de pirrolidinas, no fue hasta unos 25 años después del trabajo de Hofmann que se informaron más ejemplos de la reacción. En 1909, K. Löffler y C. Freytag ampliaron el alcance de esta transformación a aminas secundarias simples y demostraron la utilidad sintética del proceso, como lo ejemplifica su elegante síntesis de nicotina (6) a partir de N -bromo- N -metil-4- (piridin-3-il) butan-1-amina (5). [8] [9] [10]
Mecanismo de reacción
Estudios mecanicistas
Aunque la reacción se informó por primera vez en 1883, sus detalles mecánicos se aclararon a fines de la década de 1950. El mecanismo de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag fue investigado por primera vez por S. Wawzonek, quien estudió las reacciones de ciclación de varias aminas N- halogenadas. [11] [12] [13] En 1949, Wawzonek y Thelan [11] informaron que una solución de N -cloro- N -metilciclooctilamina 7 en ácido sulfúrico cuando se irradia con luz ultravioleta en presencia de cloro o cuando se trata con peróxido de hidrógeno en la oscuridad dio hasta un 24% de rendimiento de N -metilgranatinina 8, mucho más de lo que se forma en ausencia de luz y peróxido. Con base en esta evidencia, propusieron correctamente que la reacción procede a través de una vía de reacción en cadena de radicales. Más específicamente, Wawzonek y Thelan [11] sugirieron que la N- cloroamina primero se protona con el ácido y luego se somete a una escisión homolítica bajo la influencia del calor, la luz u otros iniciadores para producir radicales libres de amonio y cloruro. El radical amonio extrae intramolecularmente un átomo de hidrógeno favorecido estéricamente para producir un radical alquilo que, en una reacción en cadena, extrae cloro de otro ion N- cloroamonio para formar un cloruro de alquilo y un nuevo radical amonio. El cloruro de alquilo se cicla posteriormente bajo la influencia de un álcali y se produce la amina terciaria cíclica. [14]
EJ Corey et al. Llevaron a cabo estudios mecanicistas más detallados . , quien examinó varias características de la reacción relevantes para el mecanismo: estereoquímica, efecto del isótopo de hidrógeno, iniciación, inhibición, catálisis, intermedios y selectividad de la transferencia de hidrógeno. [15] Los resultados, presentados a continuación, apuntaron de manera concluyente a un mecanismo de cadena de radicales libres que involucra la transferencia de hidrógeno intramolecular como uno de los pasos de propagación.
- Estereoquímica
Para determinar si la sustitución de hidrógeno en la ciclación de N -haloaminas procede con retención, inversión o equilibrio de configuración, se sintetizó la amina 9 deuterada. La cloración de 9 seguida de descomposición térmica de su derivado N- cloro 10 en ácido sulfúrico a 90 ° C produjo 1,2-dimetilpirrolidina ópticamente inactiva. Esta observación experimental fue una fuerte evidencia a favor de la intermediación de una especie con un carbono δ hibridado con sp 2 .
- Efecto isotópico
El efecto del isótopo de hidrógeno para la sustitución de δ-H en la descomposición de 10 se determinó analizando la mezcla de 1,2-dimetilpirrolidina 11 y 1,2-dimetilpirrolidina-2- d 12 para determinar el contenido de deuterio. El análisis de combustión de la mezcla de 1,2-dimetilpirrolidinas deuteradas y no deuteradas dio el valor de 0,78 átomos de deuterio por molécula, lo que corresponde a un efecto isotópico ( k H / k D ) de 3,54. El valor del efecto isotópico se verificó mediante un método independiente de análisis de deuterio que se basó en la comparación de la intensidad de las absorciones de estiramiento de CD en los espectros infrarrojos de 1,2-dimetilpirrolidinas mixtas de la ciclación de 10 con la muestra pura de 1 , 2-dimetilpirrolidina-2- d 12; el análisis basado en IR produjo k H / k D de 3,42, lo que está de acuerdo con el análisis de combustión. Los estudios realizados para determinar k H / k D para la ciclación a un carbono primario también dieron k H / k D >> 1, lo que sugirió fuertemente que la ruptura del enlace CH se produce en un grado bastante considerable en el estado de transición.
- Iniciación, inhibición, catálisis
Se observó que N -chlorodi- n butilamina se mantuvo estable en 85% de H 2 SO 4 a 25 ° C en la oscuridad, pero comenzó a desaparecer poco después de la irradiación con luz UV. Se encontró que la reacción tenía un período de inducción de aproximadamente 12 minutos después del inicio de la irradiación, pero se eliminó casi por completo cuando la reacción se llevó a cabo en una atmósfera de nitrógeno; en condiciones libres de oxígeno se informó de un aumento significativo en la velocidad de descomposición de N -haloaminas catalizada por luz . Estas observaciones proporcionaron una fuerte evidencia de la inhibición de la reacción por el oxígeno molecular.
También se observó que la adición de cantidades catalíticas de sales de Fe 2+ a una solución de dibutilcloroamina en H 2 SO 4 en la oscuridad dio como resultado la desaparición de la cloroamina; Se aisló N- butilpirrolidina con buen rendimiento tras el tratamiento. Esta observación fue una clara indicación de que la descomposición de la cloroamina es una reacción en cadena de radicales libres iniciada por el ion Fe 2+ en un proceso de oxidación-reducción.
Investigaciones posteriores demostraron que tanto la velocidad de descomposición catalizada por rayos ultravioleta de dibutilcloroamina como el rendimiento de pirrolidina recién formada dependen en gran medida de la acidez del medio de reacción; se observó una reacción más rápida y de mayor rendimiento al aumentar la concentración de ácido sulfúrico.
Una cuestión importante al discutir el papel del ácido es si la N -haloamina reacciona en la base libre o en la forma de sal en el paso de iniciación. Con base en los valores de pK a de los ácidos conjugados de 2 ° alquilaminas (que generalmente están en el rango de 10-11), es evidente que las N- cloroaminas existen principalmente como sales en una solución de alta concentración de ácido sulfúrico . Como resultado, en el caso de iniciación química o térmica, es razonable suponer que es el ion N- cloroamonio el que produce el radical libre de amonio. Sin embargo, la situación cambia cuando la reacción se inicia tras la irradiación con luz ultravioleta. La radiación debe ser absorbida y el cuanto de luz incidente debe ser lo suficientemente grande como para disociar el enlace N-Cl para que ocurra una reacción fotoquímica. Debido a que los ácidos conjugados de las N- cloroaminas no tienen una absorción de UV apreciable por encima de 225 mμ, mientras que la N- cloroamina libre absorbe luz UV de energía suficiente para causar disociación (λ max 263 mμ, ε max 300), [16] EJ Corey postuló que en este caso es en realidad el pequeño porcentaje de N- cloroamina libre el responsable de la mayor parte de la iniciación. También se sugirió que el radical nitrógeno neutro recién generado se protona inmediatamente. Sin embargo, es importante darse cuenta de que podría estar en funcionamiento un escenario alternativo cuando la reacción se inicie con la luz ultravioleta; es decir, la N -haloamina libre podría no sufrir disociación tras la irradiación, pero podría funcionar como un fotosensibilizador. Si bien se propuso que la concentración de ácido más alta disminuye la velocidad de la etapa de iniciación, la catálisis ácida implica la aceleración de las etapas de propagación y / o el retraso de la terminación de la cadena. Neale y colaboradores también estudiaron la influencia de ciertos disolventes ácidos en la reacción fotolítica de Hofmann-Löffler-Freytag. [17]
- Intermedios
El aislamiento de 4-clorodibutilamina a partir de la descomposición de dibutilcloroamina en H 2 SO 4 confirmó la intermediación de δ-cloroaminas. [13] Cuando la solución ácida se vuelve básica, la δ-cloroamina se cicla para dar una amina cíclica y un ion cloruro.
- Selectividad de la transferencia de hidrógeno
Para determinar los factores estructurales y geométricos que afectan la transferencia de átomos de hidrógeno intramolecular, se examinaron varias N- cloroaminas diferentes en la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag. Los sistemas fueron elegidos con criterio para obtener datos sobre los siguientes puntos: tendencias migratorias relativas de hidrógenos primarios (1 °), secundarios (2 °) y terciarios (3 °); tasas relativas de reordenamientos de hidrógeno 1,5 y 1,6; y facilidad de reordenamientos de hidrógeno en sistemas cíclicos de geometría restringida.
La investigación de la descomposición por radicales libres de la N- clorobutilamilamina 13 permitió determinar la migración de hidrógeno de 1 ° frente a 2 °. Se informó que solo se formó 1- n -butil-2-metilpirrolidina 14 en las condiciones de reacción, no se detectó 1- n -amilpirrolidina 15. Esta observación proporcionó evidencia sustancial de que el ataque de radicales exhibe una fuerte preferencia por el hidrógeno de 2 ° sobre 1 °.
Se estudió la tendencia para la migración de hidrógeno de 3 ° frente a 1 ° con n- butilisohexilamina 16. Cuando 16 se sometió a las condiciones de reacción estándar, se observó una rápida desaparición de 16, pero no pudo aislarse ningún producto de pirrolidina. Este resultado sugirió que hay una alta selectividad para el hidrógeno de 3 °, pero el compuesto de cloro terciario 17 intermedio se solvoliza rápidamente.
De manera similar, no se observó amina cíclica con la reacción de n- amilisohexilamina, lo que demuestra la selectividad para la migración de hidrógeno de 3 ° frente a 2 °.
Se realizó un estudio cualitativo de productos de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag de N -clorometil- n -hexilamina 18 con el fin de evaluar la relativa facilidad de migración de hidrógeno 1,5 y 1,6. La descomposición catalizada por UV de 18 seguida de basificación produjo una mezcla 9: 1 de 1-metil-2-etilpirrolidina 19 y 1,2-dimetilpiperidina 20, lo que demuestra que el grado de formación de anillos de seis miembros puede ser apreciable.
En términos de los requisitos geométricos en la transposición intramolecular de hidrógeno, se observó que en condiciones de reacción idénticas, la descomposición catalizada por luz UV de metilciclohexilcloroamina y N -cloroazacicloheptano avanza mucho más lentamente que la de dibutilcloroamina. Estos hallazgos indican que las geometrías predominantes son en estos dos casos desfavorables para que ocurra el reordenamiento y el ángulo de enlace Cδ-H-N requerido para la transferencia de hidrógeno intramolecular no se puede alcanzar fácilmente.
Mecanismo generalmente aceptado
En general, se acepta que el primer paso en la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag llevada a cabo en medio ácido es la protonación de la amina N -halogenada 21 para formar la correspondiente sal N -halogenada de amonio 22. En caso de iniciación térmica o química de la reacción en cadena de radicales libres, la sal de amonio N -halogenada 22 sufre una escisión homolítica del enlace nitrógeno-halógeno para generar el radical catión 23 centrado en nitrógeno. Por el contrario, se ha argumentado que la iniciación catalizada por luz UV implica la forma libre de la N -haloamina y una rápida protonación del radical nitrógeno neutro recién generado (ver la sección dedicada a los estudios mecanicistas para los argumentos que apoyan esta afirmación). La transferencia intramolecular de 1,5-átomos de hidrógeno produce el radical 24 centrado en carbono, que posteriormente extrae un átomo de halógeno de la sal de amonio N -halogenado 22. Esto produce la amina protonada δ-halogenada 25 y regenera el radical catión 23 centrado en nitrógeno, el portador de cadena de la reacción. Tras el tratamiento con base, el 25 se somete a una desprotonación seguida de una reacción de S N 2 intramolecular para producir pirrolidina 28 a través del intermedio 27.
La abstracción preferencial del átomo de δ-hidrógeno corresponde a un estado de transición de seis miembros, que puede adoptar la conformación de tipo silla de ciclohexano no tensado 29.
La reacción de Hofmann-Löffler-Freytag está relacionada conceptualmente con la conocida reacción de Barton .
Características generales de la reacción.
- El material de partida para la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag podría ser N -cloro-, N -bromo- y N -yodoaminas. En caso de iniciación térmica, las N- cloroaminas dan mejores rendimientos para las pirrolidinas porque las N -bromoaminas son menos estables térmicamente que las N- cloroaminas correspondientes . [18] Por el contrario, cuando la iniciación se realiza mediante irradiación, las N -bromoaminas dan un mayor rendimiento de pirrolidinas. [11] [ verificación fallida ]
- La reacción de Hofmann-Löffler-Freytag se llevó a cabo originalmente en condiciones ácidas, pero se ha demostrado que también se pueden emplear con éxito condiciones neutras o incluso débilmente básicas. [19] [20]
- El radical centrado en nitrógeno formado inicialmente extrae un átomo de H principalmente de la posición δ y, por lo tanto, se forman predominantemente anillos de 5 miembros.
- La formación de anillos de 6 miembros también es posible, pero relativamente rara, y en la mayoría de los casos se observa en sistemas cíclicos rígidos. [11]
- La reacción puede realizarse en condiciones más suaves siempre que el radical alquilo experimente alguna forma de estabilización adicional, por ejemplo, por un heteroátomo adyacente. [20]
- El proceso de radicales puede iniciarse mediante calentamiento, irradiación con luz o con iniciadores de radicales (por ejemplo, peróxidos, sales metálicas).
Modificaciones y mejoras
Debido a que las condiciones originales de reacción fuertemente ácidas a menudo no son compatibles con los grupos protectores y funcionales sensibles de sustratos complejos, se introdujeron varias modificaciones de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag:
- M. Kimura e Y. Ban demostraron que los átomos de nitrógeno adyacentes pueden estabilizar las especies de radicales generados por la abstracción del átomo de H y permitir que este paso tenga lugar en condiciones débilmente básicas [20] [21]. Informaron que se obtienen rendimientos mucho mejores con la fotoirradiación en la presencia de trietilamina, que neutraliza el cloruro de hidrógeno generado por ciclación. M. Kimura e Y. Ban emplearon las condiciones modificadas de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag para la síntesis de dihidrodeoxiepiallocernuina 35. [20]
- Se ha demostrado que la fotólisis de N -haloamidas se produce de forma eficaz en condiciones neutras. La irradiación de N- bromoamida 36 (R = t Bu) dio lugar a bromometil-ciclohexano-amida 37 que, tras el tratamiento con base in situ, proporcionó iminolactona 38 con un rendimiento del 92%. [22]
De manera similar, SW Baldwin y TJ Doll examinaron una modificación de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag durante sus estudios sobre la síntesis del alcaloide gelsemicina 41. La formación del anillo de pirrolidina de 40 se logró mediante la irradiación de N- cloroamida 39. [19 ]
- Otra variación de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag involucra sulfonamidas en lugar de N -haloaminas. En presencia de persulfatos y sales metálicas, las sulfonamidas pueden experimentar funcionalización de radicales libres intramolecular para producir γ- y δ-cloroalquenilsulfonamidas en condiciones neutras. Por ejemplo, tras el tratamiento con Na 2 S 2 O 8 y CuCl 2 , la butilsulfonamida 42 se transformó en 4-clorobutilsulfonamida 43 y 3-clorobutilsulfonamida 44 en ausencia de ácido. [23]
- La variación más importante de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag es la modificación de Suárez . En 1980, Suárez et al. [24] informó de un proceso que utiliza condiciones neutrales para la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag de N -nitroamidas. Otros desarrollos de esta transformación han llevado a la expansión del alcance del sustrato a N -cianamidas, N- fosforamidatos y carbamatos. [25] [26] [27] [28] [29] Todas estas especies reaccionan con reactivos de yodo hipervalente en presencia de yodo (I 2 ) para generar radicales centrados en nitrógeno a través de la fragmentación homolítica de un intermedio de yodoamida hipotético. Los radicales N así formados podrían participar en una reacción de abstracción de 1,5-hidrógeno intramolecular a partir de carbonos inactivados, siendo el resultado la formación de pirrolidinas.
La gran ventaja de la modificación de Suárez es que la reacción se puede realizar en condiciones neutras muy suaves compatibles con la estabilidad de los grupos protectores más utilizados en química orgánica sintética. En consecuencia, permite el uso de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag con moléculas más sensibles. Otras características notables de esta metodología son las siguientes: (1) los intermedios de yodoamida inestable se generan in situ; (2) la homólisis de yodoamida se produce térmicamente a baja temperatura (20–40 ° C) o por irradiación con luz visible, lo que evita la necesidad de una lámpara UV. La modificación de Suárez ha encontrado numerosas aplicaciones en síntesis (vide infra).
- Nagib y colaboradores han empleado una estrategia de triyoduro que amplía el alcance de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag a través de la modificación de Suárez para permitir la aminación de enlaces CH secundarios. [30] Este enfoque emplea NaI, en lugar de I 2 , como un precursor de radicales para prevenir vías de descomposición mediadas por I 2 no deseadas . Otras sales de haluro (por ejemplo, NaCl y NaBr) proporcionan los intermedios postulados del mecanismo interrumpido de Hofmann-Löffler-Freytag.
Aplicaciones en síntesis
La utilidad sintética más prevalente de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag es el ensamblaje del anillo de pirrolidina.
La reacción de Hofmann-Löffler-Freytag en condiciones estándar
El procedimiento para la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag tradicionalmente requiere condiciones fuertemente ácidas, lo que limita su atractivo. No obstante, se ha aplicado con éxito a la funcionalización de una amplia variedad de moléculas estructuralmente diversas como se ejemplifica a continuación.
En 1980, JP Lavergne. et al. [31] utilizó esta metodología para preparar L-prolina 49.
PE Sonnet y JE Oliver [32] emplearon las condiciones de reacción clásicas de Hofmann-Löffler-Freytag en la síntesis de precursores potenciales de feromonas sexuales de hormigas (es decir, octahidroindolizina 51).
Otro ejemplo de la construcción de una amina bicíclica a través de la metodología estándar de Hofmann-Löffler-Freytag es la síntesis de Waegell [33] del derivado de azabiciclo [3.2.1] octano 53.
La reacción de Hofmann-Löffler-Freytag se empleó para sintetizar la estructura de nitrógeno en puente de (±) -6,15,16-iminopodocarpano-8,11,13-trieno 55, un intermedio útil para la preparación de alcaloides de tipo kobusina, a partir de una cloroamina bicíclica 54. [34] La irradiación de 54 con una lámpara de mercurio de alta presión de 400 W en ácido trifluoroacético bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 h proporcionó un rendimiento moderado del producto.
También se han preparado derivados de adamantano mediante la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag. [35] Cuando se trató N- cloroamina 56 con ácido sulfúrico y calor, se formó 2-adamantanona , pero se realizó fotólisis de 56 en la mezcla de ácido sulfúrico y ácido acético, utilizando una lámpara de mercurio de baja presión a 25 ° C durante 1 hora dio un buen rendimiento (85%) del producto 57 deseado. La ciclación de 57 presentó dificultades considerables, pero finalmente se logró con un rendimiento del 34% bajo condiciones forzadas (calentamiento a 290 ° C durante 10 min).
De manera similar, se ha demostrado [36] que los derivados de diaza-2,6 adamantano como el 60 podrían formarse en condiciones de reacción estándar de Hofmann-Löffler-Freytag; sin embargo, los rendimientos son solo moderados.
RP Deshpande y UR Nayak [37] informaron que la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag es aplicable a la síntesis de pirrolidinas que contienen un núcleo longifoleno , por ejemplo 62.
Una aplicación destacada de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag se encuentra en la preparación de los derivados alcaloides esteroides . J. Hora [38] y G. van de Woude [39] [40] [41] utilizaron este procedimiento en sus síntesis de derivados de conessina que se muestran a continuación.
En el caso de 64 y 66, el anillo de nitrógeno de cinco miembros se forma por ataque sobre el grupo metilo C-18 inactivado del precursor (63 o 65, respectivamente) por un radical centrado en nitrógeno convenientemente colocado en C-20. La facilidad de esta reacción se debe al hecho de que en el marco rígido de esteroides, el grupo metilo β-C-18 y la cadena lateral β-C-20 que lleva el radical nitrógeno están convenientemente dispuestos en el espacio para permitir el 1,5 -abstracción de hidrógeno para proceder mediante el estado de transición de seis miembros.
La reacción de Hofmann-Löffler-Freytag en condiciones suaves
En la sección dedicada a las modificaciones y mejoras de las condiciones de reacción originales se han presentado varios ejemplos de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag en condiciones neutrales. Por lo tanto, el enfoque principal de esta sección son las aplicaciones de la modificación de Suárez de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag.
La modificación de Suárez de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag fue la base del nuevo método sintético desarrollado por H. Togo et al. [42] [43] Los autores demostraron que varias N -alkylsaccharins ( N -alquil-1,2-benzisotiazolin-3-ona-1,1, -dioxides) 77 se preparan fácilmente en moderados a buenos rendimientos mediante la reacción de N -alquil ( o -metil) arenosulfonamidas 70 con PhI (OAc) 2 en presencia de yodo bajo la irradiación de una lámpara de tungsteno. La extracción / yodación de 1,5-hidrógeno del grupo o -metilo se repite tres veces y muy probablemente es seguida por la ciclación al intermedio de diyodo 76, que luego se somete a hidrólisis.
Se observa una transformación muy interesante cuando las sulfonamidas de amidas primarias que llevan un anillo aromático en la posición γ se tratan con varios yodanos y yodo bajo irradiación con una lámpara de tungsteno. [44] La reacción conduce a derivados de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y es un buen método de preparación de aminas aromáticas cíclicas de seis miembros. Por ejemplo, la sulfonamida 78 sufre una ciclación de radicales intramolecular para producir 79 con un rendimiento relativamente bueno.
Por el mismo procedimiento, se obtienen 3,4-dihidro-2,1-benzotiazin-2,2-dióxidos 81 a partir de las N- alquil 2- (aril) etanosulfonamidas a través del radical sulfonamidilo. [45]
E. Suárez y col. [46] informó que los intermedios de radicales amidilo, producidos por fotólisis de lactamas de tamaño mediano, por ejemplo 82 en presencia de PhI (OAc) 2 y yodo, experimentan una abstracción transanular de hidrógeno para producir compuestos funcionalizados intramolecularmente como las oxoindolizidinas 83.
E. Suárez y colaboradores [27] también aplicaron su metodología en la síntesis del anillo quiral 8-oxa-6-azabiciclo [3.2.1] -octano 85 y 7-oxa-2-azabiciclo [2.2.1] heptano 87 sistemas. Esta reacción puede considerarse como una N -glicosidación intramolecular que pasa por una abstracción intramolecular de 1,5-hidrógeno promovida por un radical N -amido seguida de oxidación del intermedio del radical C transitorio a un ión oxicarbenio, que posteriormente es atrapado por un nucleófilo interno.
La utilidad de la modificación de Suárez de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag se demostró mediante su aplicación en la síntesis de varios compuestos esteroides y triterpénicos. [25] [26] [28] [29] [47] Como se ilustra a continuación, las funcionalizaciones iniciadas con fosforamidato generalmente proceden con rendimientos más altos que las reacciones que involucran N -nitro o N -cianamidas.
En 2008, Baran et al. [48] informó de un nuevo método para la síntesis de 1,3-dioles utilizando una variante de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag.
En 2017, Nagib et al. [49] [50] informaron sobre un nuevo método para la síntesis de 1,2-amino-alcoholes utilizando una variante de la reacción de Hofmann-Löffler-Freytag para promover la aminación β selectiva de CH de alcoholes. En 2020, el mismo equipo dio a conocer una variante asimétrica. [51]
Ver también
- Reacción de radicales libres
- Reacción de Barton
Referencias
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