La reacción de Barton , también conocida como reacción del éster de nitrito de Barton , es una reacción fotoquímica que implica la fotólisis de un nitrito de alquilo para formar un alcohol δ- nitroso .
Descubierta en 1960, la reacción lleva el nombre de su descubridor, el premio Nobel Sir Derek Barton . [1] El Premio Nobel de Química de Barton en 1969 fue otorgado por su trabajo en la comprensión de las conformaciones de moléculas orgánicas, trabajo que fue clave para darse cuenta de la utilidad de la Reacción de Barton. [2]
La reacción de Barton implica una escisión homolítica de RO-NO, seguida de abstracción de δ- hidrógeno , recombinación de radicales libres y tautomerización para formar una oxima . [3] La selectividad para el δ-hidrógeno es el resultado de la conformación del radical intermedio de 6 miembros. A menudo, el sitio de la abstracción del átomo de hidrógeno se puede predecir fácilmente. Esto permite la introducción regio y estéreo selectiva de funcionalidad en moléculas complicadas con alto rendimiento. Debido a su propiedad única en el momento de cambiar sustratos que de otro modo serían inertes, Barton utilizó esta reacción ampliamente en la década de 1960 para crear una serie de análogos de esteroides no naturales. [4]
Si bien la reacción de Barton no ha gozado de la popularidad o el uso generalizado de muchas otras reacciones orgánicas, junto con la reacción de Hofmann-Löffler, mecánicamente similar , representa uno de los primeros ejemplos de la química de activación de CH , un campo que ahora es el tema de muchas investigaciones de primera línea. en los círculos de la química industrial y académica. [5]
Preparación de nitritos de alquilo
El inusual material de partida de nitrito de alquilo de la reacción de Barton se prepara mediante el ataque de un alcohol sobre un catión de nitrosilo generado in situ por deshidratación de ácido nitroso doblemente protonado. [6] Esta serie de pasos es mecánicamente idéntica a la primera mitad del mecanismo de formación de las más conocidas sales de aril y alquil diazonio .
Aunque la síntesis de nitritos de alquilo a partir de cloruro de nitrosilo es conocida y se emplea a menudo en el contexto de la síntesis de moléculas complejas, la reacción es reversible y los productos están en equilibrio termodinámico con el material de partida. Además, el cloruro de nitrosilo es un poderoso agente oxidante y se ha observado oxidación de los alcoholes con cloración concomitante. [7] La reacción del cloruro de nitrosilo con alcoholes aromáticos generalmente produce compuestos nitrosos y otros productos de sobreoxidación.
Mecanismo de reacción y regioselectividad.
La reacción de Barton comienza con una ruptura inducida fotoquímicamente del enlace de nitrito ON, típicamente usando una lámpara de mercurio de alta presión. [8] Esto produce un radical alquioxilo que inmediatamente abstrae un átomo de hidrógeno del carbono δ. En ausencia de otras fuentes de radicales u otros grupos reactivos proximales, el radical alquilo se recombina con el radical nitrosilo. Los compuestos nitrosos resultantes experimentan tautomerización al producto de oxima aislado.
El radical centrado en carbono puede ser interceptado por otras fuentes de radicales como yodo o acrilonitrilo . El primer caso da como resultado que el δ-hidrógeno se reemplace con yodo, luego la posterior ciclación a un tetrahidrofurano mediante una reacción SN2 . [9] El segundo ejemplo da como resultado un producto de alargamiento de cadena con la oxima formada 2 unidades de carbono más lejos del oxígeno de lo normal. [10]
Esta hipótesis mecanicista está respaldada por experimentos de efecto isotópico cinético . [11] El marcado isotópico del nitrito con 15N ha demostrado que el mecanismo no está "enjaulado" y que el radical nitrosilo formado a partir de un nitrito dado se recombina aleatoriamente con otros radicales alquilo. Sin embargo, se ha demostrado que la recombinación del radical nitrosilo con el radical alcoxilo (una inversión de la escisión homolítica) prosigue sin mezclar los marcadores isotópicos. [12] Esta falta de emparejamiento estrecho de radicales también está respaldada por la observación de que los radicales alquilo generados por las condiciones de Barton pueden sufrir una ciclación radical, mientras que los intermedios análogos generados por la oxidación del tetraacetato de plomo no. [13]
En casos raros, parece que el radical alcoxilo puede epimerizar antes de la abstracción del átomo de hidrógeno. [14]
Más comúnmente, incluidos los sistemas esteroides, el átomo de hidrógeno se extrae de un grupo metilo que tiene una relación 1,3 diaxial con el radical alcoxilo. [15] En ausencia de un hidrógeno en el carbono δ, o cuando la conformación particular del sustrato orienta el carbono ε juntos, la transferencia de átomos de hidrógeno 1,6 es el proceso preferido. Sin embargo, estas reacciones tienden a ser un orden de magnitud más lentas que la correspondiente transferencia de 1,5 átomos de hidrógeno.
Los estudios computacionales han demostrado que esta preferencia por la transferencia de 1,5 átomos de hidrógeno sobre la transferencia de 1,6 átomos de hidrógeno parece favorecerse entrópicamente en lugar de ser el resultado de un estado de transición estable particular "similar a una silla". [16] De hecho, se ha calculado que la transferencia del átomo de hidrógeno 1,6 procede a través de una transición que es aproximadamente 0,8 kcal / mol menor que la del 1,5.
En sistemas acíclicos, todavía se observa la abstracción de δ-hidrógeno, sin embargo, compite la abstracción de alfa-hidrógeno para formar la correspondiente cetona. [17]
En ciertos casos, particularmente los nitritos derivados de los alcoholes ciclopentílicos, el radical centrado en oxígeno prefiere reaccionar mediante la escisión del enlace CC en lugar de la abstracción del átomo de H. [9] Por ejemplo, cuando se somete a las condiciones de Barton, el nitrito de ciclopentilo forma glutaraldehído monoxima. Esto también se observa en los casos en los que el radical intermedio formado por fragmentación es particularmente estable, como el radical alílico formado por la fragmentación del nitrito de isopulegol. [18]
Variantes
En sistemas rígidos como la aldosterona, la transferencia del átomo de hidrógeno 1,5 es excesivamente rápida, con una constante de velocidad del orden de 10 ^ 7 s-1. La transferencia intermolecular de átomos de H similar puede ser hasta 100 veces más lenta. [19] Además, la transferencia del átomo de hidrógeno se beneficia de la formación de un enlace OH más fuerte a expensas de un enlace CH más débil. Para la formación de un radical alquilo primario, segundo o terciario a partir de un radical alcoxilo, existe una fuerza impulsora de 3 kcal / mol, 5 kcal / mol y 9 kcal / mol, respectivamente. [15]
El radical alquilo formado después de la transferencia del átomo de hidrógeno es susceptible de reacciones de radicales estándar cuando los captadores están presentes en exceso suficiente para competir con el radical nitrosilo. Poco después de su divulgación inicial, Barton y colaboradores informaron de la captura del radical con I 2 y CCl 3 Br (como fuentes de radicales de yodo y bromo, respectivamente) para formar el δ-halo-alcohol. Estas especies de halohidrina se pueden ciclar a los correspondientes derivados de tetrahidropirano en condiciones básicas. [20]
Pueden usarse grandes excesos de alquenos activados para interceptar el radical alquilo y da como resultado la formación de un enlace CC a partir de un enlace CH inactivado. [21]
En presencia de oxígeno , el radical alquilo queda atrapado y forma un radical peroxi orgánico. Este intermedio es atrapado por el radical nitrosilo y luego se isomeriza para dar un éster de δ-nitrato que, aunque es estable tanto en ácido como en base, puede reducirse al alcohol correspondiente en condiciones suaves. [22]
Aplicaciones en síntesis de moléculas complejas
Acetato de aldosterona
En una publicación que procede inmediatamente a la divulgación inicial de Barton de la metodología en el Journal of the American Chemical Society , se demuestra una síntesis de acetato de aldosterona . [23] Al permitir que el acetato de corticosterona reaccione con el cloruro de nitrosilo en piridina seca, se obtiene el nitrito. Posteriormente, la irradiación en atmósfera inerte seguida de tratamiento con nitrito de sodio acuoso da selectivamente la oxima deseada. A continuación, la oxima se acetila e hidroliza para producir el producto natural hemiacetal .
Perhidrohistrionicotoxina
Después de una breve síntesis para obtener el sistema espiro- [5.4] deseado, el premio Nobel EJ Corey y sus colaboradores emplearon una reacción de Barton para introducir selectivamente una oxima en una posición 1,3-diaxial al éster de nitrito. La oxima se convierte en una lactama mediante una transposición de Beckmann y luego se reduce al producto natural. [24]
Azadiradione
Corey volvió a emplear la reacción de Barton en la síntesis de Azadiradione, un miembro de la familia de limonoides de productos naturales. En este caso, se usa ácido nitrosilsulfúrico en lugar de cloruro de nitrosilo. [25]
Derivados de alobetulina
En el proceso de preparación de una serie de derivados de la alobetulina triterpenoide, Dehan y colaboradores observaron una transformación notable resultante de dos transferencias consecutivas de 1,5 átomos de hidrógeno. Si bien también se observó el producto de la transferencia de un átomo de hidrógeno de 1,5, la primera transformación representa una transferencia formal de un átomo de hidrógeno de 1,7 a través de una distancia enorme. [26]
Referencias
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