La transferencia horizontal de mitocondrias es el movimiento de mitocondrias completas y ADN mitocondrial entre células. Las mitocondrias de las células donantes se transportan y se incorporan a la red mitocondrial endógena de las células receptoras, lo que contribuye a cambios en el perfil bioenergético y en otras propiedades funcionales de las células receptoras. [1] La transferencia horizontal de célula a célula de mitocondrias y genoma mitocondrial puede ocurrir entre células de mamíferos in vitro e in vivo . [2] La transferencia mitocondrial apoya el reemplazo exógeno de las mitocondrias dañadas, rescatando así los defectos mitocondriales. [3] [4]Las células madre, las células inmortalizadas o las células primarias suelen utilizarse como donantes mitocondriales en la mayoría de los estudios. [2] Estas células pueden transferir mitocondrias a las células circundantes en su nicho, lo que afecta la diferenciación celular, la proliferación, la homeostasis de los tejidos, el desarrollo y el envejecimiento. [1]
La transferencia horizontal de mitocondrias está mediada por protuberancias de membrana ricas en actina denominadas nanotubos túneles (TNT). [5] El establecimiento de un nanotubo comienza con la formación de una protuberancia de membrana similar a un filopodio que se retrae después de llegar a la célula receptora, dejando una estructura ultrafina que se separa del sustrato. [1] Los inhibidores químicos o el estrés mecánico impiden la formación de TNT y reducen el intercambio mitocondrial. [1] [6] Por otro lado, ciertos tipos de agentes estresantes como la doxorrubicina [7] o el bromuro de etidio [8]aumentar la formación de TNT. Otros mecanismos de transferencia propuestos incluyen microvesículas de membrana, fusión celular o extrusión mitocondrial. [1]
La primera evidencia de transferencia mitocondrial funcional in vitro se ha documentado entre células madre mesenquimales humanas (hMSC) y células de carcinoma de pulmón humano. Las mitocondrias sanas de las hMSC se trasladaron a las células receptoras de carcinoma de pulmón con mitocondrias no funcionales y repararon su función. [9] Se ha documentado la transferencia intercelular de mitocondrias en cultivo desde MSC y células endoteliales a líneas celulares de cáncer de mama, líneas celulares de cáncer de ovario o líneas celulares de osteosarcoma. [10] La transferencia mitocondrial también puede ocurrir entre células cancerosas como el mesotelioma [11] y las células de carcinoma de laringe. [12]Se ha demostrado que las células no tumorales, como las células epiteliales renales humanas, las células epiteliales pigmentarias de la retina humana o los macrófagos derivados de monocitos humanos, también transfieren sus mitocondrias. [13] Todos estos datos sugieren que este fenómeno, independientemente de los mecanismos exactos involucrados, puede ser un proceso fisiológico fundamental que vale la pena explorar en un organismo completo.
Una de las primeras evidencias de transferencia génica mitocondrial horizontal in vivo se encontró en un tumor venéreo canino transmisible (CTVT), cáncer altamente adaptado que se transmite durante el apareamiento de perros salvajes. Los análisis filogenéticos de las secuencias mitocondriales revelaron que las células CTVT adquieren periódicamente mitocondrias de su huésped y aseguran superar la alta tasa de mutación que promovería la acumulación de mutaciones nocivas en sus propias mitocondrias y la supervivencia a largo plazo. [14] La transferencia de mitocondrias intactas puede contribuir a la reparación de tejidos in vivo . Las células madre derivadas de la médula ósea (BMSC) inyectadas en ratones con lesión pulmonar aguda transfieren sus mitocondrias a las células de los alvéolos pulmonares y las protegen contra lesiones. [15]La sobreexpresión de Miro1, una proteína que conecta las mitocondrias con las proteínas motoras del citoesqueleto, conduce a una mayor transferencia de mitocondrias de las MSC a las células epiteliales estresadas a través de TNT en ratones. [16] La transferencia horizontal in vivo de mitocondrias puede ocurrir en células cancerosas que, tras el daño mitocondrial, adquieren mtDNA de las células sanas del donante circundante. Este proceso restaura la transcripción y traducción de genes codificados por mtDNA, así como la respiración. [17]