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Flexibilidad conformacional en la proteína SUMO-1 (PDB: 1a5r ). La parte central muestra una estructura relativamente ordenada. Por el contrario, las regiones N- y C-terminales (izquierda y derecha, respectivamente) muestran "desorden intrínseco", aunque persiste una región helicoidal corta en la cola N-terminal. Se transformaron diez modelos alternativos de RMN . Elementos de la estructura secundaria: hélices α (rojo), hebras β (flechas azules). [1]

Una proteína intrínsecamente desordenada ( IDP ) es una proteína que carece de una estructura tridimensional fija u ordenada , [2] [3] [4] típicamente en ausencia de sus compañeros de interacción macromolecular, como otras proteínas o ARN. Los IDP varían desde totalmente desestructurados hasta parcialmente estructurados e incluyen espirales aleatorias , agregados similares a glóbulos fundidos o enlazadores flexibles en proteínas grandes de múltiples dominios. A veces se les considera como una clase separada de proteínas junto con las proteínas globulares , fibrosas y de membrana . [5]

El descubrimiento de los desplazados internos ha refutado la idea de que las estructuras tridimensionales de las proteínas deben fijarse para cumplir sus funciones biológicas . El dogma de la estructura rígida de las proteínas se ha abandonado debido a la creciente evidencia de que la dinámica es necesaria para las máquinas de proteínas. A pesar de su falta de estructura estable, las IDP son una clase de proteínas muy grande y funcionalmente importante. Muchos desplazados internos pueden adoptar una estructura tridimensional fija después de unirse a otras macromoléculas. En general, las IDP se diferencian de las proteínas estructuradas en muchos aspectos y tienden a tener una función, estructura, secuencia, interacciones, evolución y regulación distintivas. [6]

Historia [ editar ]

Un conjunto de estructuras de RMN de tilacoide TSP9 fosfoproteína soluble, que muestra una cadena de proteína en gran parte flexible. [7]

En las décadas de 1930 y 1950, las primeras estructuras de proteínas se resolvieron mediante cristalografía de proteínas . Estas primeras estructuras sugirieron que una estructura tridimensional fija podría ser necesaria generalmente para mediar en las funciones biológicas de las proteínas. Estas publicaciones solidificaron el dogma central de la biología molecular en el sentido de que la secuencia de aminoácidos de una proteína determina su estructura que, a su vez, determina su función. En 1950, Karush escribió sobre la "adaptabilidad configuracional" contradiciendo esta suposición. Estaba convencido de que las proteínas tienen más de una configuración al mismo nivel de energía y pueden elegir una cuando se unen a otros sustratos. En la década de 1960, la paradoja de Levinthalsugirió que es poco probable que la búsqueda conformacional sistemática de un polipéptido largo produzca una única estructura de proteína plegada en escalas de tiempo biológicamente relevantes (es decir, de microsegundos a minutos). Curiosamente, para muchas proteínas (pequeñas) o dominios de proteínas, se puede observar un replegamiento relativamente rápido y eficaz in vitro. Como se indica en el Dogma de Anfinsen de 1973, la estructura 3D fija de estas proteínas está codificada de forma única en su estructura primaria (la secuencia de aminoácidos), es cinéticamente accesible y estable en una variedad de condiciones (casi) fisiológicas y, por lo tanto, puede considerarse como el estado nativo de tales proteínas "ordenadas". [ cita requerida ]

Sin embargo, durante las décadas siguientes, muchas regiones proteicas grandes no pudieron asignarse en conjuntos de datos de rayos X, lo que indica que ocupan múltiples posiciones, que se promedian en los mapas de densidad de electrones . La falta de posiciones únicas y fijas en relación con la red cristalina sugirió que estas regiones estaban "desordenadas". La espectroscopia de resonancia magnética nuclear de proteínas también demostró la presencia de grandes conectores flexibles y terminales en muchos conjuntos estructurales resueltos.

En 2001, Dunker cuestionó si la información recién encontrada se ignoró durante 50 años [8] y en la década de 2000 se dispuso de más análisis cuantitativos. [9] En la década de 2010, quedó claro que los desplazados internos son comunes entre las proteínas relacionadas con enfermedades, como la alfa-sinucleína y la tau . [10]

Abundancia [ editar ]

Ahora se acepta generalmente que las proteínas existen como un conjunto de estructuras similares con algunas regiones más restringidas que otras. Los desplazados internos ocupan el extremo de este espectro de flexibilidad e incluyen proteínas con una tendencia de estructura local considerable o ensamblajes multidominio flexibles. [11] [12]

Las predicciones bioinformáticas indicaron que el trastorno intrínseco es más común en genomas y proteomas que en estructuras conocidas en la base de datos de proteínas . Según la predicción de DISOPRED2, se producen segmentos desordenados largos (> 30 residuos) en el 2,0% de las proteínas arqueas, el 4,2% de las eubacterianas y el 33,0% de las eucariotas, [9] incluidas ciertas proteínas relacionadas con enfermedades. [10]

Roles biológicos [ editar ]

Las regiones altamente dinámicas desordenadas de las proteínas se han relacionado con fenómenos funcionalmente importantes como la regulación alostérica y la catálisis enzimática . [11] [12] Muchas proteínas desordenadas tienen la afinidad de unión con sus receptores regulada por la modificación postraduccional , por lo que se ha propuesto que la flexibilidad de las proteínas desordenadas facilita los diferentes requisitos conformacionales para unirse a las enzimas modificadoras así como a sus receptores. [13] El trastorno intrínseco está particularmente enriquecido en proteínas implicadas en las funciones de señalización celular, transcripción y remodelación de la cromatina . [14] [15]Los genes que han nacido recientemente de novo tienden a tener un trastorno mayor. [16] [17]

Enlazadores flexibles [ editar ]

Las regiones desordenadas se encuentran a menudo como enlazadores flexibles o bucles que conectan dominios. Las secuencias enlazadoras varían mucho en longitud, pero típicamente son ricas en aminoácidos polares no cargados . Los enlazadores flexibles permiten que los dominios de conexión se tuerzan y roten libremente para reclutar a sus compañeros de unión a través de la dinámica del dominio de proteínas . También permiten que sus socios de unión induzcan cambios conformacionales a mayor escala mediante alosterio de largo alcance . [11] [2]

Motivos lineales [ editar ]

Los motivos lineales son segmentos cortos de proteínas desordenados que median interacciones funcionales con otras proteínas u otras biomoléculas (ARN, ADN, azúcares, etc.). Muchas funciones de los motivos lineales están asociadas con la regulación celular, por ejemplo, en el control de la forma celular, la localización subcelular de proteínas individuales y el recambio de proteínas regulado. A menudo, las modificaciones postraduccionales, como la fosforilación, sintonizan la afinidad (no rara vez en varios órdenes de magnitud) de motivos lineales individuales para interacciones específicas.La evolución relativamente rápida y un número relativamente pequeño de restricciones estructurales para establecer interfaces novedosas (de baja afinidad) hacen que sea particularmente difícil detectar motivos lineales, pero sus roles biológicos generalizados y el hecho de que muchos virus imitan / secuestran motivos lineales para recodificar eficientemente las células infectadas subraya la urgencia oportuna de la investigación sobre este tema tan desafiante y emocionante. A diferencia de las proteínas globulares, los IDP no tienen bolsas activas dispuestas espacialmente. Sin embargo, en el 80% de los desplazados internos (~ 3 docenas) sometidos a caracterización estructural detallada por RMN, existen motivos lineales denominados PreSMos (motivos preestructurados) que son elementos estructurales secundarios transitorios preparados para el reconocimiento del objetivo. En varios casos se ha demostrado que estas estructuras transitorias se convierten en estructuras secundarias completas y estables, por ejemplo,hélices, tras la unión del objetivo. Por lo tanto, PreSMos son los supuestos sitios activos en los desplazados internos.[18]

Plegado y encuadernación acoplados [ editar ]

Muchas proteínas no estructuradas experimentan transiciones a estados más ordenados al unirse a sus objetivos (por ejemplo, características de reconocimiento molecular (MoRF) [19] ). El plegamiento y la unión acoplados pueden ser locales, involucrando solo unos pocos residuos que interactúan, o pueden involucrar un dominio de proteína completo. Recientemente se demostró que el plegamiento y la unión acoplados permiten el entierro de una gran área de superficie que solo sería posible para proteínas completamente estructuradas si fueran mucho más grandes. [20] Además, ciertas regiones desordenadas pueden servir como "interruptores moleculares" en la regulación de ciertas funciones biológicas al cambiar a una conformación ordenada tras el reconocimiento molecular, como unión de moléculas pequeñas, unión de ADN / ARN, interacciones de iones, etc. [21]

La capacidad de las proteínas desordenadas para unirse y, por tanto, ejercer una función, muestra que la estabilidad no es una condición necesaria. Muchos sitios funcionales cortos, por ejemplo, motivos lineales cortos, están sobrerrepresentados en proteínas desordenadas. Las proteínas desordenadas y los motivos lineales cortos son particularmente abundantes en muchos virus de ARN como el virus Hendra , el VHC , el VIH-1 y los virus del papiloma humano . Esto permite que dichos virus superen sus genomas limitados en información facilitando la unión y manipulación de una gran cantidad de proteínas de la célula huésped . [22] [23]

Trastorno en estado ligado (complejos difusos) [ editar ]

Las proteínas intrínsecamente desordenadas pueden conservar su libertad conformacional incluso cuando se unen específicamente a otras proteínas. El desorden estructural en estado ligado puede ser estático o dinámico. En los complejos difusos se requiere multiplicidad estructural para la función y la manipulación de la región desordenada limitada cambia la actividad. El conjunto conformacional del complejo se modula mediante modificaciones postraduccionales o interacciones de proteínas. [24] La especificidad de las proteínas de unión al ADN a menudo depende de la longitud de las regiones difusas, que varía según el empalme alternativo. [25] Algunos complejos difusos pueden exhibir una alta afinidad de unión, [26]aunque otros estudios mostraron diferentes valores de afinidad para el mismo sistema en un régimen de concentración diferente. [27]

Aspectos estructurales [ editar ]

Las proteínas intrínsecamente desordenadas adaptan muchas estructuras diferentes in vivo de acuerdo con las condiciones de la célula, creando un conjunto estructural o conformacional. [28] [29]

Por lo tanto, sus estructuras están fuertemente relacionadas con la función. Sin embargo, solo unas pocas proteínas están completamente desordenadas en su estado nativo. El trastorno se encuentra principalmente en regiones intrínsecamente desordenadas (IDR) dentro de una proteína por lo demás bien estructurada. Por tanto, el término proteína intrínsecamente desordenada (IDP) incluye proteínas que contienen IDR así como proteínas completamente desordenadas.

La existencia y el tipo de trastorno proteico está codificado en su secuencia de aminoácidos. [2] En general, los desplazados internos se caracterizan por un bajo contenido de aminoácidos hidrófobos voluminosos y una alta proporción de aminoácidos polares y cargados, lo que generalmente se denomina baja hidrofobicidad. [28] Esta propiedad conduce a buenas interacciones con el agua. Además, las cargas netas elevadas promueven el desorden debido a la repulsión electrostática resultante de residuos igualmente cargados. [29] Por lo tanto, las secuencias desordenadas no pueden enterrar suficientemente un núcleo hidrófobo para plegarse en proteínas globulares estables. En algunos casos, las agrupaciones hidrofóbicas en secuencias desordenadas proporcionan las pistas para identificar las regiones que se someten a plegamiento y unión acoplados (consulteroles biológicos ). Muchas proteínas desordenadas revelan regiones sin ninguna estructura secundaria regular. Estas regiones pueden denominarse flexibles, en comparación con los bucles estructurados. Mientras que los últimos son rígidos y contienen solo un conjunto de ángulos de Ramachandran, los IDP involucran múltiples conjuntos de ángulos. [29] El término flexibilidad también se usa para proteínas bien estructuradas, pero describe un fenómeno diferente en el contexto de proteínas desordenadas. La flexibilidad en las proteínas estructuradas está ligada a un estado de equilibrio, mientras que no es así en los desplazados internos. [29] Muchas proteínas desordenadas también revelan secuencias de baja complejidad , es decir, secuencias con sobrerrepresentación de unos pocos residuos.. Si bien las secuencias de baja complejidad son un fuerte indicio de desorden, lo contrario no es necesariamente cierto, es decir, no todas las proteínas desordenadas tienen secuencias de baja complejidad. Las proteínas desordenadas tienen un bajo contenido de estructura secundaria prevista .

Validación experimental [ editar ]

Los desplazados internos se pueden validar en varios contextos. La mayoría de los enfoques para la validación experimental de los desplazados internos se limitan a proteínas extraídas o purificadas, mientras que algunas nuevas estrategias experimentales tienen como objetivo explorar conformaciones in vivo y variaciones estructurales de los desplazados internos dentro de células vivas intactas y comparaciones sistemáticas entre su dinámica in vivo e in vitro .

Enfoques in vivo [ editar ]

La primera evidencia directa de la persistencia in vivo del trastorno intrínseco se ha logrado mediante RMN en la célula tras la electroporación de un IDP purificado y la recuperación de las células a un estado intacto. [30]

La validación in vivo a mayor escala de las predicciones IDR ahora es posible utilizando biotina 'pintura'. [31] [32]

Enfoques in vitro [ editar ]

Las proteínas intrínsecamente desplegadas, una vez purificadas, pueden identificarse mediante varios métodos experimentales. El método principal para obtener información sobre regiones desordenadas de una proteína es la espectroscopia de RMN . La falta de densidad de electrones en los estudios cristalográficos de rayos X también puede ser un signo de desorden.

Las proteínas plegadas tienen una densidad alta (volumen específico parcial de 0,72 a 0,74 ml / g) y un radio de giro proporcionalmente pequeño . Por lo tanto, las proteínas desplegadas se pueden detectar mediante métodos que son sensibles al tamaño molecular, la densidad o el arrastre hidrodinámico , como la cromatografía de exclusión por tamaño , la ultracentrifugación analítica , la dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) y las mediciones de la constante de difusión . Las proteínas desplegadas también se caracterizan por su falta de estructura secundaria , según lo evaluado por dicroísmo circular de UV lejano (170-250 nm) (especialmente un mínimo pronunciado a ~ 200 nm) o infrarrojoespectroscopia. Las proteínas desplegadas también tienen grupos de péptidos de la cadena principal expuestos al solvente, de modo que se escinden fácilmente por proteasas , experimentan un intercambio rápido de hidrógeno-deuterio y exhiben una pequeña dispersión (<1 ppm) en sus desplazamientos químicos de amida 1H según lo medido por RMN . (Las proteínas plegadas suelen mostrar dispersiones de hasta 5 ppm para los protones de amida). Recientemente, se han introducido nuevos métodos que incluyen la proteólisis paralela rápida (FASTpp) , que permiten determinar la fracción plegada / desordenada sin necesidad de purificación. [33] [34]Incluso las diferencias sutiles en la estabilidad de las mutaciones sin sentido, la unión de la pareja de proteínas y el plegamiento inducido por la (auto) polimerización de (p. Ej.) Espirales en espiral pueden detectarse usando FASTpp como se demostró recientemente usando la interacción proteína tropomiosina-troponina. [35] Las regiones proteicas completamente no estructuradas pueden validarse experimentalmente por su hiperesusceptibilidad a la proteólisis utilizando tiempos de digestión cortos y concentraciones bajas de proteasa. [36]

Los métodos a granel para estudiar la estructura y la dinámica de los IDP incluyen SAXS para obtener información sobre la forma del conjunto, RMN para el refinamiento del conjunto atomístico, Fluorescencia para visualizar interacciones moleculares y transiciones conformacionales, cristalografía de rayos X para resaltar más regiones móviles en cristales de proteínas que de otro modo serían rígidos, crio-EM para revelar partes menos fijas de proteínas, dispersión de luz para monitorear las distribuciones de tamaño de los IDP o su cinética de agregación, desplazamiento químico de RMN y dicroísmo circular para monitorear la estructura secundaria de los IDP.

Los métodos de molécula única para estudiar los desplazados internos incluyen spFRET [37] para estudiar la flexibilidad conformacional de los desplazados internos y la cinética de las transiciones estructurales, pinzas ópticas [38] para obtener información de alta resolución sobre los conjuntos de desplazados internos y sus oligómeros o agregados, nanoporos [39] para revelar distribuciones de formas globales de los desplazados internos, pinzas magnéticas [40] para estudiar las transiciones estructurales durante largos períodos de tiempo a bajas fuerzas, AFM de alta velocidad [41] para visualizar directamente la flexibilidad espacio-temporal de los desplazados internos.

Anotación de trastorno [ editar ]

OBSERVACIÓN465 - densidades de electrones faltantes en la estructura de rayos X que representan un trastorno proteico ( PDB : 1a22 , hormona del crecimiento humana unida al receptor). Recopilación de capturas de pantalla de la base de datos PDB y representación de moléculas a través de VMD . Las flechas azules y rojas señalan la falta de residuos en el receptor y la hormona del crecimiento, respectivamente.

El trastorno intrínseco puede anotarse a partir de información experimental o predecirse con software especializado. Los algoritmos de predicción de trastornos pueden predecir la propensión al trastorno intrínseco (DI) con alta precisión (cercana al 80%) en función de la composición de la secuencia primaria, la similitud con los segmentos no asignados en conjuntos de datos de rayos X de proteínas, las regiones flexibles en los estudios de RMN y las propiedades físico-químicas de los aminoácidos .

Bases de datos de trastornos [ editar ]

Se han establecido bases de datos para anotar secuencias de proteínas con información intrínseca del trastorno. La base de datos DisProt contiene una colección de segmentos de proteínas curados manualmente que se ha determinado experimentalmente que están desordenados. MobiDB es una base de datos que combina anotaciones de trastornos curadas experimentalmente (por ejemplo, de DisProt) con datos derivados de residuos faltantes en estructuras cristalográficas de rayos X y regiones flexibles en estructuras de RMN.

Predecir los desplazados internos por secuencia [ editar ]

La separación de proteínas desordenadas de ordenadas es esencial para la predicción de trastornos. Uno de los primeros pasos para encontrar un factor que distinga a los desplazados internos de los no desplazados es especificar sesgos dentro de la composición de aminoácidos. Los siguientes aminoácidos cargados hidrófilos A, R, G, Q, S, P, E y K se han caracterizado como aminoácidos promotores de trastornos, mientras que los aminoácidos promotores del orden W, C, F, I, Y, V, L y N son hidrófobos y no cargados. Los aminoácidos restantes H, M, T y D son ambiguos y se encuentran tanto en regiones ordenadas como no estructuradas. [2] Un análisis más reciente clasificó los aminoácidos por su propensión a formar regiones desordenadas de la siguiente manera (promoción de orden a promoción de trastorno): W, F, Y, I, M, L, V, N, C, T, A, G , R, D, H, Q, K, S, E, P). [42]

Esta información es la base de la mayoría de los predictores basados ​​en secuencias. Las regiones con poca o ninguna estructura secundaria, también conocidas como regiones NORS (NO estructura secundaria regular), [43] y regiones de baja complejidad pueden detectarse fácilmente. Sin embargo, no todas las proteínas desordenadas contienen secuencias de tan baja complejidad.

Métodos de predicción [ editar ]

Artículo principal: Lista de software de predicción de trastornos

Determinar regiones desordenadas a partir de métodos bioquímicos es muy costoso y requiere mucho tiempo. Debido a la naturaleza variable de los desplazados internos, solo se pueden detectar ciertos aspectos de su estructura, por lo que una caracterización completa requiere una gran cantidad de métodos y experimentos diferentes. Esto aumenta aún más el costo de la determinación de la PDI. Para superar este obstáculo, se crean métodos informáticos para predecir la estructura y función de las proteínas. Uno de los principales objetivos de la bioinformática es obtener conocimientos mediante predicciones. También se están desarrollando predictores para la función de IDP, pero principalmente utilizan información estructural como sitios de motivos lineales . [4] [44] Existen diferentes enfoques para predecir la estructura de los desplazados internos, como las redes neuronales o cálculos matriciales, basados ​​en diferentes propiedades estructurales y / o biofísicas.

Muchos métodos computacionales aprovechan la información de la secuencia para predecir si una proteína está desordenada. [45] Ejemplos notables de dicho software incluyen IUPRED y Disopred. Los diferentes métodos pueden utilizar diferentes definiciones de trastorno. Los meta-predictores muestran un nuevo concepto, combinando diferentes predictores primarios para crear un predictor más competente y exacto.

Debido a los diferentes enfoques para predecir proteínas desordenadas, estimar su precisión relativa es bastante difícil. Por ejemplo, las redes neuronales a menudo se entrenan en diferentes conjuntos de datos. La categoría de predicción de trastornos forma parte del experimento CASP semestral que está diseñado para probar métodos de acuerdo con la precisión en la búsqueda de regiones con estructura 3D faltante (marcada en archivos PDB como REMARK465, densidades de electrones faltantes en estructuras de rayos X).

Trastorno y enfermedad [ editar ]

Las proteínas intrínsecamente no estructuradas se han implicado en varias enfermedades. [46] La agregación de proteínas mal plegadas es la causa de muchas sinucleinopatías y toxicidad, ya que esas proteínas comienzan a unirse entre sí de forma aleatoria y pueden provocar cáncer o enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, el plegamiento incorrecto puede ocurrir espontáneamente porque se producen millones de copias de proteínas durante la vida de un organismo. La agregación de la proteína α-sinucleína intrínsecamente no estructuradase cree que es el responsable. La flexibilidad estructural de esta proteína junto con su susceptibilidad a la modificación en la célula conduce a un plegamiento incorrecto y agregación. La genética, el estrés oxidativo y nitrativo, así como el deterioro mitocondrial, impactan en la flexibilidad estructural de la proteína α-sinucleína no estructurada y en los mecanismos patológicos asociados. [47] Muchos supresores de tumores clave tienen grandes regiones intrínsecamente no estructuradas, por ejemplo, p53 y BRCA1. Estas regiones de las proteínas son responsables de mediar muchas de sus interacciones. Tomando los mecanismos de defensa nativos de la célula como modelo, se pueden desarrollar fármacos, tratando de bloquear el lugar de sustratos nocivos e inhibiéndolos, y así contrarrestar la enfermedad. [48]

Simulaciones por computadora [ editar ]

Debido a la alta heterogeneidad estructural, los parámetros experimentales de RMN / SAXS obtenidos serán un promedio sobre un gran número de estados altamente diversos y desordenados (un conjunto de estados desordenados). Por lo tanto, para comprender las implicaciones estructurales de estos parámetros experimentales, existe la necesidad de una representación precisa de estos conjuntos mediante simulaciones por computadora. Se pueden usar simulaciones de dinámica molecular de todos los átomos para este propósito, pero su uso está limitado por la precisión de los campos de fuerza actuales en la representación de proteínas desordenadas. No obstante, se han desarrollado explícitamente algunos campos de fuerza para estudiar proteínas desordenadas optimizando los parámetros del campo de fuerza utilizando datos de RMN disponibles para proteínas desordenadas. (algunos ejemplos son CHARMM 22 *, CHARMM 32, [49] Ámbar ff03 *, etc.)

Las simulaciones de MD restringidas por parámetros experimentales (MD restringido) también se han utilizado para caracterizar proteínas desordenadas. [50] [51] [52] En principio, uno puede muestrear todo el espacio conformacional dado que una simulación MD (con un campo de fuerza preciso) se ejecuta lo suficiente. Debido a la gran heterogeneidad estructural, las escalas de tiempo que deben ejecutarse para este propósito son muy grandes y están limitadas por la potencia computacional. Sin embargo, otras técnicas computacionales tales como simulaciones MD aceleradas, [53] simulaciones de intercambio de réplicas , [54] [55] metadinámica , [56] [57] simulaciones MD multiconónicas , [58] o métodos que utilizanLa representación de grano grueso [59] [60] se ha utilizado para muestrear un espacio conformacional más amplio en escalas de tiempo más pequeñas.

Además, se han utilizado varios protocolos y métodos de análisis de los desplazados internos, como los estudios basados ​​en el análisis cuantitativo del contenido de GC en los genes y sus respectivas bandas cromosómicas, para comprender los segmentos funcionales de los desplazados internos. [61] [62]

Ver también [ editar ]

  • IDPbyNMR
  • DisProt base de datos
  • Base de datos MobiDB
  • Glóbulo fundido
  • Bobina aleatoria

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Proteína intrínsecamente desordenada en Proteopedia
  • MobiDB: una base de datos completa de anotaciones de trastornos de proteínas intrínsecas
  • IDEAL - Me ntrinsically D isordered proteínas con E xtensive A nnotations y L iteratura
  • D 2 P 2 Base de datos de predicciones de proteínas desordenadas
  • Galería de imágenes de proteínas intrínsecamente desordenadas
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  • Base de datos de desplazados internos validados experimentalmente
  • Base de datos de conjuntos de IDP