Luis Mandoki estudió Bellas Artes en México y en el Instituto de Arte de San Francisco , el London College of Printing y la London International Film School . Mientras asistía a esta última institución, dirigió su primer cortometraje Silent Music , que ganó un premio en el Festival Internacional de Cine Amateur del Festival de Cine de Cannes en 1976.
De regreso en México, dirigió cortometrajes y documentales para el Instituto Nacional Indigenista (Instituto Nacional del Indígena), Conacine (Comisión Nacional de Cine) y el Centro de Producción de Cortometraje (Centro de Producción de Cortometrajes). En 1980 recibió un Premio Ariel de la Academia Mexicana de Cine por su cortometraje El secreto . Cuatro años después, su película Motel fue seleccionada para representar a México en festivales de cine de todo el mundo.
A la edad de 30 años, desarrolló, escribió, produjo y dirigió Gaby: A True Story , una película sobre las luchas de la discapacitada Gaby Brimer . Esta película fue nominada tanto a los Premios de la Academia como a los Globos de Oro . Durante los siguientes 15 años filmó solo en inglés hasta Voces inocentes , aclamada por la crítica, de 2004. Esta película le valió una nominación a Mejor Director para el Premio Ariel en 2005 . La película también recibió tres premios y fue nominada a Mejor Película . La película fue seleccionada para representar a México en el Premio de la Academia a la Mejor Película en Lengua Extranjera y tuvo una taquilla de 49.4 millones de pesos .(aproximadamente 4,5 millones de dólares estadounidenses) y fue visto por 1,5 millones de personas.
Luis Mandoki actualmente reside en la Ciudad de México con su esposa Olivia y sus tres hijos Camille, Daniel y Michelle.