El antígeno 1 asociado a la función de los linfocitos ( LFA-1 ) es una integrina que se encuentra en los linfocitos y otros leucocitos. [1] LFA-1 juega un papel clave en la emigración, que es el proceso por el cual los leucocitos abandonan el torrente sanguíneo para ingresar a los tejidos. LFA-1 también media la detención firme de leucocitos. [2] Además, LFA-1 está involucrado en el proceso de muerte mediada por células T citotóxicas , así como en la muerte mediada por anticuerpos por granulocitos y monocitos. [3] A partir de 2007, LFA-1 tiene 6 ligandos conocidos: ICAM-1 , ICAM-2 , ICAM-3, ICAM-4, ICAM-5 y JAM-A. [2]Recientemente se ha demostrado que las interacciones LFA-1 / ICAM-1 estimulan las vías de señalización que influyen en la diferenciación de las células T. [4] LFA-1 pertenece a la superfamilia de moléculas de adhesión de las integrinas . [1]
Estructura
LFA-1 es una glicoproteína heterodimérica con subunidades unidas no covalentemente. [3] LFA-1 tiene dos subunidades designadas como subunidad alfa y subunidad beta. [2] La subunidad alfa se denominó aL en 1983. [2] La subunidad alfa se denomina CD11a ; y la subunidad beta, exclusiva de los leucocitos, es beta-2 o CD18 . [2] El sitio de unión de ICAM está en la subunidad alfa. [5] La región de unión general de la subunidad alfa es el dominio I. Debido a la presencia de un sitio catiónico divalente en el dominio I, el sitio de unión específico a menudo se denomina sitio de adhesión dependiente de iones metálicos (MIDAS). [5]
Activación
En un estado inactivo, LFA-1 descansa en una conformación doblada y tiene una baja afinidad por la unión de ICAM. [5] Esta conformación doblada oculta el MIDAS. Las quimiocinas estimulan el proceso de activación de LFA-1. [5] El proceso de activación comienza con la activación de Rap1 , una proteína G intracelular. [2] Rap1 ayuda a romper la restricción entre las subunidades alfa y beta de LFA-1. [2] Esto induce una conformación extendida intermedia. [2] El cambio conformacional estimula el reclutamiento de proteínas para formar un complejo de activación. El complejo de activación desestabiliza aún más las subunidades alfa y beta. [2] Las quimiocinas también estimulan un dominio similar a I en la subunidad beta, lo que hace que el sitio MIDAS en la subunidad beta se una al glutamato en el dominio I de la subunidad alfa. [5] Este proceso de unión hace que la subunidad beta tire hacia abajo de la hélice alfa 7 del dominio I, exponiendo y abriendo el sitio MIDAS en la subunidad alfa para la unión. [5] Esto hace que LFA-1 experimente un cambio conformacional a la conformación completamente extendida. El proceso de activación de LFA-1 se conoce como señalización de adentro hacia afuera, que hace que LFA-1 cambie de baja afinidad a alta afinidad al abrir el sitio de unión del ligando. [5]
Descubrimiento
El descubrimiento temprano de moléculas de adhesión celular involucró el uso de anticuerpos monoclonales para inhibir los procesos de adhesión celular. [2] El antígeno que se une a los anticuerpos monoclonales se identificó como una molécula importante en los procesos de reconocimiento celular. [2] Estos experimentos produjeron el nombre de la proteína "integrina" como una descripción del papel integral de las proteínas en los procesos de adhesión celular y la asociación transmembrana entre la matriz extracelular y el citoesqueleto. [2] LFA-1, una integrina leucocitaria, fue descubierta por primera vez por Timothy Springer en ratones en la década de 1980. [2]
Deficiencia de adhesión de leucocitos (LAD)
La deficiencia de adhesión de leucocitos es una inmunodeficiencia causada por la ausencia de proteínas de superficie de adhesión clave, incluida la LFA-1. [6] La LAD es un defecto genético causado por genes autosómicos recesivos. [6] La deficiencia causa una migración ineficaz y fagocitosis para los leucocitos impactados. [3] Los pacientes con LAD también tienen neutrófilos que funcionan mal. [2] LAD1 , un subtipo de LAD, es causado por la falta de integrinas que contienen la subunidad beta, incluida la LFA-1. [3] La LAD1 se caracteriza por infección bacteriana recurrente, separación retrasada (> 30 días) del cordón umbilical, cicatrización ineficaz de la herida y formación de pus, y granulocitosis. [7] LAD1 es causada por una baja expresión de CD11 y CD18. CD18 se encuentra en el cromosoma 21 y CD11 se encuentra en el cromosoma 16. [6]
Ver también
- Deficiencia de adhesión de leucocitos
- Lifitegrast , un fármaco que bloquea la unión de LFA-1 a ICAM-1
Referencias
- ↑ a b Lackie JM (2010). Un diccionario de biomedicina (1ª ed.). Oxford: Prensa de la Universidad de Oxford. ISBN 9780191727948. OCLC 663104793 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l m n Ley K (2007). Moléculas de adhesión: función e inhibición . Basilea: Birkhauser. ISBN 9783764379759. OCLC 261225084 .
- ^ a b c d Cammack R (2006). Diccionario Oxford de bioquímica y biología molecular (Rev. ed.). Oxford: Prensa de la Universidad de Oxford. ISBN 9780191727641. OCLC 743217704 .
- ^ Verma NK, Kelleher D (agosto de 2017). "No sólo una molécula de adhesión: contacto LFA-1 sintoniza el programa de linfocitos T" . Revista de inmunología . 199 (4): 1213–1221. doi : 10.4049 / jimmunol.1700495 . PMID 28784685 .
- ^ a b c d e f g Dömling A (2013). Interacciones proteína-proteína en el descubrimiento de fármacos . Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 9783527648238. OCLC 828743731 .
- ^ a b c Akbari H, Zadeh MM (enero de 2001). "Deficiencia de adhesión de leucocitos". Revista India de Pediatría . 68 (1): 77–9. doi : 10.1007 / bf02728867 . PMID 11237241 .
- ^ Anderson DC, Springer TA (1987). "Deficiencia de adhesión de leucocitos: un defecto hereditario en las glicoproteínas Mac-1, LFA-1 y p150,95". Revisión anual de medicina . 38 : 175–94. doi : 10.1146 / annurev.me.38.020187.001135 . PMID 3555290 .
Otras lecturas
- Janeway, Travers, Walport, Shlomchik, Immunobiology 6th ed. (2005) Garland Science: Nueva York
- Parham, Peter, The Immune System 3ª ed. (2009) Garland Science: Londres y Nueva York
- Davignon D, Martz E, Reynolds T, Kürzinger K, Springer TA (julio de 1981). "Antígeno asociado a la función de linfocitos 1 (LFA-1): un antígeno de superficie distinto de Lyt-2,3 que participa en la muerte mediada por linfocitos T" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 78 (7): 4535–9. doi : 10.1073 / pnas.78.7.4535 . PMC 319826 . PMID 7027264 .
- Gérard A, Khan O, Beemiller P, Oswald E, Hu J, Matloubian M, Krummel MF (abril de 2013). "Las interacciones sinápticas de linfocitos T secundarios-linfocitos T impulsan la diferenciación de linfocitos T CD8 + protectores" . Inmunología de la naturaleza . 14 (4): 356–63. doi : 10.1038 / ni.2547 . PMC 3962671 . PMID 23475183 .
enlaces externos
- LFA-1 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ITGAL ITGB2 Info con enlaces en la puerta de enlace de migración celular