La proteína quinasa 14 activada por mitógenos , también llamada p38-α, es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen MAPK14 . [5]
MAPK14 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | MAPK14 , CSBP, CSBP1, CSBP2, CSPB1, EXIP, Mxi2, PRKM14, PRKM15, RK, SAPK2A, p38, p38ALPHA, proteína quinasa 14 activada por mitógenos | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 600289 MGI : 1346865 HomoloGene : 31777 GeneCards : MAPK14 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 36,03 - 36,11 Mb | Crónicas 17: 28,69 - 28,75 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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MAPK14 codifica la proteína quinasa activada por mitógenos p38α (MAPK) que es el miembro prototípico de la familia p38 MAPK. Las MAPK de p38 también se conocen como quinasas específicas de serina / treonina activadas por estrés (SAPK). Además de MAPK14 para p38α MAPK, la familia de p38 MAPK tiene tres miembros adicionales, que incluyen MAPK11 , MAPK12 y MAPK13 que codifican las isoformas p38β MAPK, p38γ MAPK y p38δ MAPK, respectivamente. p38α MAPK se identificó originalmente como una proteína fosforilada en tirosina detectada en macrófagos de células inmunes activadas con un papel esencial en la inducción de citocinas inflamatorias, como el factor necrótico tumoral α (TNFα). [6] [7] Sin embargo, la actividad quinasa mediada por p38α MAPK ha sido implicada en muchos tejidos más allá del sistema inmunológico. p38α MAPK se activa principalmente a través de cascadas de quinasa quinasa MAPK y ejerce su función biológica a través de la fosforilación del sustrato corriente abajo. p38α MAPK está implicada en diversas funciones celulares, desde la expresión génica hasta la muerte celular programada a través de una red de moléculas de señalización y factores de transcripción. La inhibición farmacológica y genética de p38α MAPK no solo reveló su importancia biológica en la función fisiológica, sino también el potencial de dirigirse a p38α MAPK en enfermedades humanas tales como trastornos inmunitarios e insuficiencia cardíaca.
Estructura
MAPK14 es una proteína de 41 kDa compuesta por 360 aminoácidos. [8] [9]
Función
La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de las MAP quinasas . Las MAP quinasas actúan como un punto de integración para múltiples señales bioquímicas y están involucradas en una amplia variedad de procesos celulares como la proliferación , diferenciación , regulación de la transcripción y desarrollo . Esta quinasa es activada por diversas tensiones ambientales y citocinas proinflamatorias . La activación requiere su fosforilación por MAP quinasas quinasas (MKK), o su autofosforilación desencadenada por la interacción de la proteína MAP3K7IP1 / TAB1 con esta quinasa. Los sustratos de esta quinasa incluyen el regulador de transcripción ATF2 , MEF2C y MAX, el regulador del ciclo celular CDC25B y el supresor de tumores p53 , que sugieren las funciones de esta quinasa en la transcripción relacionada con el estrés y la regulación del ciclo celular , así como en la respuesta al estrés genotóxico. Se han informado cuatro variantes de transcripción empalmadas alternativamente de este gen que codifican distintas isoformas. [10]
p38α MAPK se expresa ubicuamente en muchos tipos de células, en contraste, p38β MAPK se expresa altamente en cerebro y pulmón, p38γ MAPK principalmente en músculo esquelético y sistema nervioso, y p38δ MAPK en útero y páncreas. [11] [12] Como todas las MAP quinasas, p38α MAPK tiene 11 dominios conservados (Dominios I a XI) y un motivo de fosforilación dual Thr-Gly-Tyr (TGY). La activación de la vía p38 MAPK se ha implicado en una variedad de respuestas al estrés además de la inflamación, incluido el choque osmótico, el calor y el estrés oxidativo. [11] [13] [14] La vía canónica para la activación de p38 MAPK implica una cascada de proteína quinasas, incluida MAP3K como MEKK1, 2, 3 y 4, quinasa activada por TGFβ (TAK1), TAO1-3, linaje mixto quinasa 2/3 (MLK2 / 3) y quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1/2 (ASK1 / 2), así como MAP2K, como MKK3, 6 y 4. La fosforilación mediada por MAP2K del motivo TGY da como resultado un cambio conformacional de p38 MAPK que permite la activación de la quinasa y la accesibilidad a los sustratos. [15] Además, la proteína de unión a TAK1 1 (TAB1) y ZAP70 pueden inducir p38 MAPK mediante autofosforilación no canónica. [16] [17] [18] Además, la acetilación de p38 MAPK en lys-53 del bolsillo de unión de ATP también mejora la actividad de p38 MAPK durante el estrés celular [19] En condiciones basales, p38α MAPK se detecta tanto en el núcleo como en el citoplasma. Una de las consecuencias de la activación de p38 MAPK es la translocación al núcleo. [20] que implica tanto la fosforilación de p38 MAPK como el proceso dependiente de microtubles y dineína. [21] Además, un sustrato de p38 MAPK, la proteína quinasa 2 activada por MAP quinasa (MAPAK2 o MK2) puede modular y dirigir la localización de p38α MAPK al citosol mediante interacción directa. [22] La activación de p38α MAPK puede revertirse mediante la desfosforilación del motivo TGY llevada a cabo por las proteínas fosfatasas, incluidas las proteínas fosfatasas (PP), las tirosina fosfatasas (PTP) y las fosfatasas de especificidad dual (DUSP). Por ejemplo, ser / thr fosfatasas PP2Cα / β suprimen la actividad de p38s MAPK a través de la interacción directa, así como la supresión de MKKs / TAK1 en células de mamíferos. [23] [24] La PTP hematopoyética (HePTP) y la fosfatasa enriquecida en el estriado (STEP) se unen a las MAPK a través de un motivo de interacción quinasa (KIM) y las inactiva al desfosforilar el residuo de fosfotirosina en su circuito de activación. [25] [26] [27] Los DUSP, que tienen un dominio de acoplamiento a MAPK y actividad fosfatasa de doble especificidad, también pueden unirse a p38 MAPK y desfosforilar tanto de los residuos de fosfotirosina como de fosfotreonina. [15] Además de estas fosfatasas, otros componentes moleculares como el complejo chaperona Hsp90-Cdc37 también pueden modular la actividad de autofosforilación de p38 MAPK y previenen la activación no canónica. [28]
p38α MAPK está implicada en la supervivencia / apoptosis celular, proliferación, diferenciación, migración, estabilidad del ARNm y respuesta inflamatoria en diferentes tipos de células a través de una variedad de moléculas diana diferentes [29] MK2 es una de las dianas posteriores bien estudiadas de p38α MAPK. Sus sustratos posteriores incluyen la proteína de choque térmico pequeña 27 (HSP27), la proteína específica de linfocitos1 (LSP1), la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc (CREB), la ciclooxigenasa 2 (COX2), el factor de transcripción activador 1 (ATF1), el factor de respuesta sérica (SRF). ), y la proteína de unión a ARNm triestraprolina (TTP) [20] [30] Además de las proteínas quinasas, muchos factores de transcripción son objetivos posteriores de p38α MAPK, incluidos ATF1 / 2/6, c-Myc, c-FOS, GATA4, MEF2A / C, SRF, STAT1 y CHOP [31] [32] [33] [34]
Papel en el sistema cardiovascular
p38α MAPK constituye la principal actividad de p38 MAPK en el corazón. Durante la maduración de los cardiomiocitos en el corazón de un ratón recién nacido, la actividad de p38α MAPK puede regular la citocinesis de los miocitos y promover la salida del ciclo celular. [35] mientras que la inhibición de la actividad de p38 MAPK conduce a la inducción de mitosis en cardiomiocitos tanto adultos como fetales. [36] [37] Por lo tanto, p38 MAPK se asocia con la detención del ciclo celular en cardiomiocitos de mamíferos y su inhibición puede representar una estrategia para promover la regeneración cardíaca en respuesta a una lesión. Además, la inducción de p38α MAPK promueve la apoptosis de los miocitos. [38] [39] a través de dianas aguas abajo STAT1, CHOP, FAK, SMAD, citocromo c, NF-κB, PTEN y p53. [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] p38 MAPK también puede apuntar a la señalización de AKT mediada por IRS-1 y promueve la muerte de miocitos bajo estimulación crónica con insulina. [47] La inhibición de la actividad de p38 MAPK confiere cardioprotección contra la lesión por isquemia-reperfusión en el corazón [48] [49] Sin embargo, algunos informes demostraron que p38 MAPK también implica un efecto antiapoptótico a través de la fosforilación de αβ-cristalina o la inducción de Pim-3 durante respuesta temprana al estrés oxidativo o al preacondicionamiento anóxico respectivamente [50] [51] [52] Tanto p38α MAPK como p38β MAPK parecen tener un papel opuesto en la apoptosis. [53] Mientras que p38α MAPK tiene un papel proapoptótico a través de la activación de p53, p38β MAPK tiene un papel de pro-supervivencia a través de la inhibición de la formación de ROS. [54] [55] En general, la activación crónica de la actividad de p38 MAPK se considera patológica y proapoptótica, y la inhibición de la actividad de p38 MAPK se encuentra en evaluación clínica como una terapia potencial para mitigar la lesión aguda en la insuficiencia cardíaca isquémica. [56] La actividad de p38 MAPK también está implicada en la hipertrofia cardíaca, que es una característica significativa de la remodelación patológica en los corazones enfermos y un factor de riesgo importante para la insuficiencia cardíaca y el resultado de la publicidad. La mayoría de las pruebas in vitro respaldan que la activación de p38 MAPK promueve la hipertrofia de los cardiomiocitos. [53] [57] [58] [59] Sin embargo, la evidencia in vivo sugiere que la activación crónica de la actividad de p38 MAPK desencadena una miocardiopatía restrictiva con hipertrofia limitada, [60] mientras que la inactivación genética de p38α MAPK en el corazón de ratón da como resultado una hipertrofia cardíaca elevada en respuesta a la sobrecarga de presión [61] [62] o al ejercicio de natación. [63] Por lo tanto, la función funcional de p38 MAPK en la hipertrofia cardíaca sigue siendo controvertida y aún no se ha esclarecido más.
Interacciones
Se ha demostrado que MAPK14 interactúa con:
- AKT1 , [64]
- ATF2 , [65] [66] [67]
- CDC25B , [68]
- CDC25C , [68]
- CSNK2A1 , [69]
- DUSP10 , [70] [71] [72]
- DUSP16 , [70] [73]
- DUSP1 , [70] [74]
- FUBP1 , [75]
- HTRA2 , [76]
- KRT8 [77]
- MAP2K6 , [66] [78] [79] [80]
- TAB1 , [17]
- MAPK1 , [71] [78]
- MAPKAPK2 , [64] [81]
- MAPKAPK3 , [71]
- MEF2A , [82] [83]
- RPS6KA4 , [84] y
- ZFP36L1 . [85]
Notas
Referencias
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enlaces externos
- Recurso MAP Quinasa .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q16539 (proteína quinasa 14 activada por mitógeno) en PDBe-KB .