El complejo de proteínas de mantenimiento de minicromosomas ( MCM ) es una helicasa de ADN esencial para la replicación del ADN genómico. La MCM eucariota consta de seis productos génicos, Mcm2–7, que forman un heterohexámero. [1] [2] Como proteína crítica para la división celular, MCM también es el objetivo de varias vías de puntos de control, como los puntos de control de entrada de la fase S y de detención de la fase S. Tanto la carga como la activación de la helicasa MCM están estrictamente reguladas y acopladas a los ciclos de crecimiento celular. La desregulación de la función de MCM se ha relacionado con la inestabilidad genómica y una variedad de carcinomas. [3] [4]
Familia MCM2-7 | ||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||||
Símbolo | MCM | |||||||||
Pfam | PF00493 | |||||||||
Clan pfam | CL0023 | |||||||||
InterPro | IPR031327 | |||||||||
INTELIGENTE | SM00350 | |||||||||
PROSITE | PDOC00662 | |||||||||
| ||||||||||
Pfam se asigna al dominio de unión de ATP central. |
Historia y estructura
Las proteínas de mantenimiento del minicromosoma recibieron el nombre de un cribado genético de levaduras en busca de mutantes defectuosos en la regulación del inicio de la replicación del ADN. [6] El fundamento de esta selección fue que si los orígenes de replicación se regulaban de manera análoga a los promotores de transcripción, donde los reguladores de transcripción mostraban especificidad de promotor, entonces los reguladores de replicación también deberían mostrar especificidad de origen. Dado que los cromosomas eucariotas contienen múltiples orígenes de replicación y los plásmidos contienen solo uno, un ligero defecto en estos reguladores tendría un efecto dramático en la replicación de los plásmidos pero poco efecto en los cromosomas. En esta pantalla, se identificaron mutantes condicionales para la pérdida de plásmido. En una selección secundaria, estos mutantes condicionales se seleccionaron por defectos en el mantenimiento del plásmido frente a una colección de plásmidos, cada uno con una secuencia de origen diferente. Se identificaron dos clases de mutantes de mcm : los que afectaron la estabilidad de todos los minicromosomas y otros que afectaron la estabilidad de solo un subconjunto de los minicromosomas. Los primeros eran mutantes defectuosos en la segregación cromosómica como mcm16, mcm20 y mcm21. Entre la última clase de mutantes específicos de origen se encontraban mcm1, mcm2, mcm3, mcm5 y mcm10. Posteriormente, otros identificaron Mcm4, Mcm6 y Mcm7 en levaduras y otros eucariotas basándose en la homología con Mcm2p, Mcm3p y Mcm5p expandiendo la familia MCM a seis, posteriormente conocida como familia Mcm2-7. [5] En las arqueas, el anillo heterohexámero se reemplaza por un homohexámero formado por una proteína mcm de un solo tipo , lo que apunta a una historia de duplicación y diversificación de genes. [7]
Mcm1 [8] [9] y Mcm10 [10] [11] también están implicados en la replicación del ADN, directa o indirectamente, pero no tienen homología de secuencia con la familia Mcm2-7.
Función en el inicio y elongación de la replicación del ADN
Se requiere MCM2-7 tanto para el inicio como para el alargamiento de la replicación del ADN; su regulación en cada etapa es una característica central de la replicación del ADN eucariota. [3] Durante la fase G1, los dos anillos Mcm2-7 de cabeza a cabeza sirven como andamio para el ensamblaje de los complejos de iniciación de la replicación bidireccional en el origen de la replicación. Durante la fase S, el complejo Mcm2-7 forma el núcleo catalítico de la helicasa Cdc45-MCM-GINS, el motor de desenrollado del ADN del replisoma.
G1 / ensamblaje complejo prerreplicativo
La selección del sitio para los orígenes de la replicación se lleva a cabo mediante el Complejo de reconocimiento de origen (ORC), un complejo de seis subunidades (Orc1-6). [12] [13] Durante la fase G1 del ciclo celular, Cdc6 es reclutado por ORC para formar una plataforma de lanzamiento para la carga de dos hexámeros Mcm2-7 cabeza a cabeza, también conocido como el complejo de pre-replicación (pre -RC). [14] Existe evidencia genética y bioquímica de que el reclutamiento del doble hexámero puede involucrar uno [15] o dos [16] ORC. El hexámero soluble Mcm2-7 forma una estructura flexible de anillos abiertos zurdos estabilizada por Cdt1 antes de su carga sobre la cromatina, [2] [17] uno a la vez. [18] La estructura del intermedio ORC-Cdc6-Cdt1-MCM (OCCM) formado después de la carga del primer heptámero Cdt1-Mcm2-7 indica que el dominio de hélice alada en las extensiones C-terminales (CTE) del Mcm2- 7 se anclan firmemente sobre las superficies creadas por la estructura del anillo ORC-Cdc6 alrededor del ADN de origen. [19] Se cree que la fusión de los dos hexámeros Mcm2-7 cabeza a cabeza se ve facilitada por la eliminación de Cdt1, dejando las DTN de los dos hexámeros MCM flexibles para interacciones entre anillos. [20] [1] La carga de MCM2-7 en el ADN es un proceso activo que requiere la hidrólisis de ATP tanto por Orc1-6 como por Cdc6. [21] Este proceso se denomina "Licencia de replicación", ya que es un requisito previo para el inicio de la replicación del ADN en cada ciclo de división celular. [22] [23]
G1 tardío / S temprano - iniciación
En la fase G1 tardía / S temprana, el pre-RC se activa para el desenrollamiento del ADN por las quinasas dependientes de ciclina (CDK) y DDK. Esto facilita la carga de factores de replicación adicionales (p. Ej., Cdc45 , MCM10 , GINS y ADN polimerasas ) y el desenrollamiento del ADN en el origen. [3] Una vez que se completa la formación de pre-RC, Orc1-6 y Cdc6 ya no son necesarios para la retención de MCM2-7 en el origen, y son prescindibles para la replicación posterior del ADN.
Fase S / alargamiento
Al entrar en la fase S, la actividad de las CDK y la cinasa dependiente de Dbf4 (DDK) Cdc7 promueve el ensamblaje de horquillas de replicación , probablemente en parte activando MCM2-7 para desenrollar el ADN. Después de la carga de la ADN polimerasa, comienza la replicación bidireccional del ADN.
Durante la fase S, Cdc6 y Cdt1 se degradan o inactivan para bloquear la formación adicional de pre-RC y se produce la replicación bidireccional del ADN. Cuando la horquilla de replicación encuentra lesiones en el ADN, la respuesta del punto de control de la fase S ralentiza o detiene la progresión de la horquilla y estabiliza la asociación de MCM2-7 con la horquilla de replicación durante la reparación del ADN. [24]
Papel en la concesión de licencias de replicación
El sistema de licencias de replicación actúa para garantizar que la sección no del genoma se replica más de una vez en un solo ciclo celular. [25]
La inactivación de cualquiera de al menos cinco de las seis subunidades MCM durante la fase S bloquea rápidamente el alargamiento en curso. Como mecanismo crítico para asegurar una única ronda de replicación del ADN, la carga de complejos MCM2-7 adicionales en los pre-RC se inactiva por medios redundantes después del paso a la fase S. [26]
La actividad de MCM2-7 también se puede regular durante el alargamiento. La pérdida de la integridad de la horquilla de replicación, un evento precipitado por daño del ADN, secuencia de ADN inusual o precursores de desoxirribonucleótidos insuficientes, puede conducir a la formación de roturas de doble cadena de ADN y reordenamientos cromosómicos. Normalmente, estos problemas de replicación desencadenan un punto de control de la fase S que minimiza el daño genómico al bloquear una mayor elongación y estabilizar físicamente las asociaciones proteína-ADN en la bifurcación de replicación hasta que se solucione el problema. Esta estabilización de la horquilla de replicación requiere la interacción física de MCM2-7 con Mrc1, Tof1 y Csm3 (complejo M / T / C). [27] En ausencia de estas proteínas, el desenrollamiento del dsDNA y el movimiento replisoma impulsado por MCM2-7 continúan, pero la síntesis de ADN se detiene. Al menos parte de esta parada se debe a la disociación de la polimerasa ε de la horquilla de replicación. [27]
Estructura bioquímica
Cada subunidad de la estructura MCM contiene dos grandes dominios N- y C-terminales. El dominio N-terminal consta de tres pequeños subdominios y parece que se utiliza principalmente para la organización estructural. [28] [1] El dominio N puede coordinarse con el dominio de helicasa AAA + terminal C de una subunidad vecina a través de un bucle largo y conservado. [29] [1] Se ha demostrado que este bucle conservado, denominado bucle de control alostérico, desempeña un papel en la regulación de las interacciones entre las regiones N- y C-terminales al facilitar la comunicación entre los dominios en respuesta a la hidrólisis de ATP [10]. El dominio N también establece la direccionalidad in vitro 3 '→ 5' de MCM. [30] [31]
Modelos de desenrollamiento de ADN
En cuanto al mecanismo físico de cómo una helicasa hexámera desenrolla el ADN, se han propuesto dos modelos basados en datos in vivo e in vitro. En el modelo "estérico", la helicasa se transloca firmemente a lo largo de una hebra de ADN mientras desplaza físicamente la hebra complementaria. En el modelo de "bomba", los pares de helicasas hexámeras desenrollan el ADN dúplex retorciéndolo o extrudiéndolo a través de canales en el complejo.
Modelo estérico
El modelo estérico plantea la hipótesis de que la helicasa rodea el dsDNA y, después de la fusión local del ADN dúplex en el origen, se trasloca lejos del origen, arrastrando una "cuña" proteica rígida (ya sea parte de la helicasa misma o de otra proteína asociada) que separa la helicasa. Hebras de ADN. [32]
Modelo de bomba
El modelo de bomba postula que múltiples helicasas se cargan en los orígenes de la replicación, se trasladan entre sí y, de alguna manera, eventualmente se anclan en su lugar. Luego rotan el dsDNA en direcciones opuestas, lo que resulta en el desenrollamiento de la doble hélice en la región intermedia. [33] También se ha propuesto que el modelo de bomba se restrinja a la fusión del ADN de origen, mientras que los complejos Mcm2-7 todavía están anclados en el origen justo antes del inicio de la replicación. [1]
Papel en el cáncer
Se ha demostrado que varios MCM promueven la proliferación celular in vitro e in vivo, especialmente en ciertos tipos de líneas celulares cancerosas. La asociación entre MCM y la proliferación en líneas de células cancerosas se atribuye principalmente a su capacidad para mejorar la replicación del ADN. Las funciones de MCM2 y MCM7 en la proliferación celular se han demostrado en diversos contextos celulares e incluso en muestras humanas. [26]
Se ha demostrado que MCM2 se expresa con frecuencia en células pulmonares premalignas en proliferación. Su expresión se asoció con células que tienen un mayor potencial de proliferación en epitelio escamoso no displásico, histiocitomas fibrosos malignos y carcinoma endometrial, mientras que la expresión de MCM2 también se correlacionó con un índice mitótico más alto en muestras de cáncer de mama. [34]
De manera similar, muchos estudios de investigación han demostrado el vínculo entre la expresión de MCM7 y la proliferación celular. La expresión de MCM7 se correlacionó significativamente con la expresión de Ki67 en coriocarcinomas, cáncer de pulmón, neoplasia urotelial papilar, cáncer de esófago y cáncer de endometrio. Su expresión también se asoció con un mayor índice de proliferación en neoplasias intraepiteliales prostáticas y cáncer. [35]
Ver también
- Los genes humanos que codifican proteínas MCM incluyen: [36]
- MCM2
- MCM3
- MCM4
- MCM5
- MCM6
- MCM7
- MCM8
- MCM9
- MCM10
Referencias
- ^ a b c d e f Li N, Zhai Y, Zhang Y, Li W, Yang M, Lei J, Tye BK, Gao N (agosto de 2015). "Estructura del complejo MCM eucariota a 3,8 Å". Naturaleza . 524 (7564): 186–91. Código Bibliográfico : 2015Natur.524..186L . doi : 10.1038 / nature14685 . PMID 26222030 . S2CID 4468690 .
- ^ a b Zhai Y, Cheng E, Wu H, Li N, Yung PY, Gao N, Tye BK (marzo de 2017). "Estructura de anillos abiertos del complejo Cdt1-Mcm2-7 como precursor del doble hexámero MCM". Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 24 (3): 300–308. doi : 10.1038 / nsmb.3374 . PMID 28191894 . S2CID 3929807 .
- ^ a b c Bochman ML, Schwacha A (diciembre de 2009). "El complejo Mcm: desenrollar el mecanismo de una helicasa replicativa" . Revisiones de Microbiología y Biología Molecular . 73 (4): 652–83. doi : 10.1128 / mmbr.00019-09 . PMC 2786579 . PMID 19946136 .
- ^ Shima N, Alcaraz A, Liachko I, Buske TR, Andrews CA, Munroe RJ, Hartford SA, Tye BK, Schimenti JC (enero de 2007). "Un alelo viable de Mcm4 provoca inestabilidad cromosómica y adenocarcinomas mamarios en ratones". Genética de la naturaleza . 39 (1): 93–8. doi : 10.1038 / ng1936 . PMID 17143284 . S2CID 11433033 .
- ^ a b Tye BK (junio de 1999). "Proteínas MCM en la replicación del ADN". Revisión anual de bioquímica . 68 (1): 649–86. doi : 10.1146 / annurev.biochem.68.1.649 . PMID 10872463 .
- ^ Maine GT, Sinha P, Tye BK (marzo de 1984). "Mutantes de S. cerevisiae defectuosos en el mantenimiento de minicromosomas" . Genética . 106 (3): 365–85. doi : 10.1093 / genetics / 106.3.365 . PMC 1224244 . PMID 6323245 .
- ^ Ausiannikava, Darya; Allers, Thorsten (31 de enero de 2017). "Diversidad de la replicación del ADN en las arqueas" . Genes . 8 (2): 56. doi : 10.3390 / genes8020056 . PMC 5333045 . PMID 28146124 .
- ^ Passmore S, Elble R, Tye BK (julio de 1989). "Una proteína involucrada en el mantenimiento de minicromosomas en levadura se une a un potenciador transcripcional conservado en eucariotas" . Genes y desarrollo . 3 (7): 921–35. doi : 10.1101 / gad.3.7.921 . PMID 2673922 .
- ^ Chang VK, Fitch MJ, Donato JJ, Christensen TW, Merchant AM, Tye BK (febrero de 2003). "Mcm1 une orígenes de replicación" . La revista de química biológica . 278 (8): 6093–100. doi : 10.1074 / jbc.M209827200 . PMID 12473677 .
- ^ Merchant AM, Kawasaki Y, Chen Y, Lei M, Tye BK (junio de 1997). "Una lesión en el factor de iniciación de la replicación del ADN Mcm10 induce la pausa de las horquillas de elongación a través de los orígenes de la replicación cromosómica en Saccharomyces cerevisiae" . Biología Molecular y Celular . 17 (6): 3261–71. doi : 10.1128 / MCB.17.6.3261 . PMC 232179 . PMID 9154825 .
- ^ Homesley L, Lei M, Kawasaki Y, Sawyer S, Christensen T, Tye BK (abril de 2000). "Mcm10 y el complejo MCM2-7 interactúan para iniciar la síntesis de ADN y liberar factores de replicación desde los orígenes" . Genes y desarrollo . 14 (8): 913-26. doi : 10.1101 / gad.14.8.913 (inactivo el 31 de mayo de 2021). PMC 316538 . PMID 10783164 .Mantenimiento de CS1: DOI inactivo a partir de mayo de 2021 ( enlace )
- ^ Bell SP, Stillman B (mayo de 1992). "Reconocimiento dependiente de ATP de los orígenes eucariotas de la replicación del ADN por un complejo multiproteico". Naturaleza . 357 (6374): 128–34. Código Bibliográfico : 1992Natur.357..128B . doi : 10.1038 / 357128a0 . PMID 1579162 . S2CID 4346767 .
- ^ Li N, Lam WH, Zhai Y, Cheng J, Cheng E, Zhao Y, Gao N, Tye BK (julio de 2018). "Estructura del complejo de reconocimiento de origen unido al origen de replicación del ADN". Naturaleza . 559 (7713): 217–222. Bibcode : 2018Natur.559..217L . doi : 10.1038 / s41586-018-0293-x . PMID 29973722 . S2CID 49577101 .
- ^ Diffley JF, Cocker JH, Dowell SJ, Harwood J, Rowley A (1995). "Montaje paso a paso de complejos de iniciación en los orígenes de replicación de la levadura en ciernes durante el ciclo celular" . Revista de ciencia celular. Suplemento . 19 : 67–72. doi : 10.1242 / jcs.1995.supplement_19.9 . PMID 8655649 .
- ^ Ticau S, Friedman LJ, Ivica NA, Gelles J, Bell SP (abril de 2015). "Los estudios de una sola molécula de licencias de origen revelan mecanismos que garantizan la carga de helicasa bidireccional" . Celular . 161 (3): 513-525. doi : 10.1016 / j.cell.2015.03.012 . PMC 4445235 . PMID 25892223 .
- ^ Coster G, Diffley JF (julio de 2017). "La replicación bidireccional del ADN eucariótico se establece mediante carga de helicasa cuasi-simétrica" . Ciencia . 357 (6348): 314–318. Código bibliográfico : 2017Sci ... 357..314C . doi : 10.1126 / science.aan0063 . PMC 5608077 . PMID 28729513 .
- ^ Frigola J, He J, Kinkelin K, Pye VE, Renault L, Douglas ME, Remus D, Cherepanov P, Costa A, Diffley JF (junio de 2017). "Cdt1 estabiliza un anillo MCM abierto para la carga de helicasa" . Comunicaciones de la naturaleza . 8 : 15720. Código Bibliográfico : 2017NatCo ... 815720F . doi : 10.1038 / ncomms15720 . PMC 5490006 . PMID 28643783 .
- ^ Ticau S, Friedman LJ, Champasa K, Corrêa IR, Gelles J, Bell SP (marzo de 2017). "Mecanismo y sincronización del cierre del anillo Mcm2-7 durante la concesión de licencias de origen de replicación del ADN" . Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 24 (3): 309–315. doi : 10.1038 / nsmb.3375 . PMC 5336523 . PMID 28191892 .
- ^ Yuan Z, Riera A, Bai L, Sun J, Nandi S, Spanos C, Chen ZA, Barbon M, Rappsilber J, Stillman B, Speck C, Li H (marzo de 2017). "Base estructural de la carga de helicasa replicativa Mcm2-7 por ORC-Cdc6 y Cdt1" . Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 24 (3): 316–324. doi : 10.1038 / nsmb.3372 . PMC 5503505 . PMID 28191893 .
- ^ Zhai Y, Li N, Jiang H, Huang X, Gao N, Tye BK (julio de 2017). "Roles únicos de las subunidades MCM no idénticas en licencias de replicación de ADN" . Célula molecular . 67 (2): 168-179. doi : 10.1016 / j.molcel.2017.06.016 . PMID 28732205 .
- ^ Randell JC, Bowers JL, Rodríguez HK, Bell SP (enero de 2006). "La hidrólisis secuencial de ATP por Cdc6 y ORC dirige la carga de la helicasa Mcm2-7" . Célula molecular . 21 (1): 29–39. doi : 10.1016 / j.molcel.2005.11.023 . PMID 16387651 .
- ^ Tye BK (mayo de 1994). "Las proteínas MCM2-3-5: ¿son factores de licencia de replicación?". Tendencias en biología celular . 4 (5): 160–6. doi : 10.1016 / 0962-8924 (94) 90200-3 . PMID 14731643 .
- ^ Thömmes P, Kubota Y, Takisawa H, Blow JJ (junio de 1997). "El componente RLF-M del sistema de licencias de replicación forma complejos que contienen los seis polipéptidos MCM / P1" . El diario EMBO . 16 (11): 3312–9. doi : 10.1093 / emboj / 16.11.3312 . PMC 1169947 . PMID 9214646 .
- ^ Kamimura Y, Tak YS, Sugino A, Araki H (abril de 2001). "Sld3, que interactúa con Cdc45 (Sld4), funciona para la replicación del ADN cromosómico en Saccharomyces cerevisiae" . El diario EMBO . 20 (8): 2097–107. doi : 10.1093 / emboj / 20.8.2097 . PMC 125422 . PMID 11296242 .
- ^ Tada S, Blow JJ (agosto de 1998). "El sistema de licencias de replicación" . Química biológica . 379 (8–9): 941–9. doi : 10.1515 / bchm.1998.379.8-9.941 . PMC 3604913 . PMID 9792427 .
- ^ a b Neves H, Kwok HF (agosto de 2017). "En la enfermedad y en la salud: las muchas funciones de las proteínas de mantenimiento de los minicromosomas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reseñas sobre el cáncer . 1868 (1): 295–308. doi : 10.1016 / j.bbcan.2017.06.001 . PMID 28579200 .
- ^ a b Katou Y, Kanoh Y, Bando M, Noguchi H, Tanaka H, Ashikari T, Sugimoto K, Shirahige K (agosto de 2003). "Las proteínas de punto de control de fase S Tof1 y Mrc1 forman un complejo estable de pausa de replicación". Naturaleza . 424 (6952): 1078–83. Código Bibliográfico : 2003Natur.424.1078K . doi : 10.1038 / nature01900 . PMID 12944972 . S2CID 4330982 .
- ^ Liu W, Pucci B, Rossi M, Pisani FM, Ladenstein R (junio de 2008). "Análisis estructural del dominio N-terminal de la proteína Sulfolobus solfataricus MCM" . Investigación de ácidos nucleicos . 36 (10): 3235–43. doi : 10.1093 / nar / gkn183 . PMC 2425480 . PMID 18417534 .
- ^ Brewster AS, Chen XS (junio de 2010). "Información sobre el mecanismo funcional de MCM: lecciones aprendidas del complejo archaeal MCM" . Revisiones críticas en bioquímica y biología molecular . 45 (3): 243–56. doi : 10.3109 / 10409238.2010.484836 . PMC 2953368 . PMID 20441442 .
- ^ Barry ER, McGeoch AT, Kelman Z, Bell SD (1 de febrero de 2007). "Archaeal MCM tiene dominios de procesividad, elección de sustrato y helicasa separables" . Investigación de ácidos nucleicos . 35 (3): 988–98. doi : 10.1093 / nar / gkl1117 . PMC 1807962 . PMID 17259218 .
- ^ Georgescu, Roxana; Yuan, Zuanning; Rescatar en; de Luna Almeida Santos, Ruda; Sol, Jingchuan; Zhang, Dan; Yurieva, Olga; Li, Huilin; O'Donnell, Michael E. (31 de enero de 2017). "Estructura de la helicasa CMG eucariota en una bifurcación de replicación e implicaciones para la iniciación del origen y la arquitectura replisoma" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 114 (5): E697 – E706. doi : 10.1073 / pnas.1620500114 . PMC 5293012 . PMID 28096349 .
- ^ Patel SS, Picha KM (1 de junio de 2000). "Estructura y función de helicasas hexámeras". Revisión anual de bioquímica . 69 (1): 651–97. doi : 10.1146 / annurev.biochem.69.1.651 . PMID 10966472 .
- ^ Laskey RA, Madine MA (enero de 2003). "Un modelo de bombeo rotatorio para la función helicasa de proteínas MCM a una distancia de las horquillas de replicación" . Informes EMBO . 4 (1): 26–30. doi : 10.1038 / sj.embor.embor706 . PMC 1315806 . PMID 12524516 .
- ^ Gonzalez MA, Pinder SE, Callagy G, Vowler SL, Morris LS, Bird K, Bell JA, Laskey RA, Coleman N (diciembre de 2003). "La proteína de mantenimiento de minicromosomas 2 es un fuerte marcador de pronóstico independiente en el cáncer de mama". Revista de Oncología Clínica . 21 (23): 4306-13. doi : 10.1200 / jco.2003.04.121 . PMID 14645419 .
- ^ Guan B, Wang X, Yang J, Zhou C, Meng Y (agosto de 2015). "El componente 7 del complejo de mantenimiento de minicromosomas tiene un papel importante en la invasión de la neoplasia urotelial papilar" . Cartas de Oncología . 10 (2): 946–950. doi : 10.3892 / ol.2015.3333 . PMC 4509410 . PMID 26622601 .
- ^ Cortez D, Glick G, Elledge SJ (julio de 2004). "Las proteínas de mantenimiento de minicromosomas son objetivos directos de las quinasas de punto de control ATM y ATR" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (27): 10078–83. doi : 10.1073 / pnas.0403410101 . PMC 454167 . PMID 15210935 .
enlaces externos
- Humphries C (12 de enero de 2001). "Burócrata molecular vinculado al proceso de aprobación de replicación" . Enfoque . Escuelas de Medicina, Odontología y Salud Pública de Harvard. Archivado desde el original el 31 de agosto de 2007 . Consultado el 3 de octubre de 2008 .
- Estructuras macromoleculares de MCM en EM Data Bank (EMDB)