Tumor neuroendocrino
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Tumor neuroendocrino
Tumor neuroendocrino del intestino delgado alta mag.jpg
Micrografía de un tumor neuroendocrino. Mancha H&E
EspecialidadOncología endocrina Edita esto en Wikidata

Los tumores neuroendocrinos ( TNE ) son neoplasias que surgen de células de los sistemas endocrino ( hormonal ) y nervioso . Ocurren con mayor frecuencia en el intestino, donde a menudo se les llama tumores carcinoides , pero también se encuentran en el páncreas, los pulmones y el resto del cuerpo.

Aunque hay muchos tipos de NET, se tratan como un grupo de tejido porque las células de estas neoplasias comparten características comunes, como tener un aspecto similar, tener gránulos secretores especiales y, a menudo, producir aminas biogénicas y hormonas polipeptídicas . [1]

Clasificación

OMS

El esquema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica los tumores neuroendocrinos en tres categorías principales, que enfatizan el grado del tumor más que el origen anatómico : [2] [3]

  • tumores neuroendocrinos bien diferenciados, subdivididos en tumores con comportamiento benigno y aquellos con comportamiento incierto
  • carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados (de bajo grado) con comportamiento maligno de bajo grado
  • carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados (grado alto), que son los carcinomas neuroendocrinos de células grandes y carcinomas de células pequeñas.

Además, el esquema de la OMS reconoce tumores mixtos con características de carcinoma neuroendocrino y epitelial , como el cáncer de células caliciformes , un tumor poco común del tracto gastrointestinal . [4]

Colocar un tumor dado en una de estas categorías depende de características histológicas bien definidas : tamaño, invasión linfovascular , recuento mitótico , índice de marcaje Ki-67 , invasión de órganos adyacentes, presencia de metástasis y si producen hormonas . [2] [3]

Distribución anatómica

Tradicionalmente, los tumores neuroendocrinos se han clasificado por su sitio anatómico de origen. Los TNE pueden surgir en muchas áreas diferentes del cuerpo y, con mayor frecuencia, se localizan en el intestino , el páncreas o los pulmones . Los diversos tipos de células que pueden dar lugar a NET están presentes en las glándulas endocrinas y también se distribuyen de manera difusa por todo el cuerpo, más comúnmente células de Kulchitsky o células similares a enterocromafines similares , que son relativamente más comunes en los sistemas gastrointestinal y pulmonar. [5]

Los TNE incluyen ciertos tumores del tracto gastrointestinal y de las células de los islotes pancreáticos , [1] ciertos tumores de timo y pulmón y carcinoma medular de las células parafoliculares de la tiroides . [1] Los tumores con características celulares similares en las glándulas pituitaria , paratiroidea y adrenomedular a veces se incluyen [6] o se excluyen. [1]

Dentro de la amplia categoría de tumores neuroendocrinos existen muchos tipos diferentes de tumores: [7] este esquema se presenta para facilitar la recuperación de información. Los tumores neuroendocrinos son poco frecuentes en muchas de estas áreas y, con frecuencia, representan solo una proporción muy pequeña de los tumores o cánceres en estas ubicaciones. [ cita requerida ]

  • Glándula pituitaria : tumor neuroendocrino de la pituitaria anterior
  • Glándula tiroides : tumores tiroideos neuroendocrinos, en particular carcinoma medular
  • Tumores de paratiroides
  • Timo y tumores carcinoides mediastínicos [8] [9]
  • Tumores neuroendocrinos pulmonares [10] [11]
    • bronquio [9]
    • tumores carcinoides pulmonares: carcinoide típico (TC; grado bajo); carcinoide atípico (AC; grado intermedio)
    • cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC)
    • carcinoma neuroendocrino de células grandes de pulmón (LCNEC) [12]
  • Carcinomas extrapulmonares de células pequeñas (ESCC o EPSCC)
  • Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET) [13] [14]
    • Foregut GEP-NET (los tumores del intestino anterior pueden abarcar conceptualmente no solo los NET del estómago y el duodeno proximal, sino también el páncreas e incluso el timo, el pulmón y los bronquios) [ cita requerida ]
      • Tumores endocrinos de páncreas (si se consideran por separado del GEP-NET del intestino anterior) [15]
    • GEP-NET del intestino medio (desde la mitad distal de la segunda parte del duodeno hasta los dos tercios proximales del colon transverso)
      • apéndice, [16] incluidos los NET bien diferenciados (benignos); NET bien diferenciados (potencial maligno incierto); carcinoma neuroendocrino bien diferenciado (con bajo potencial maligno); carcinoma mixto exocrino-neuroendocrino (carcinoma de células caliciformes, también llamado adenocarcinoide y adenocarcinoide mucoso)
    • GEP-NET del intestino grueso [17] [18]
  • Hígado [19] [20] [21] y vesícula biliar [22]
  • Tumores suprarrenales, particularmente tumores adrenomedulares
  • Feocromocitoma
  • Tumores del sistema nervioso periférico , como:
    • Schwannoma
    • paraganglioma
    • neuroblastoma
  • Mama [23]
  • Tracto genitourinario
    • tumor carcinoide del tracto urinario y carcinoma neuroendocrino [24] [25]
    • ovario
    • Tumor neuroendocrino del cuello uterino [26]
    • Tumor de próstata con diferenciación neuroendocrina [27] [28]
    • testículos
  • Carcinoma de piel de células de Merkel (cáncer trabecular)
  • Varias enfermedades hereditarias: [29]
    • neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1)
    • neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2)
    • Enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) [29]
    • neurofibromatosis tipo 1 [30] [31]
    • esclerosis tuberosa [31] [32]
    • Complejo de Carney [33] [34]

Calificación

Las lesiones neuroendocrinas se clasifican histológicamente de acuerdo con los marcadores de proliferación celular, más que con el polimorfismo celular. Actualmente, la Organización Mundial de la Salud recomienda el siguiente esquema de clasificación para todas las neoplasias neuroendocrinas gastroenteropancreáticas : [35]

Mitosis en un tumor neuroendocrino.
GRAMORecuento mitótico (por 10 HPF )Índice Ki-67 (%)
GXNo se puede evaluar la calificación
G1<2<3%
G22 hasta 203-20%
G3> 20> 20%

Si el recuento mitótico y Ki-67 son discordantes, se utiliza la cifra que da el grado más alto.

Las neoplasias neuroendocrinas G1 y G2 se denominan tumores neuroendocrinos (NET), antes llamados tumores carcinoides. Las neoplasias G3 se denominan carcinomas neuroendocrinos (ECN). [ cita requerida ]

Se ha propuesto que la categoría G3 actual se separe aún más en neoplasias histológicamente bien diferenciadas y pobremente diferenciadas para reflejar mejor el pronóstico. [36]

Puesta en escena

Metástasis en los ganglios linfáticos de un tumor neuroendocrino.

Actualmente no existe un sistema de estadificación único para todas las neoplasias neuroendocrinas. Las lesiones bien diferenciadas generalmente tienen su propio sistema de estadificación basado en la ubicación anatómica, mientras que las lesiones poco diferenciadas y mixtas se clasifican como carcinomas de esa ubicación. Por ejemplo, la ECN gástrica y los cánceres adenoneuroendocrinos mixtos se clasifican como carcinoma primario de estómago. [37]

La estadificación TNM de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos de grado 1 y grado 2 es la siguiente:

Estómago [38]
Tumor primario (T)
Categoría TCriterios tumorales
TXNo se puede evaluar el tumor primario
T0Sin evidencia de tumor primario
T1Invade la lámina propia o submucosa, y tiene un tamaño menor o igual a 1 cm.
T2Invade la muscularis propia, o mide más de 1 cm
T3Invade a través de la muscularis propia hasta el tejido subseroso sin penetrar la serosa suprayacente.
T4Invade el peritoneo visceral (serosa) u otros órganos o estructuras adyacentes
Ganglio linfático regional (N)
Categoría NN Criterios
NXNo se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1Metástasis en ganglios linfáticos regionales
Metástasis a distancia (M)
Categoría MCriterios M
M0Sin metástasis a distancia
M1Metástasis distante
   M1aMetástasis confinada al hígado
   M1bMetástasis en al menos un sitio extrahepático
   M1cMetástasis tanto hepáticas como extrahepáticas
Grupos de estadios pronósticos del AJCC
EscenarioCriterios
IT1, N0, M0
IIT2 o T3, N0, M0
IIICualquier T, N1, M0; T4, N0, M0
IVCualquier T, cualquier N, M1
Duodeno / Ampolla de Vater [39]
Tumor primario (T)
Categoría TCriterios tumorales
TXNo se puede evaluar el tumor primario
T1Invade solo la mucosa o submucosa y tiene un tamaño menor o igual a 1 cm (tumores duodenales)
Confinado dentro del esfínter de Oddi y un tamaño menor o igual a 1 cm (tumores ampulares)
T2Invade la muscularis propia, o mide> 1 cm (duodenal)
Invade a través del esfínter hacia la submucosa duodenal o la muscularis propia, o mide> 1 cm (ampular)
T3Invade el páncreas o el tejido adiposo peripancreático
T4Invade el peritoneo visceral (seroso) u otros órganos
Ganglio linfático regional (N)
Categoría NN Criterios
NXNo se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1Metástasis en ganglios linfáticos regionales
Metástasis a distancia (M)
Categoría MCriterios M
M0Sin metástasis a distancia
M1Metástasis distante
   M1aMetástasis confinada al hígado
   M1bMetástasis en al menos un sitio extrahepático
   M1cMetástasis tanto hepáticas como extrahepáticas
Grupos de estadios pronósticos del AJCC
EscenarioCriterios
IT1, N0, M0
IIT2 o T3, N0, M0
IIIT4, N0, M0; Cualquier T, N1, M0
IVCualquier T, cualquier N, M1
Yeyuno e íleon [40]
Tumor primario (T)
Categoría TCriterios tumorales
TXNo se puede evaluar el tumor primario
T0Sin evidencia de tumor primario
T1Invade la lámina propia o submucosa, y tiene un tamaño menor o igual a 1 cm.
T2Invade la muscularis propia, o mide más de 1 cm
T3Invade a través de la muscularis propia hasta el tejido subseroso sin penetrar la serosa suprayacente.
T4Invade el peritoneo visceral (serosa) u otros órganos o estructuras adyacentes
Ganglio linfático regional (N)
Categoría NN Criterios
NXNo se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1Metástasis en ganglios linfáticos regionales de menos de 12 ganglios
N2Grandes masas mesentéricas (> 2 cm) y / o depósitos ganglionares extensos (12 o más), especialmente aquellos que encierran los vasos mesentéricos superiores
Metástasis a distancia (M)
Categoría MCriterios M
M0Sin metástasis a distancia
M1Metástasis distante
   M1aMetástasis confinada al hígado
   M1bMetástasis en al menos un sitio extrahepático
   M1cMetástasis tanto hepáticas como extrahepáticas
Grupos de estadios pronósticos del AJCC
EscenarioCriterios
IT1, N0, M0
IIT2 o T3, N0, M0
IIICualquier T, N1 o N2, M0; T4, N0, M0;
IVCualquier T, cualquier N, M1
Apéndice [41]
Tumor primario (T)
Categoría TCriterios tumorales
TXNo se puede evaluar el tumor primario
T0Sin evidencia de tumor primario
T12 cm o menos en la mayor dimensión
T2Tumor de más de 2 cm pero menor o igual a 4 cm
T3Tumor de más de 4 cm o con invasión subserosa o compromiso del mesoapéndice
T4Perfora el peritoneo o invade directamente otros órganos o estructuras (excluyendo la extensión mural directa a la subserosa adyacente del intestino adyacente)
Ganglio linfático regional (N)
Categoría NN Criterios
NXNo se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1Metástasis en ganglios linfáticos regionales
Metástasis a distancia (M)
Categoría MCriterios M
M0Sin metástasis a distancia
M1Metástasis distante
   M1aMetástasis confinada al hígado
   M1bMetástasis en al menos un sitio extrahepático
   M1cMetástasis tanto hepáticas como extrahepáticas
Grupos de estadios pronósticos del AJCC
EscenarioCriterios
IT1, N0, M0
IIT2 o T3, N0, M0
IIICualquier T, N1, M0; T4, N1, M0
IVCualquier T, cualquier N, M1
Colon y recto [42]
Tumor primario (T)
Categoría TCriterios tumorales
TXNo se puede evaluar el tumor primario
T0Sin evidencia de tumor primario
T1Invade la lámina propia o submucosa, y menor o igual a 2 cm
   T1aMenos de 1 cm en la mayor dimensión
   T1b1-2 cm en la mayor dimensión
T2Invade la muscularis propia, o mide más de 2 cm con invasión de la lámina propia o submucosa
T3Invade a través de la muscularis propia hasta el tejido subseroso sin penetrar la serosa suprayacente.
T4Invade el peritoneo visceral (serosa) u otros órganos o estructuras adyacentes
Ganglio linfático regional (N)
Categoría NN Criterios
NXNo se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1Metástasis en ganglios linfáticos regionales
Metástasis a distancia (M)
Categoría MCriterios M
M0Sin metástasis a distancia
M1Metástasis distante
   M1aMetástasis confinada al hígado
   M1bMetástasis en al menos un sitio extrahepático
   M1cMetástasis tanto hepáticas como extrahepáticas
Grupos de estadios pronósticos del AJCC
EscenarioCriterios
IT1, N0, M0
IIAT2, N0, M0
IIBT3, N0, M0
IIIAT4, N0, M0
IIIBCualquier T, N1, M0
IVCualquier T, cualquier N, M1
Páncreas [43]
Tumor primario (T)
Categoría TCriterios tumorales
TXNo se puede evaluar el tumor primario
T1Limitado al páncreas, menor o igual a 2 cm de tamaño
T2Limitado al páncreas, de 2 a 4 cm de tamaño
T3Limitado al páncreas,> 4 cm; o invadir el duodeno o el conducto biliar
T4Invadiendo órganos adyacentes o la pared de grandes vasos
Ganglio linfático regional (N)
Categoría NN Criterios
NXNo se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0Sin compromiso de los ganglios linfáticos regionales
N1Afectación de los ganglios linfáticos regionales
Metástasis a distancia (M)
Categoría MCriterios M
M0Sin metástasis a distancia
M1Metástasis distante
   M1aMetástasis confinada al hígado
   M1bMetástasis en al menos un sitio extrahepático
   M1cMetástasis tanto hepáticas como extrahepáticas
Grupos de estadios pronósticos del AJCC
EscenarioCriterios
IT1, N0, M0
IIT2 o T3, N0, M0
IIICualquier T, N1, M0; T4, N0, M0
IVCualquier T, cualquier N, M1

Signos y síntomas

Gastroenteropancreático

Conceptualmente, hay dos tipos principales de NET dentro de la categoría de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET): los que surgen del sistema gastrointestinal (GI) y los que surgen del páncreas . En uso, el término "carcinoide" se ha aplicado a menudo a ambos, aunque a veces se aplica de forma restrictiva a los TNE de origen GI (como en el presente documento), o alternativamente a aquellos tumores que secretan hormonas funcionales o polipéptidos asociados con síntomas clínicos, como se discutió. [ cita requerida ]

Tumores carcinoides

Artículo principal: carcinoide

Los carcinoides afectan con mayor frecuencia al intestino delgado, en particular al íleon, y son la neoplasia maligna más común del apéndice . Muchos carcinoides son asintomáticos y solo se descubren tras una cirugía por causas no relacionadas. Estos carcinoides coincidentes son comunes; un estudio encontró que una persona de cada diez los tiene. [44] Muchos tumores no causan síntomas incluso cuando han hecho metástasis. [45] Otros tumores, incluso si son muy pequeños, pueden producir efectos adversos al secretar hormonas. [46]

El diez por ciento (10%) [47] o menos de los carcinoides, principalmente algunos carcinoides del intestino medio, secretan niveles excesivos de una variedad de hormonas , sobre todo serotonina (5-HT) o sustancia P , [48] causando una constelación de síntomas denominados síndrome carcinoide :

  • rubor
  • Diarrea
  • asma o sibilancias
  • insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)
  • Calambre abdominal
  • Edema periférico
  • Palpitaciones del corazón

Puede ocurrir una crisis carcinoide con enrojecimiento profundo, broncoespasmo, taquicardia y presión arterial amplia y rápidamente fluctuante [1] si se secretan de forma aguda grandes cantidades de hormonas, [48] que ocasionalmente se desencadenan por factores como la dieta, [48] ​​el alcohol, [48] cirugía [1] [48] quimioterapia, [48] terapia de embolización o ablación por radiofrecuencia. [1]

La exposición crónica a niveles elevados de serotonina provoca el engrosamiento de las válvulas cardíacas , en particular las válvulas tricúspide y pulmonar , y durante un período prolongado puede provocar insuficiencia cardíaca congestiva . [48] Sin embargo, rara vez se necesita el reemplazo de la válvula. [49] La salida excesiva de serotonina puede causar un agotamiento de triptófano que conduce a una deficiencia de niacina y, por lo tanto , a pelagra , [1] que se asocia con dermatitis, demencia y diarrea. Algunos de estos tumores pueden secretar muchas otras hormonas, más comúnmente la hormona del crecimiento que puede causaracromegalia o cortisol, que puede causar el síndrome de Cushing . [50]

En ocasiones, la hemorragia o los efectos del volumen del tumor son los síntomas de presentación. Puede producirse obstrucción intestinal , a veces debido a los efectos fibrosantes de los productos secretores de NET [46] con una intensa reacción desmoplásica en el sitio del tumor o del mesenterio .

Tumores neuroendocrinos de páncreas

Artículo principal: tumor neuroendocrino pancreático

Los tumores neuroendocrinos pancreáticos (PanNET) a menudo se denominan "tumores de células de los islotes", [51] [52] o "tumores endocrinos pancreáticos" [2]

La denominación PanNET está en consonancia con las directrices actuales de la OMS . Históricamente, los PanNET también se han denominado mediante una variedad de términos y todavía se denominan a menudo "tumores de células de los islotes" o "tumores endocrinos pancreáticos". [53] se originan en el páncreas. Los PanNET son bastante distintos de la forma habitual de cáncer de páncreas , el adenocarcinoma, que surge en el páncreas exocrino. Aproximadamente el 95 por ciento de los tumores pancreáticos son adenocarcinomas; sólo el 1 o el 2% de las neoplasias de páncreas clínicamente significativas son GEP-NET. [ cita requerida ]

Los PanNET bien o intermediamente diferenciados a veces se denominan tumores de células de los islotes ; El cáncer neuroendocrino (NEC) (sinónimo de carcinoma de células de los islotes) es más agresivo. Hasta el 60% de los PanNET son no secretores o no funcionales, que no secretan, o la cantidad o el tipo de productos como el polipéptido pancreático (PPoma), la cromogranina A y la neurotensina no causan un síndrome clínico, aunque los niveles en sangre pueden ser elevado. [29] Los tumores funcionales a menudo se clasifican según la hormona secretada con mayor intensidad por el tumor neuroendocrino pancreático , como se analiza en ese artículo principal. [ cita requerida ]

Otro

Además de las dos categorías principales de GEP-NET, existen formas más raras de tumores neuroendocrinos que surgen en cualquier parte del cuerpo, incluidos los pulmones , el timo y las paratiroides. El carcinoide bronquial puede causar obstrucción de las vías respiratorias, neumonía , pleuresía , dificultad para respirar, tos y hemoptisis , o puede estar asociado con debilidad, náuseas, pérdida de peso, sudores nocturnos, neuralgia y síndrome de Cushing. Algunos son asintomáticos. [ cita requerida ]

Los tumores neuroendocrinos animales incluyen el cáncer neuroendocrino del hígado en los perros y la enfermedad tumoral facial del diablo en los demonios de Tasmania . [54] [55] [56]

Síndromes familiares

La mayoría de los TNE pancreáticos son esporádicos. [51] Sin embargo, los tumores neuroendocrinos se pueden observar en varios síndromes familiares hereditarios, que incluyen: [29]

  • neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1)
  • neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2)
  • Enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) [29]
  • neurofibromatosis tipo 1 [30]
  • esclerosis tuberosa [31] [32]
  • Complejo de Carney [33] [34]

Dadas estas asociaciones, las recomendaciones en NET incluyen la evaluación de antecedentes familiares, la evaluación de segundos tumores y, en circunstancias seleccionadas, la prueba de mutaciones de la línea germinal, como MEN1. [1]

Fisiopatología

Se cree que los NET surgen de varias células neuroendocrinas cuya función normal es servir en la interfaz neuroendocrina . Las células neuroendocrinas están presentes no solo en las glándulas endocrinas de todo el cuerpo que producen hormonas , sino que se encuentran en todos los tejidos corporales. [57]

Diagnóstico

Marcadores

Los síntomas de las hormonas secretadas pueden impulsar la medición de las hormonas correspondientes en la sangre o sus productos urinarios asociados, para el diagnóstico inicial o para evaluar el cambio de intervalo en el tumor. La actividad secretora de las células tumorales es a veces diferente a la inmunorreactividad del tejido a determinadas hormonas. [58]

Inmunohistoquímica de sinaptofisina de tumor neuroendocrino, tinción positiva.

Dada la diversa actividad secretora de los NET, existen muchos otros marcadores potenciales, pero un panel limitado suele ser suficiente para fines clínicos. [1] Aparte de las hormonas de los tumores secretores, los marcadores más importantes son:

  • cromogranina A (CgA), presente en el 99% de los tumores carcinoides metastásicos [59]
  • ácido 5-hidroxiindolacético en orina (5-HIAA)
  • enolasa específica de neuronas (NSE, dímero gamma-gamma)
  • sinaptofisina (P38)

Los marcadores más nuevos incluyen la variante N-terminal truncada de Hsp70 que está presente en los NET pero ausente en los islotes pancreáticos normales. [60] En los TNE intestinales se observan niveles altos de CDX2 , un producto del gen homeobox esencial para el desarrollo y la diferenciación intestinal. La proteína secretora neuroendocrina-55, un miembro de la familia de las cromograninas , se observa en los tumores endocrinos pancreáticos pero no en los NET intestinales. [60]

Imagen

Para la obtención de imágenes morfológicas, se suelen utilizar tomografías computarizadas , resonancias magnéticas , ecografía (ultrasonido) y endoscopia (incluida la ecografía endoscópica). La TC y la RM multifase se utilizan normalmente tanto para el diagnóstico como para la evaluación de la terapia. La TC multifase debe realizarse antes y después de la inyección intravenosa de un medio de contraste a base de yodo, tanto en la fase arterial tardía como en la fase venosa portal (estudio de triple fase). Si bien la resonancia magnética es generalmente superior a la tomografía computarizada, tanto para la detección del tumor primario como para la evaluación de metástasis, la CECT está más disponible, incluso en instituciones académicas. Por lo tanto, la TC multifase suele ser la modalidad de elección. [3] [61]

Los avances en imágenes de medicina nuclear, también conocidas como imágenes moleculares, han mejorado los paradigmas de diagnóstico y tratamiento en pacientes con tumores neuroendocrinos. Esto se debe a su capacidad no solo para identificar los sitios de la enfermedad, sino también para caracterizarlos. Los tumores neuronedocrinos expresan receptores de somatostatina que proporcionan un objetivo único para la formación de imágenes. El octreótido es una modificación sintética de la somatostatina con una vida media más prolongada. [ citación necesitada ] OctreoScan, también llamado centellograma del receptor de somatostatina (SRS o SSRS), utiliza octreotida administrada por vía intravenosa que se une químicamente a una sustancia radiactiva, a menudo indio -111, para detectar lesiones más grandes con células tumorales ávidas de octreotida.[ cita requerida ]

Las imágenes del receptor de somatostatina ahora se pueden realizar con tomografía por emisión de positrones (PET) que ofrece imágenes de mayor resolución, tridimensionales y más rápidas. La PET- CT con receptor de galio -68 es mucho más precisa que un OctreoScan. [62]

Las imágenes con TEP con flúor 18 fluorodesoxiglucosa (FDG) pueden ser valiosas para obtener imágenes de algunos tumores neuroendocrinos. [63] Esta exploración se realiza inyectando azúcar radiactivo por vía intravenosa. Los tumores que crecen más rápidamente consumen más azúcar. Con esta exploración, se puede evaluar la agresividad del tumor. [ cita requerida ]

Las imágenes funcionales con análogos de somatostatina marcados con galio y trazadores de PET con 18F-FDG garantizan una mejor estadificación y pronóstico de las neoplasias neuroendocrinas. [64]

La combinación de imágenes del receptor de somatostatina y FDG PET es capaz de cuantificar la expresión de la superficie celular del receptor de somatostatina (SSTR) y el metabolismo glucolítico, respectivamente. [63] La capacidad de realizar esto como un estudio de cuerpo completo destaca las limitaciones de confiar en la histopatología obtenida de un solo sitio. Esto permite una mejor selección de la terapia más adecuada para un paciente individual. [sesenta y cinco]

Histopatología

Tumor neuroendocrino del intestino delgado en el tercio inferior de la imagen, que muestra la ubicación típica intramural (dentro de la pared) y el epitelio intacto suprayacente . Mancha H&E

Características en común

Los tumores neuroendocrinos, a pesar de su origen embriológico diferente , tienen características fenotípicas comunes . Los NET muestran inmunorreactividad tisular para los marcadores de diferenciación neuroendocrina (marcadores tisulares panneuroendocrinos) y pueden secretar varios péptidos y hormonas. Existe una larga lista de marcadores potenciales en tumores neuroendocrinos; Varias revisiones brindan ayuda para comprender estos marcadores. [66] [58] Los marcadores de tejido neuroendocrino ampliamente utilizados son varias cromograninas , sinaptofisina y PGP9.5 . La enolasa específica de neuronas (NSE) es menos específica . [1][5] El marcador neuroendocrino nuclear de la proteína 1 asociada al insulinoma (INSM1) ha demostrado ser sensible y muy específico para la diferenciación neuroendocrina. [67]

Los TNE suelen ser masas pequeñas, amarillas o tostadas, a menudo localizadas en la submucosa o más profundamente intramuralmente, y pueden ser muy firmes debido a una intensa reacción desmoplásica que los acompaña . La mucosa suprayacente puede estar intacta o ulcerada . Algunos GEP-NET invaden profundamente para involucrar el mesenterio . [68] Histológicamente, los NET son un ejemplo de "tumores de células azules pequeñas", que muestran células uniformes que tienen un núcleo punteado de redondo a ovalado y un citoplasma granular rosado escaso. Las células pueden alinearse de diversas formas en islas, glándulas u hojas. El examen de alta potencia muestra una citopatología suave. La microscopía electrónica puede identificar gránulos secretores. Suele haber un pleomorfismo mínimo.pero con menos frecuencia puede haber anaplasia , actividad mitótica y necrosis . [ cita requerida ]

Algunas células tumorales neuroendocrinas poseen receptores hormonales especialmente fuertes , como receptores de somatostatina y hormonas de captación intensa. Esta avidez puede ayudar en el diagnóstico y puede hacer que algunos tumores sean vulnerables a las terapias dirigidas a hormonas. [ cita requerida ]

Secreción de hormona y argentafina

Los TNE de un origen anatómico particular a menudo muestran un comportamiento similar como grupo, como el intestino anterior (que incluye conceptualmente el páncreas e incluso el timo, las vías respiratorias y los TNE pulmonares), el intestino medio y el intestino posterior ; los tumores individuales dentro de estos sitios pueden diferir de estos puntos de referencia grupales: [ cita requerida ]

  • Los TNE del intestino anterior son argentafines negativos. A pesar del bajo contenido de serotonina, a menudo secretan 5-hidroxitriptófano (5-HTP), histamina y varias hormonas polipeptídicas. Puede haber síndrome carcinoide atípico asociado, acromegalia, enfermedad de Cushing, otros trastornos endocrinos, telangiectasia o hipertrofia de la piel de la cara y la parte superior del cuello. [69]   Estos tumores pueden hacer metástasis en los huesos.
  • Los TNE del intestino medio son positivos para la argentafina, pueden producir niveles elevados de serotonina 5-hidroxitriptamina (5-HT), cininas, prostaglandinas, sustancia P (SP) y otros péptidos vasoactivos, y en ocasiones producen hormona corticotrópica (antes hormona adrenocorticotrópica [ACTH]). La metástasis ósea es infrecuente.
  • Los NET del intestino posterior son negativos a la argentafina y rara vez secretan 5-HT, 5-HTP o cualquier otro péptido vasoactivo. Las metástasis óseas no son infrecuentes.

Tratamiento

Varias cuestiones ayudan a definir el tratamiento adecuado de un tumor neuroendocrino, incluida su ubicación, invasividad, secreción hormonal y metástasis. Los tratamientos pueden tener como objetivo curar la enfermedad o aliviar los síntomas ( paliación ). La observación puede ser factible para tumores neuroendocrinos de bajo grado que no funcionan. Si el tumor está avanzado localmente o ha hecho metástasis, pero sin embargo está creciendo lentamente, el tratamiento que alivia los síntomas a menudo puede preferirse a las cirugías desafiantes inmediatas. [ cita requerida ]

Los tumores de grado intermedio y alto (no carcinoides) generalmente se tratan mejor con varias intervenciones tempranas (terapia activa) en lugar de observación (enfoque de esperar y ver). [70]

Los tratamientos han mejorado en las últimas décadas y los resultados están mejorando. [46] En los tumores carcinoides malignos con síndrome carcinoide, la supervivencia media ha mejorado de dos a más de ocho años. [71]

ESMO , [72] NCCN [73] y un panel del Reino Unido ofrecen directrices detalladas para el tratamiento de los tumores neuroendocrinos . [1] El NCI tiene pautas para varias categorías de NET: tumores de células de los islotes del páncreas, [74] carcinoides gastrointestinales, [75] tumores de células de Merkel [76] y feocromocitoma / paraganglioma . [77] Sin embargo, los biomarcadores predictivos eficacesaún no se han descubierto. De manera similar, los avances recientes en la comprensión de las alteraciones moleculares y genómicas de los tumores neuroendocrinos aún tienen que encontrar su camino hacia una estrategia de manejo definitiva. [78]

Cirugía

Incluso si el tumor ha avanzado y ha hecho metástasis, lo que hace inviable la cirugía curativa, la cirugía a menudo tiene un papel en los cánceres neuroendocrinos para paliar los síntomas y posiblemente aumentar la vida útil. [70]

Se recomienda la colecistectomía si se considera el tratamiento a largo plazo con análogos de somatostatina . [79] : 46 

Alivio sintomático

En los tumores secretores, los análogos de la somatostatina administrados por vía subcutánea o intramuscular alivian los síntomas al bloquear la liberación de hormonas. Una revisión de consenso ha informado sobre el uso de análogos de somatostatina para GEP-NET. [80]

Estos medicamentos también pueden estabilizar o reducir anatómicamente los tumores, como sugiere el estudio PROMID (estudio prospectivo aleatorizado controlado con placebo sobre la eficacia antiproliferativa de Octreotide LAR en pacientes con tumores neuroendocrinos del intestino MID metastásicos): al menos en este subconjunto de NET, estabilización tumoral promedio fue de 14,3 meses en comparación con 6 meses para el placebo . [81]

El estudio CLARINET (un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo sobre los efectos antiproliferativos de la lanreótida en pacientes con tumores neuroendocrinos enteropancreáticos) demostró aún más el potencial antiproliferativo de la lanreótida, un análogo de la somatostatina y el tratamiento recientemente aprobado por la FDA para los TNE-GEP. En este estudio, la lanreótida mostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión, cumpliendo su criterio de valoración principal. La enfermedad en el sesenta y cinco por ciento de los pacientes tratados con lanreotida en el estudio no había progresado o causado la muerte a las 96 semanas, lo mismo sucedió con el 33% de los pacientes con placebo. Esto representó una reducción del 53% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte con lanreotida basado en un índice de riesgo de .47. [82]

Lanreotide es la primera y única terapia antitumoral aprobada por la FDA que demuestra un beneficio de supervivencia sin progresión estadísticamente significativo en una población combinada de pacientes con GEP-NETS. [ cita requerida ]

Otros medicamentos que bloquean determinados efectos secretores a veces pueden aliviar los síntomas. [49]

Quimioterapia

El interferón se usa a veces para tratar los GEP-NET. [83] Su efectividad es algo incierta, pero las dosis bajas pueden ajustarse dentro de cada persona, a menudo considerando el efecto sobre el recuento de leucocitos en sangre ; [83] El interferón se usa a menudo en combinación con otros agentes, especialmente análogos de la somatostatina como el octreótido. [84]

Tumores neuroendocrinos gastrointestinales

La mayoría de los tumores carcinoides gastrointestinales tienden a no responder a los agentes quimioterapéuticos, [49] mostrando tasas de respuesta del 10 al 20% que suelen ser de menos de 6 meses. Generalmente, la combinación de medicamentos de quimioterapia no ha supuesto una mejora significativa [49], mostrando tasas de respuesta del 25 al 35% que suelen ser de menos de 9 meses.

Las excepciones son la enfermedad metastásica pobremente diferenciada (de alto grado o anaplásica ), donde se puede usar cisplatino con etopósido [49] y los tumores negativos en la gammagrafía del receptor de somatostatina (SSRS) que tuvieron una tasa de respuesta superior al 70% en comparación con el 10% en tumores carcinoides SRSS positivos. [1]

PanNETs

Artículo principal: Tumor neuroendocrino pancreático § Tratamiento

La terapia dirigida con everolimus (Afinitor) y sunitinib (Sutent) está aprobada por la FDA en PanNET irresecables, localmente avanzados o metastásicos . Algunos PanNET responden mejor a la quimioterapia que los tumores carcinoides gastroentéricos . Varios agentes han mostrado actividad [49] y la combinación de varios medicamentos, en particular doxorrubicina con estreptozocina y fluorouracilo (5-FU o f5U), suele ser más eficaz. Aunque es marginalmente eficaz en PET bien diferenciadas, cisplatino con etopósidoes activo en cánceres neuroendocrinos poco diferenciados (PDNEC). [49]

Terapia con radionúclidos

La terapia con radionúclidos receptores de péptidos (PRRT) es un tipo de terapia con radioisótopos (RIT) [6] en la que un péptido u hormona conjugada con un radionúclido o radioligando se administra por vía intravenosa , habiendo mostrado previamente la hormona peptídica o neuroamina una buena captación de una dosis trazadora, utilizando imágenes del receptor de somatostatina como se detalla anteriormente. Este tipo de radioterapia es una terapia sistémica y afectará a la enfermedad con somatostatina positiva. [85] El receptor de péptidos puede unirse a lutecio-177 , itrio-90 , indio-111 y otros isótopos, incluidos los emisores alfa.[86] Esta es una terapia altamente dirigida y eficaz con efectos secundarios mínimos en tumores con altos niveles de expresión de la superficie celular de somatostatina, porque la radiación se absorbe en los sitios del tumor o se excreta en la orina. Las hormonas marcadas radiactivamente ingresan a las células tumorales que, junto con las células cercanas, son dañadas por la radiación adherida. No todas las células mueren inmediatamente; la muerte celular puede durar hasta dos años. [ cita requerida ]

PRRT se utilizó inicialmente para NET de bajo grado. También es muy útil en los TNE más agresivos, como los TNE de grado 2 y 3 [87] [88], siempre que demuestren una alta captación en las imágenes de SSTR para sugerir un beneficio.

Arteria hepatica

Artículo principal: Embolización de la arteria hepática

Las metástasis hepáticas pueden tratarse mediante varios tipos de tratamientos de la arteria hepática basados ​​en la observación de que las células tumorales obtienen casi todos sus nutrientes de la arteria hepática, mientras que las células normales del hígado obtienen entre el 70 y el 80 por ciento de sus nutrientes y el 50%. su suministro de oxígeno desde la vena porta y, por lo tanto, puede sobrevivir con la arteria hepática bloqueada de manera efectiva. [46] [89]

  • La embolización de la arteria hepática (AEH) ocluye el flujo sanguíneo a los tumores, logrando una reducción significativa del tumor en más del 80%. [48] En la quimioterapia de la arteria hepática, los agentes de quimioterapia se administran en la arteria hepática, a menudo mediante infusión constante durante horas o incluso días. En comparación con la quimioterapia sistémica, una mayor proporción de agentes de quimioterapia se administra (en teoría) a las lesiones en el hígado. [89]
  • La quimioembolización de la arteria hepática (HACE), a veces llamada quimioembolización transarterial (TACE), combina la embolización de la arteria hepática con la quimioinfusión de la arteria hepática: las embosferas unidas con agentes de quimioterapia, inyectadas en la arteria hepática, se alojan en los capilares posteriores. Las esferas no solo bloquean el flujo sanguíneo a las lesiones, sino que al detener los agentes quimioterapéuticos en la vecindad de las lesiones, brindan una influencia de orientación mucho mejor que la que proporciona la quimioinfusión. [ cita requerida ]
  • La radioterapia interna selectiva (SIRT) [90] para las metástasis neuroendocrinas en el hígado [91] administra la terapia de microesferas radiactivas (RMT) mediante inyección en la arteria hepática, alojándose (como con HAE y HACE) en los capilares aguas abajo. A diferencia de la radioterapia administrada con hormonas, las lesiones no necesitan sobreexpresar los receptores peptídicos. El direccionamiento mecánico administra la radiación de las microesferas marcadas con itrio de forma selectiva a los tumores sin afectar indebidamente al hígado normal. [92] Este tipo de tratamiento está aprobado por la FDA para las metástasis hepáticas secundarias al carcinoma colorrectal y está bajo investigación para el tratamiento de otras neoplasias malignas del hígado, incluidas las neoplasias neuroendocrinas. [90]

Otras terapias

AdVince, un tipo de terapia de genes utilizando un modificado genéticamente adenovirus oncolítico [93] y apoyado por el crowdfunding iCancer campaña [94] se utilizó en un ensayo de fase 1 contra NET en 2016. [95]

Se realizan más esfuerzos hacia terapias más personalizadas en tumores neuroendocrinos [96], entre otros, la combinación de plataformas de detección de fármacos y cultivos celulares ex vivo derivados de pacientes que imitan aspectos relevantes de los tumores originales . [97]

Epidemiología

Aunque las estimaciones varían, la incidencia anual de tumores neuroendocrinos clínicamente significativos es de aproximadamente 2,5 a 5 por 100.000; [98] dos tercios son tumores carcinoides y un tercio son otros TNE.

La prevalencia se ha estimado en 35 por 100.000, [98] y puede ser considerablemente mayor si se incluyen los tumores clínicamente silentes. Un estudio de autopsia del páncreas en personas que murieron por causas no relacionadas descubrió una incidencia notablemente alta de TNE asintomáticos diminutos. El estudio microscópico de rutina de tres secciones aleatorias del páncreas encontró TNE en el 1,6% y múltiples secciones identificaron TNE en el 10%. [99] A medida que aumenta la sensibilidad de las imágenes de diagnóstico, como la ecografía endoscópica , es posible que se descubran TNE muy pequeños y clínicamente insignificantes; al no tener relación con los síntomas, es posible que tales neoplasias no requieran extirpación quirúrgica. [ cita requerida ]

Historia

Los tumores neuroendocrinos del intestino delgado se distinguieron por primera vez de otros tumores en 1907. [100] [45] Se los denominó tumores carcinoides porque se consideraba que su crecimiento lento era "similar al cáncer" en lugar de verdaderamente canceroso. [45]

Sin embargo, en 1938 se reconoció que algunos de estos tumores del intestino delgado podían ser malignos. [100] [45] A pesar de las diferencias entre estas dos categorías originales y de las complejidades adicionales debido a la inclusión posterior de otros TNE de origen páncreas y pulmonar, todos los TNE a veces se incluyen (incorrectamente) en el término "carcinoide". [ cita requerida ]

Las células enterocromafines , que dan lugar a tumores carcinoides, fueron identificadas en 1897 por Nikolai Kulchitsky y su secreción de serotonina se estableció en 1953 [100] cuando se reconoció clínicamente el efecto de "rubor" de la serotonina. La cardiopatía carcinoide se identificó en 1952 y la fibrosis carcinoide en 1961. [100]

Los tumores neuroendocrinos se denominan a veces APUDomas porque estas células a menudo muestran una mina p recursor ( L-DOPA y 5-hidroxitriptófano ) u ptake y d ecarboxylation para producir aminas biogénicas tales como catecolaminas y serotonina . Aunque este comportamiento también fue parte de la hipótesis refutada de que todas estas células podrían surgir embriológicamente de la cresta neural , [57] [70] [71] las células neuroendocrinas a veces producen varios tipos de hormonas y aminas, [71] y también pueden tener fuertes receptores para otras hormonas a las que responden.

Ha habido múltiples sistemas de nomenclatura para estos tumores, [2] y las diferencias entre estos esquemas han sido a menudo confusas. No obstante, todos estos sistemas distinguen entre TNE bien diferenciados ( grado bajo e intermedio ) y mal diferenciados (grado alto). La tasa de proliferación celular tiene una importancia considerable en esta evaluación de pronóstico . [2]

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enlaces externos

  • La Red de Concientización sobre el Cáncer Neuroendocrino (NCAN)
  • Tumor neuroendocrino en Curlie
  • Fundación de Investigación de Tumores Neuroendocrinos
Clasificación
D
  • ICD - 10-CM : C7A.0 - C7A.8 , C7B.0 - C7B.8
  • ICD - 9-CM : 209
  • ICD-O : M8013 / 3 , M8041 / 3 , M8246 / 3 , M8247 / 3 , M8574 / 3
  • DeCS : D018358
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