ocludina
La ocludina es una enzima ( EC 1.6 ) que oxida el NADH . [5] Se identificó por primera vez en las células epiteliales como una proteína de membrana plasmática integral de 65 kDa localizada en las uniones estrechas . [6] Junto con Claudins y zonula occludens-1 (ZO-1), la ocludina se ha considerado un elemento básico de las uniones estrechas y, aunque se demostró que regula la formación, el mantenimiento y la función de las uniones estrechas, su mecanismo preciso de la acción siguió siendo esquiva y la mayoría de sus acciones se atribuyeron inicialmente a cambios conformacionales después de la fosforilación selectiva, [7] y su dimerización sensible a redox.[8] [9] Sin embargo, la creciente evidencia demostró que la ocludina no solo está presente en las células epiteliales/endoteliales, sino que también se expresa en grandes cantidades en células que no tienen uniones estrechas pero tienen un metabolismo muy activo: pericitos, [5] neuronas y astrocitos, [10] oligodendrocitos, [11] células dendríticas, [12] monocitos/macrófagos [13] linfocitos, [14] y miocardio. [15] Un trabajo reciente, utilizando modelos moleculares, respaldado por experimentos bioquímicos y de células vivas en células humanas, demostró que la ocludina es una NADH oxidasa que influye en aspectos críticos del metabolismo celular como la captación de glucosa, la producción de ATP y la expresión génica.[16] Además, la manipulación del contenido de ocludina en las células humanas es capaz de influir en la expresión de los transportadores de glucosa, [16] y la activación de factores de transcripción como NFkB e histona desacetilasas como las sirtuinas, que demostraron ser capaces de disminuir las tasas de replicación del VIH en infectados. macrófagos humanos en condiciones de laboratorio. [5]
En humanos está codificado por el gen OCLN [17] [18] ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma 5 en la posición q13.1. El gen canónico tiene una longitud de 65.813 pares de bases, que abarca de 69.492.292 a 69.558.104 pares de bases. [19] Su producto tiene una longitud de 522 aminoácidos.
La estructura de Occludin se puede dividir en 9 dominios . Estos dominios se separan en dos grupos. 5 de los dominios están ubicados intracelular y extracelularmente. Estos 5 dominios están separados por los 4 dominios transmembrana de la proteína. Los nueve dominios son los siguientes:
Se ha demostrado experimentalmente que el dominio C-terminal es necesario para el montaje correcto de la función de barrera de unión estrecha. [20] El extremo C también interactúa con varias proteínas citoplásmicas de la placa de unión e interactúa con moléculas de señalización responsables de la supervivencia celular. [21] El extremo N de la ocludina se ha relacionado experimentalmente con la participación en las propiedades de barrera/sellado de uniones estrechas. [21] Se cree que los bucles extracelulares están involucrados en la regulación de la permeabilidad paracelular y se ha demostrado que el segundo extracelular está involucrado en la localización de la ocludina en la unión estrecha. [21]
La ocludina es una proteína importante en la función de unión estrecha. Los estudios han demostrado que, en lugar de ser importante en el ensamblaje de uniones estrechas, la ocludina es importante en la estabilidad de las uniones estrechas y la función de barrera. De hecho, las células MDCK que carecen de ocludina y su homólogo tricelulina exhiben una red de hebras de unión estrecha menos compleja y una función de barrera alterada. [22]Además, los estudios en los que se privó a los ratones de la expresión de ocludina mostraron estabilidad morfológica en varios tejidos epiteliales, pero también encontraron inflamación crónica e hiperplasia en el epitelio gástrico, calcificación en el cerebro, atrofia testicular, pérdida de gránulos citoplasmáticos en las células del conducto estrecho de la glándula salival, y adelgazamiento del hueso compacto. La respuesta fenotípica de estos ratones a la falta de ocludina sugiere que la función de la ocludina es más compleja de lo que se pensaba y requiere más trabajo. [23]
