Ouabain
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Ouabain
Ouabain.svg
Datos clinicos
Nombres comercialesStrodival
AHFS / Drugs.comNombres internacionales de medicamentos
Código ATC
Identificadores
  • 1β, 3β, 5β, 11α, 14,19-Hexahidroxicar-20 (22) -enólido 3- (6-desoxi-α-L-manopiranósido)
    O
    4 - [(1 R , 3 S , 5 S , 8 R , 9 S , 10 R , 11 R , 13 R , 14 S , 17 R ) -1,5,11,14-tetrahidroxi-10-
    (hidroximetil) -13-metil-3 - ((2 R , 3 R , 4 R , 5 R , 6 S ) -3,4,5-trihidroxi-6-metiltetrahidro- 2H -
    piran-2-iloxi) hexadecahidro- 1H- ciclopenta [ a ] fenantren-17-il] furan-2 (5 H)-uno
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Ligando PDB
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.010.128 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 29 H 44 O 12
Masa molar584,659  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = C \ 1OC / C (= C / 1) [C @ H] 2CC [C @@] 6 ​​(O) [C @] 2 (C) C [C @@ H] (O) [C @ H ] 4 [C @ H] 6CC [C @] 5 (O) C [C @@ H] (O [C @@ H] 3O [C @ H] ([C @ H] (O) [C @@ H] (O) [C @ H] 3O) C) C [C @@ H] (O) [C @] 45CO
  • EnChI = 1S / C29H44O12 / c1-13-22 (34) 23 (35) 24 (36) 25 (40-13) 41-15-8-19 (32) 28 (12-30) 21-17 (3- 5-27 (28,37) 9-15) 29 (38) 6-4-16 (14-7-20 (33) 39-11-14) 26 (29,2) 10-18 (21) 31 / h7,13,15-19,21-25,30-32,34-38H, 3-6,8-12H2,1-2H3 / t13-, 15-, 16 +, 17 +, 18 +, 19 +, 21 +, 22-, 23 +, 24 +, 25-, 26 +, 27-, 28 +, 29- / m0 / s1 chequeY
  • Clave: LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N chequeY
  (verificar)
k-estrofantina

Ouabaína / w ɑː b ɑː ɪ n / [1] o / w ɑː b eɪ n , w æ - / (de somalí waabaayo , "flecha veneno" a través de francés ouabaïo ) también conocido como g-estrofantina , es una planta Sustancia tóxica derivada que se utilizaba tradicionalmente como veneno para flechas en África oriental tanto para la caza como para la guerra. Ouabain es un glucósido cardíacoy en dosis más bajas, se puede usar médicamente para tratar la hipotensión y algunas arritmias. Actúa inhibiendo la Na / K-ATPasa , también conocida como bomba de iones sodio-potasio. [2] Sin embargo, se han observado adaptaciones a la subunidad alfa de la Na + / K + -ATPasa a través de sustituciones de aminoácidos en ciertas especies, a saber, algunas especies de insectos herbívoros, que han resultado en resistencia a las toxinas. [3]

Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad de EE. UU. (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que producen, almacenan, o utilícelo en cantidades significativas. [4]

Fuentes

Ouabain se puede encontrar en las raíces, tallos, hojas y semillas de las plantas Acokanthera schimperi y Strophanthus gratus , ambas nativas del este de África. [5]

Planta de acokanthera schimperi .
Planta de Strophanthus gratus .

Mecanismo de acción

Ouabain es un glucósido cardíaco que actúa inhibiendo la bomba de iones sodio-potasio Na + / K + –ATPasa (pero no es selectivo). [2] Una vez que la ouabaína se une a esta enzima, la enzima deja de funcionar, lo que lleva a un aumento del sodio intracelular. Este aumento de sodio intracelular reduce la actividad del intercambiador de sodio-calcio (NCX), que bombea un ión calcio fuera de la célula y tres iones sodio al interior de la célula por su gradiente de concentración. Por lo tanto, la disminución del gradiente de concentración de sodio en la célula que se produce cuando se inhibe la Na / K-ATPasa reduce la capacidad de funcionamiento de la NCX. Esto, a su vez, eleva el calcio intracelular. [6]Esto da como resultado una mayor contractilidad cardíaca y un aumento del tono vagal cardíaco . El cambio en los gradientes iónicos causado por la ouabaína también puede afectar el voltaje de la membrana de la célula y provocar arritmias cardíacas.

Síntomas

Una sobredosis de ouabaína se puede detectar por la presencia de los siguientes síntomas: espasmos rápidos de la musculatura del cuello y el pecho, dificultad respiratoria, latidos cardíacos aumentados e irregulares, aumento de la presión arterial, convulsiones, sibilancias, chasquidos y estertores entrecortados. La muerte es causada por un paro cardíaco. [5]

Toxicología

Ouabaína es un compuesto altamente tóxico con un LD 50 de 5 mg / kg cuando se administra por vía oral a roedores. [7] Sin embargo, la ouabaína tiene una biodisponibilidad baja [2] y se absorbe mal en el tracto digestivo, ya que gran parte de la dosis oral se destruye. La administración intravenosa da como resultado mayores concentraciones disponibles y se ha demostrado que disminuye la DL 50 a 2,2 mg / kg, también en roedores. [7] Después de la administración intravenosa, el inicio de la acción ocurre dentro de 2 a 10 minutos en humanos y el efecto máximo dura 1,5 horas.

Ouabain se elimina por excreción renal, prácticamente sin cambios. [2]

Efectos biologicos

Ouabaína endógena

En 1991, un inhibidor específico de la bomba de sodio de alta afinidad indistinguible de la ouabaína se descubrió por primera vez en la circulación humana [8] y se propuso como uno de los mediadores potenciales de la presión arterial a largo plazo y la excreción mejorada de sal después de la carga de sal y volumen. [9] Este agente era un inhibidor de la bomba de sodio que actuaba de manera similar a la digital . Varias técnicas analíticas llevaron a la conclusión de que esta molécula circulante era ouabaína y que los humanos la producían como una hormona endógena. [9] Una gran parte de la comunidad científica estuvo de acuerdo en que este inhibidor era la ouabaína endógena y que había pruebas sólidas que indicaban que se sintetizaba en la glándula suprarrenal .[9] Una interpretación especulativa temprana de los datos analíticos llevó a la propuesta de que la ouabaína endógena puede haber sido el epímero 11, es decir, un isómero de la ouabaína vegetal. [10] Sin embargo, esta posibilidad fue excluida por varios métodos, incluida la síntesis del 11 epímero y la demostración de que tiene un comportamiento cromatográfico diferente al de la ouabaína. Fundamentalmente, las observaciones primarias relativas a la identificación de ouabaína en mamíferos se repitieron y confirmaron utilizando una variedad de fuentes de tejidos en tres continentes diferentes con métodos analíticos avanzados, como se resume en otro lugar [11].

A pesar de la confirmación analítica generalizada, algunos cuestionaron si esta sustancia endógena es ouabaína. Los argumentos se basaron menos en datos analíticos rigurosos, sino más en el hecho de que los inmunoensayos no son del todo específicos ni fiables. Por lo tanto, se sugirió que algunos ensayos para la ouabaína endógena detectaron otros compuestos o no detectaron la ouabaína en absoluto. [12] Además, se sugirió [12] que la ramnosa, el componente de azúcar L de la ouabaína, no podría sintetizarse dentro del cuerpo a pesar de los datos publicados en sentido contrario. [13] Otro argumento más en contra de la existencia de ouabaína endógena fue la falta de efecto de la rostafuroxina.(un antagonista del receptor de ouabaína de primera generación) sobre la presión arterial en una población no seleccionada de pacientes hipertensos. [14]

Usos médicos

Aunque la ouabaína ya no está aprobada para su uso en los EE. UU., En Francia y Alemania, la ouabaína intravenosa tiene una larga historia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, y algunos continúan defendiendo su uso por vía intravenosa y oral en la angina de pecho y el infarto de miocardio a pesar de su escaso y Absorción variable. Las propiedades positivas de la ouabaína con respecto a la profilaxis y el tratamiento de estas dos indicaciones están documentadas por varios estudios. [15] [16]

Uso animal de ouabaína

La rata con cresta africana unta toxinas en los pelos de su flanco

La rata con cresta africana ( Lophiomys imhausi ) tiene una franja ancha de pelos con bordes blancos que cubre un área de piel glandular en el costado. Cuando el animal está amenazado o excitado, la melena de su espalda se erige y esta franja de flanco se separa, exponiendo el área glandular. Los pelos de esta zona del flanco están muy especializados; en las puntas son como pelos ordinarios, pero por lo demás son esponjosos, fibrosos y absorbentes. Se sabe que la rata mastica deliberadamente las raíces y la corteza del árbol de flecha venenosa ( Acokanthera schimperi), que contiene ouabaína. Después de que la rata ha masticado el árbol, en lugar de tragar el veneno, unta el masticado resultante sobre sus pelos de flanco especializados que están adaptados para absorber la mezcla venenosa. Por lo tanto, crea un mecanismo de defensa que puede enfermar o incluso matar a los depredadores que intentan morderlo. [17] [18] [19]

Síntesis

La síntesis total de ouabaína se logró en 2008 por el laboratorio Deslongchamps en Canadá. [20] Se sintetizó bajo la hipótesis de que una ciclación polianiónica (doble adición de Michael seguida de condensación aldólica ) permitiría el acceso a un intermedio tetracíclico con la funcionalidad deseada. [20] La siguiente figura muestra los pasos clave en la síntesis de ouabaína.

Pasos clave en la síntesis de ouabaína. [21]

En su síntesis, Zhang et al. del laboratorio de Deslongchamps condensada ciclohexenona A con Nazarovsustituir B en una adición doble de Michael para producir el triciclo C. En la posición indicada, C se redujo al aldehído y el grupo alcohol se protegió con p-metoxibencil éter (PMB) para formar el precursor aldólico necesario para producir D. Después de varios pasos , se produjo el intermedio E. E contenía todas las funcionalidades y estereoquímicas necesarias para producir ouabaína. La estructura de E se confirmó por comparación con el producto de degradación de la ouabaína. La metilación de E, catalizada por rodio, produjo F. La deshidroxilación y oxidación selectiva del grupo hidroxi secundario de F produjo G. G reaccionó con trifenilfosforanilidencetena y los enlaces éster en G se hidrolizaron para producir ouabagenina, un precursor de la ouabaína. La glicosilación de ouabagenina con ramnosa producido ouabaína.

Historia

África

Se sabe que los venenos derivados de las plantas de Acokanthera se usaron en África ya en el siglo III a. C., cuando Theophrastus informó sobre una sustancia tóxica que los etíopes untarían en sus flechas. [5] [22] Los venenos derivados de este género de plantas se utilizaron en todo el este de África, típicamente como venenos de flecha para la caza y la guerra. Acokanthera schimperi , en particular, exhibe una gran cantidad de ouabaína, que los kenianos, tanzanos, ruandeses, etíopes y somalíes usarían como veneno para flechas. [5]

El veneno se extrajo de las ramas y hojas de la planta hirviéndolas al fuego. Luego, las flechas se sumergirían en el jugo concentrado similar al alquitrán negro que se formó. [5] A menudo, también se mezclaban ciertos aditivos mágicos con el extracto de ouabaína para hacer que el veneno actuara de acuerdo con los deseos del cazador. En Kenia, los fabricantes de veneno de Giriama y Langulu agregaban una musaraña elefante a la mezcla de veneno para facilitar la persecución de sus presas. [5]Habían observado que una musaraña elefante siempre corría en línea recta o seguía un camino directo y pensaban que estas propiedades se transferirían al veneno. Se pensaba que una flecha venenosa hecha con esta musaraña hacía que el animal perseguido se comportara como la musaraña y corriera en línea recta. En Ruanda, los miembros de la tribu Nyambo, también conocidos fabricantes de flechas venenosas, cosechan las plantas de Aconkathera de acuerdo con la cantidad de insectos muertos que se encuentran debajo; más insectos muertos debajo de un arbusto, lo que indica una mayor potencia del veneno. [23]

Aunque la ouabaína se usó como veneno para flechas principalmente para la caza, también se usó durante la batalla. Un ejemplo de esto ocurrió durante una batalla contra los portugueses, que habían asaltado Mombasa en 1505. Los registros portugueses indicaron que habían sufrido mucho por las flechas envenenadas. [5]

Europa

La expansión imperial europea y la exploración de África coincidieron con el surgimiento de la industria farmacéutica europea hacia finales del siglo XIX. [24] Las tropas británicas fueron blanco de flechas envenenadas con extractos de varias especies de Strophanthus . [24] Estaban familiarizados con las propiedades mortales de estas plantas y trajeron muestras a Europa. Alrededor de este tiempo, creció el interés por la planta. Se sabía que la ouabaína era un veneno cardíaco, pero se especuló sobre sus posibles usos médicos. [5] [24]

En 1882, el químico francés Léon-Albert Arnaud aisló por primera vez la ouabaína de la planta como una sustancia amorfa, que identificó como un glucósido . [5] Ouabain fue visto como un posible tratamiento para ciertas afecciones cardíacas.

Ver también

  • Estrofantidina

Referencias

  1. ^ "ouabain" en el Diccionario de inglés mundial
  2. ^ a b c d Pubchem.ncbi.nlm.nih.gov ,. 'Ouabain | C29H44O12 - Pubchem '. Np, 2015. Web. 8 de abril de 2015.
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[1] Enlaces externos

  • Hamlyn JM. "Ouabainomics" . Universidad de Maryland.
  • Rudolf RD (1922). "El uso de estimulantes circulatorios en el cuidado de los enfermos" . Can Med Assoc J . 12 (10): 697–701. PMC  1706809 . PMID  20314209 .
  • TANZ RD (1964). "La acción de Ouabain sobre el músculo cardíaco tratado con reserpina y dicloroisoproterenol". J Pharmacol Exp Ther . 144 (2): 205-13. PMID  14183432 .


  1. ^ Dobler, Susanne; Dalla, Safaa; Wagschal, Vera; Agrawal, Anurag A. (7 de agosto de 2012). "Evolución convergente de toda la comunidad en la adaptación de insectos a cardenólidos tóxicos por sustituciones en la Na, K-ATPasa" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 109 (32): 13040–13045. doi : 10.1073 / pnas.1202111109 . ISSN 0027-8424 . PMC 3420205 . PMID 22826239 .   
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