El protooncogén serina / treonina-proteína quinasa Pim-1 es una enzima que en humanos está codificada por el gen PIM1 . [5] [6] [7]
PIM1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PIM1 , PIM, protooncogén Pim-1, serina / treonina quinasa | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 164960 MGI : 97584 HomoloGene : 11214 GeneCards : PIM1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 37,17 - 37,18 Mb | Crónicas 17: 29,49 - 29,5 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Pim-1 es un protooncogén que codifica la serina / treonina quinasa del mismo nombre. El oncogén pim-1 se describió por primera vez en relación con los linfomas de células T murinas , ya que era el locus más frecuentemente activado por el virus de la leucemia murina de Moloney . [8] Posteriormente, el oncogén se ha relacionado con múltiples cánceres humanos, incluido el cáncer de próstata , la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias malignas hematopoyéticas . [9] También se ha encontrado que Pim-1, que se expresa principalmente en bazo, timo, médula ósea, próstata, epitelio oral , hipocampo y células hepáticas fetales, se expresa en gran medida en cultivos celulares aislados de tumores humanos. [8] Pim-1 participa principalmente en la progresión del ciclo celular , la apoptosis y la activación transcripcional , así como en las vías de transducción de señales más generales . [8] El papel de Pim-1 en la señalización oncogénica ha llevado a que se convierta en un objetivo ampliamente estudiado en la investigación del cáncer, con numerosos candidatos a fármacos en investigación dirigidos a él. [10] [11]
Gene
Ubicado en el cromosoma 6 (6p21.2), el gen abarca 5 Kb de ADN, incluidos 6 exones y 5 intrones. Se ha demostrado que la expresión de Pim-1 está regulada por la vía JAK / STAT . La unión directa de los factores de transcripción STAT3 y STAT5 al promotor Pim-1 da como resultado la transcripción de Pim-1. [8] Se ha descubierto que el gen Pim-1 se conserva en perros, vacas, ratones, ratas, pez cebra y C. elegans . Se ha demostrado que los ratones deficientes en Pim-1 son fenotípicamente normales, lo que indica que hay redundancia en la función de esta quinasa. [8] De hecho, las búsquedas de homología de secuencia han demostrado que otras dos quinasas similares a Pim-1, Pim-2 y Pim-3, son estructural y funcionalmente similares. [8] El gen Pim-1 codifica tiene múltiples sitios de inicio de traducción, lo que resulta en dos proteínas de 34 y 44 kD. [8]
Estructura proteica
El Pim-1 humano, murino y de rata contiene 313 aminoácidos y tiene una identidad de aminoácidos del 94 al 97%. [8] El sitio activo de la proteína, que varía entre los aminoácidos 38-290, se compone de varios motivos conservados, incluido un motivo de bucle de glicina, un sitio de unión de fosfato y un sitio aceptor de protones. [8] La modificación de la proteína en el aminoácido 67 (lisina a metionina) resulta en la inactivación de la quinasa. [8]
Activación y estabilización
Pim-1 participa principalmente en la señalización de citocinas y se ha relacionado con muchas vías de transducción de señales. Debido a que la transcripción de Pim-1 es iniciada por STAT3 y STAT5, su producción está regulada por las citocinas que regulan la vía STAT, o factores STAT. Estos incluyen interleucinas (IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL12, IL-15), prolactina, TNFα , EGF e IFNγ , entre otras. [8] El propio Pim-1 puede unirse a reguladores negativos de la vía JAK / STAT, lo que da como resultado un circuito de retroalimentación negativa.
Aunque se sabe poco sobre las modificaciones postranscripcionales de Pim-1, se ha planteado la hipótesis de que Hsp90 es responsable del plegamiento y estabilización de Pim-1, aunque aún no se ha descubierto el mecanismo exacto. [8] Además, se ha demostrado que la serina / treonina fosfatasa PP2 degrada la Pim-1.
Interacciones
Se ha demostrado que PIM1 interactúa con:
- CBX3 , [12]
- CDC25A , [13]
- Proteína de choque térmico 90 kDa alfa (citosólico), miembro A1 , [14]
- NFATC1 , [15]
- Proteína 1 del aparato mitótico nuclear , [16]
- P21 , [17]
- SND1 [18] y
- RELA . [19]
Otros sustratos / socios de unión conocidos de Pim-1 incluyen proteínas involucradas en la regulación de la transcripción (proteína adaptadora nuclear p100 , HP-1 , PAP-1 y TRAF2 / SNX6 ) y la regulación de la vía JAK / STAT ( SOCS1 y SOCS3 ). [8] Además, se ha demostrado que Pim-1 es un cofactor de c-Myc , un factor de transcripción que se cree regula el 15% de todos los genes, y su sinergia se ha producido en la tumorigénesis de la próstata. [20]
Pim-1 es capaz de fosforilar muchos objetivos, incluido él mismo. Muchos de sus objetivos están involucrados en la regulación del ciclo celular .
Activa
- Cdc25C ( regulador positivo G 1 / S): la activación da como resultado un aumento de G 1 → S [8]
- Cdc25C ( regulador positivo G 2 / M): la activación da como resultado un aumento de G 2 → M [8]
Desactiva
- Mala (proteína proapoptótica): la desactivación aumenta la supervivencia celular [8]
- CKI (regulador negativo G1 / S): la desactivación da como resultado un aumento de G 1 → S [8]
- C-TAK1 (inhibidor de Cdc25C): la desactivación da como resultado un aumento de G 2 → M [8]
Implicaciones clínicas
Pim-1 participa directamente en la regulación de la progresión del ciclo celular y la apoptosis, y ha estado implicado en numerosos cánceres, incluido el cáncer de próstata, el linfoma de Burkitt y el cáncer oral, así como en numerosos linfomas hematopoyéticos. Los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen Pim-1 se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en pacientes coreanos y también se han encontrado en linfomas difusos de células grandes. [21] Además de mostrar una actividad útil contra una variedad de cánceres, [11] Los inhibidores de la quinasa PIM también se han sugerido como posibles tratamientos para la enfermedad de Alzheimer . [22] La expresión de PIM es suficiente para impulsar la resistencia a agentes anti-angiogénicos en modelos de cáncer de próstata y colon, aunque el mecanismo no está completamente aclarado. [23] Se ha sugerido que puede ser preferible un enfoque terapéutico co-dirigido a la inhibición de Pim-1 en el cáncer, con co-objetivos sugeridos que incluyen la vía PI3K y más. [10]
Inhibidores
Se ha desarrollado un gran número de inhibidores de moléculas pequeñas de PIM1. Los resultados de los ensayos clínicos hasta ahora han mostrado una actividad anticancerígena prometedora, pero los efectos secundarios debidos a una selectividad insuficiente han resultado problemáticos y la investigación continúa para encontrar inhibidores más potentes y selectivos para este objetivo. [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [10] [11]
- Ejemplos de
- AZD1208 [31]
- LGH447 [32]
- SGI-1776 , [33] [34]
- TP-3654 [35]
Referencias
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