La serina / treonina-proteína quinasa PLK1 , también conocida como quinasa tipo polo 1 (PLK-1) o serina / treonina-proteína quinasa 13 (STPK13), es una enzima que en humanos está codificada por PLK1 ( quinasa tipo polo 1 ) gen . [5]
PLK1 |
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![Proteína PLK1 PDB 1q4k.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) |
Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1Q4K , 1Q4O , 1UMW , 2OJX , 2OU7 , 2OWB , 2RKU , 2V5Q , 2YAC , 3BZI , 3C5L , 3FVH , 3HIH , 3HIK , 3KB7 , 3P2W , 3P2Z , 3P34 , 3P35 , 3P36 , 3P37 , 3Q1I , 3RQ7 , 3THB , 4A4L , 4A4O , 4DFW, 4E67 , 4E9C , 4E9D , 4H5X , 4H71 , 4hab , 4HCO , 4HY2 , 4J52 , 4J53 , 4LKL , 4LKM , 4O56 , 4O6W , 4O9W , 4RCP , 4WHH , 4WHL , 4X9R , 4X9V , 4X9W , 2OGQ , 5J19 |
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Identificadores |
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Alias | PLK1 , PLK, STPK13, polo como quinasa 1 |
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Identificaciones externas | OMIM : 602098 MGI : 97621 HomoloGene : 3690 GeneCards : PLK1 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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![Cromosoma 16 (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 16 (humano) [1] |
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| Banda | 16p12.2 | Comienzo | 23,677,656 pb [1] |
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Final | 23.690.367 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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![Cromosoma 7 (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 7 (ratón) [2] |
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| Banda | 7 F2 | 7 65,52 cm | Comienzo | 122,159,439 pb [2] |
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Final | 122.169.873 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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![PBB GE PLK1 gnf1h09404 s en fs.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
![PBB GE PLK1 202240 en fs.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad de transferasa • unión de nucleótidos • unión a los microtúbulos • actividad quinasa • GO: proteína 0001948 unión • anafase de la promoción complejo de unión • proteína quinasa de unión • serina / treonina proteína quinasa actividad • magnesio ion de unión • actividad de proteína quinasa • de unión de ATP • proteína de unión idénticos
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Componente celular | • citosol • centrosoma • polo del huso • microtúbulos del citoesqueleto • husillo • nucleoplasma • cromosoma • centro organizador de microtúbulos • la mitad del cuerpo • husillo microtúbulos • husillo zona media • cromatina • sinaptonémico compleja • cromosoma, región centromérica • citoesqueleto • núcleo • cinetocoro • citoplasma • centríolo • centriolar satélite
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Proceso biológico | • fosforilación • regulación negativa de la actividad de la proteína serina / treonina quinasa dependiente de ciclina • establecimiento de localización de proteínas • desmontaje del complejo sinaptonémico • citocinesis mitótica • regulación negativa del proceso apoptótico • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • segregación de cromosomas homólogos • regulación de mitótica montaje del huso • montaje del huso mitótico señalización del punto de control • regulación del ciclo celular • división celular • desmontaje de la membrana nuclear mitótica • transición G2 / M del ciclo celular mitótico • regulación positiva de la fosforilación de peptidil-treonina • fosforilación de peptidil-serina • formación de haces de microtúbulos • ubiquitinación de proteínas • desestabilización de proteínas • regulación del ciclo celular mitótico • regulación positiva de la actividad de ubiquitina-proteína transferasa • regulación positiva de proteólisis • segregación de cromátidas hermanas mitóticas • regulación de la transición mitótica metafase / anafase • ciclo celular • complejo-dependiente promotor de anafase dent proceso catabólico • proliferación de la población celular • regulación de la unión de proteínas • localización de proteínas en cromatina • regulación positiva de proteínas proteasómicas dependientes de ubiquitina proceso catabólico • meiosis femenina segregación de cromosomas • regulación positiva de la localización de proteínas en el núcleo • cohesión de cromátidas hermanas • regulación del ciclo celular Transición de fase G2 / M • GO: 0007067 ciclo celular mitótico • fosforilación de proteínas • ciclo del centrosoma • desmontaje de la membrana nuclear • localización de proteínas en la envoltura nuclear • acoplamiento de la membrana plasmática del cuerpo basal ciliar • GO: 0090623, GO: 1903835, GO: 0007092, GO : 0051488 regulación positiva de la actividad de la proteína ligasa de ubiquitina • regulación de la transición G2 / M del ciclo celular mitótico • regulación de la citocinesis • señalización del punto de control del daño del ADN G2 mitótico • localización de la proteína en el orgánulo • regulación de la transición de fase del ciclo celular mitótico • proteína catabólica dependiente de la ubiquitina proceso • establecimiento de la orientación del huso mitótico • regula ción de la localización de proteínas en la corteza celular
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 16: 23,68 - 23,69 Mb | Crónicas 7: 122,16 - 122,17 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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PLK1 consta de 603 aminoácidos y tiene 66 kDa. Además del dominio quinasa N-terminal , hay dos regiones de caja polo conservadas de 30 aminoácidos en el extremo C-terminal . La actividad quinasa se regula al menos en parte, por los Polos cajas que son funcionalmente importante tanto para la auto-inhibición y localización subcelular . [6]
Durante la interfase, PLK1 se localiza en centrosomas . En la mitosis temprana , se asocia con los polos del huso mitótico . Una proteína GFP-PLK1 recombinante se localiza en la región centrómero / cinetocoro , lo que sugiere un posible papel para la separación cromosómica. [7]
Plk1 es un desencadenante temprano para la transición G2 / M. Plk1 apoya la maduración funcional del centrosoma en G2 tardío / profase temprana y el establecimiento del huso bipolar. Plk1 fosforila y activa cdc25C, una fosfatasa que desfosforila y activa el complejo ciclinaB / cdc2 . Plk fosforila y activa componentes del complejo promotor de anafase (APC). La APC, que es activada por las proteínas de la familia Fizzy-Cdc20, es una ubiquitina-proteína ligasa (E3) del ciclo celular que degrada las ciclinas mitóticas , las proteínas cromosómicas que mantienen la cohesión de las cromátidas hermanas y los inhibidores de la anafase . El huso anormal (Asp), un sustrato de la quinasa Polo, es una proteína asociada a los microtúbulos esencial para el comportamiento correcto de los polos del huso y los microtúbulos de la fase M. Plk1 se localiza en la región central del husillo a finales de la mitosis y se asocia con la quinesina -como proteína CHO1 / MKLP1. La proteína motora homóloga en Drosophila es el producto del gen pavarotti (PAR). [8]
Los estudios han demostrado que la pérdida de expresión de PLK1 puede inducir vías proapoptóticas e inhibir el crecimiento. Basado en estudios de meiosis en levaduras y murinos , la PLK1 humana también puede tener una función reguladora en la meiosis. Se requiere S. cerevisiae polo quinasa CDC5 para fosforilar y eliminar la cohesión meiótica durante la primera división celular. En las células con depleción de CDC5, los cinetocoros se biorientan durante la meiosis I, y Mam1, una proteína esencial para la coorientación, no se asocia con los cinetocoros. Se cree que CDC5 tiene funciones en la coorientación hermana-cinetocoro y la segregación cromosómica durante la meiosis I. [9]
Plk1 se considera un protooncogén , cuya sobreexpresión se observa a menudo en las células tumorales . La aneuploidía y la tumorigénesis también pueden resultar de anomalías del centrosoma , en particular defectos de amplificación del centrosoma. La duplicación y maduración del centrosoma regulada por Plk1 ocurre desde la fase S tardía hasta la profase. La amplificación anormal del centrosoma puede conducir a husos multipolares y da como resultado una segregación desigual de los cromosomas. La sobreexpresión de Plk1 también aumenta el tamaño del centrosoma y / o el número de centrosoma, lo que también conducirá a una segregación inadecuada de cromosomas, aneuploidía y tumorigénesis.
Se cree que las propiedades oncogénicas de PLK1 se deben a su papel en la conducción de la progresión del ciclo celular . La evidencia de apoyo proviene de los estudios de sobreexpresión de PLK1 en la línea celular NIH3T3. Estas células se vuelven capaces de formar focos y crecer en agar blando y, lo que es más importante, estas células pueden formar tumores en ratones desnudos debido a la sobreexpresión de PLK1. [10]
PLK1 también se ha relacionado con vías conocidas que se alteran durante la transformación neoplásica . La activación de la vía del supresor de tumores (RB) del retinoblastoma da como resultado la represión del promotor PLK1 de una manera dependiente del complejo de remodelación de cromatina SWI / SNF . En caso de inactivación de RB, la expresión de PLK1 parece estar desregulada. Este nuevo hallazgo sugiere que PLK1 puede ser un objetivo de la vía supresora de tumores (RB) del retinoblastoma.
Además, PLK1 parece estar implicado en las vías relacionadas con p53 supresor de tumores . La evidencia sugiere que PLK1 puede inhibir la transactivación y las funciones proapoptóticas de la función de p53 mediante interacción física y fosforilación . [11]
PLK1 se está estudiando como diana para medicamentos contra el cáncer . Muchos cánceres de colon y pulmón son causados por mutaciones de K-RAS. Estos cánceres dependen de PLK1.
Cuando se silenció la expresión de PLK1 con interferencia de ARN en cultivo celular , las células K-RAS se destruyeron selectivamente sin dañar las células normales. [12] [13]
El inhibidor de PLK1 volasertib se está evaluando en ensayos clínicos para su uso en la leucemia mieloide aguda (AML). [14] Una combinación de inhibición de PLK1 y EGFR supera la resistencia a fármacos mediada por T790M in vitro e in vivo en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). [15] En HNSCC, las mutaciones de AJUBA median la sensibilidad al tratamiento con inhibidores del ciclo celular, incluido el inhibidor de Plk1, volasertib. [16] En las células de CPCNP mesenquimatosas, la fosforilación de cMet está regulada por la fosforilación de vimentina mediada por Plk1 a través de la integrina β1. La combinación de inhibición de cMet y Plk1 condujo a una regresión tumoral significativa en modelos de NSCLC in vivo tratados con fármacos clínicamente relevantes. [17]
Rigosertib es un inhibidor experimental de RAS / PI3K / PLK1. [18]
Se ha demostrado que PLK1 interactúa con:
- CHEK2 , [19]
- NUDC , [20]
- PIN1 , [21] [22]
- PSMA3 , [23] [24]
- PSMA5 , [25]
- PSMA6 , [25]
- PSMA7 , [25]
- PSMB3 , [25] y
- TSC1 . [26]
- Vimentin [17] [27]
Se ha utilizado el análisis estructural para explicar la amplia especificidad de PLK1. [28]