Pancratistatina
La pancratistatina (PST) es un compuesto natural extraído inicialmente del lirio araña , [1] una planta nativa de Hawai de la familia Amaryllidaceae [2] (AMD).
La pancratistatina se encuentra naturalmente en el lirio araña hawaiano, una planta con flores dentro de la familia Amaryllidaceae. La pancratistatina se encuentra principalmente en los tejidos del bulbo de los lirios araña. Se ha demostrado que el enriquecimiento de CO 2 atmosférico puede mejorar la producción de metabolitos secundarios antivirales , incluida la pancratistatina, en estas plantas. [3] La pancratistatina se puede aislar de los bulbos tropicales de Hymenocallis littoralis en el orden de 100 a 150 mg / kg cuando los bulbos se obtienen del tipo salvaje en Hawai. Sin embargo, el compuesto debe extraerse comercialmente de bulbos cultivados en el campo y en invernadero o de cultivos de tejidos cultivados, por ejemplo, en Arizona ., que generan niveles más bajos de Pancratistatin (un máximo de 22 mg / kg) incluso en el mes pico de octubre. Después de octubre, cuando el bulbo se vuelve inactivo, los niveles de pancratistatin caen a solo 4 mg / kg en mayo. Los bulbos cultivados en el campo, que muestran cambios mensuales en el contenido de pancratistatina, generan cantidades algo más pequeñas (2-5 mg / kg) en comparación con los cultivados en invernaderos cultivados durante el mismo período. [4] Hay alrededor de 40 especies diferentes de lirios araña en todo el mundo y son principalmente nativas de los Andes de América del Sur.
Se cree que la pancratistatina tiene potencial como base para el desarrollo de nuevos productos farmacéuticos, [5] particularmente en el campo del tratamiento del cáncer. [6]
Aunque puede que no haya una elucidación precisa de la síntesis biológica de Pancratistatin, ha habido especulaciones sobre la biosíntesis de Narciclasine y Lycoricidine que son muy similares a Pancratistatin en términos de estructura. La biosíntesis se logra mediante la síntesis de O - metilnorbelladina 4 mediante acoplamiento de para - parafenol para obtener vittatina 5 como intermedio. La posterior eliminación de dos átomos de carbono y las hidroxilaciones del compuesto 5 (vittatina) conducen a la narciclasina. [7]
La primera síntesis total [8] de pancratistatina racémica (+/-) fue propuesta por Samuel Danishefsky y Joung Yon Lee , que implicó una síntesis total muy compleja y larga (40 pasos). Según Danishefsky y Joung, hubo varios pasos débiles en esta síntesis que dieron lugar a un decepcionante bajo rendimiento sintético. Entre los problemas más desafiantes, la transposición de Moffatt y el problema de la ortoamida, que requirió una maniobra de bloqueo para distinguir regioespecíficamente el grupo C, hidroxilo para el reordenamiento, se consideraron los casos graves. Sin embargo, tanto Danishevsky como Yon Lee afirmaron que su enfoque hacia la síntesis total de PST no carecía de mérito y creían que su trabajo interesaría a otros científicos médicos para construir una forma mucho más práctica y eficiente para la síntesis total de PST. [9] [10]
El trabajo de Danishevsky y Joung sentó las bases para otra síntesis total de PST, que fue propuesta por Li, M. en 2006. Este método empleó un enfoque más sofisticado, comenzando con el pinitol 30 en el que sus estereocentros son exactamente los mismos que los los del anillo C de Pancratistatin. [11] La protección de las funciones diol del compuesto 30 dio el compuesto 31. El hidroxilo libre de este se sustituyó posteriormente por una azida para dar 32. Después de eliminar la función sililo, se instaló un sulfato cíclico para obtener el producto 33. La reacción de Staudingerdio la amina libre 34 a partir de la azida 33. La reacción de acoplamiento entre 34 y 35 dio el compuesto 36 con un rendimiento moderado. La protección con metoximetilo tanto de la amida como del fenol libre dio el compuesto 37. El tratamiento de este último producto con t-BuLi seguido de la adición de cloruro de cerio dio el compuesto 38. La desprotección completa de 38 por BBr 3 y metanol proporcionó pancratistatina 3 en 12 pasos de comercialmente pinitol disponible con un rendimiento global del 2,3% 20. [12]
