Las células estrelladas pancreáticas (PaSC) se clasifican como células similares a miofibroblasto que se encuentran en regiones exocrinas del páncreas. [1] Las PaSC están mediadas por estímulos paracrinos y autocrinos y comparten similitudes con las células estrelladas hepáticas . [1] La activación de las células estrelladas del páncreas y la expresión de las moléculas de la matriz constituyen el complejo proceso que induce la fibrosis pancreática. [2] La síntesis, el depósito, la maduración y la remodelación del tejido conectivo fibroso pueden ser protectores, sin embargo, cuando persiste, impide la función pancreática regular. [2]
Célula estrellada pancreática | |
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Detalles | |
Localización | Páncreas |
Identificadores | |
Malla | D058954 |
Términos anatómicos de microanatomía [ editar en Wikidata ] |
Estructura
Las PaSC están ubicadas dentro de los espacios periacinares del páncreas y extruyen procesos citoplasmáticos largos que rodean la base del acino. [1] Las PaSC componen el 4% de la masa celular total en la glándula [3] Las células estrelladas derivan su nombre de su forma de estrella y están ubicadas en otros órganos como el riñón y los pulmones. [1] Las células están ubicadas en las regiones periductal y perivascular del páncreas y contienen gotitas de lípidos de vitamina A en su citoplasma. [1] Las PaSC participan en la patogénesis de la enfermedad al transformarse de un estado inactivo a un estado activado, que también se conoce como estado "miofibroblástico". [1]
Las PaSC expresan las proteínas del filamento intermedio desmina y la proteína ácida fibrilar glial. [1] La expresión de una amplia gama de proteínas de filamentos intermedios permite a la PaSC albergar capacidades contráctiles. [1] Las extensiones celulares también permiten que las células detecten su entorno. [1] Después de una inflamación o lesión del páncreas, las PaSC inactivas se activan en células similares a los miofibroblastos, que expresan α-actina del músculo liso. [1] Se producen varios cambios morfológicos, incluido el agrandamiento nuclear y el aumento del crecimiento de la red del retículo endoplásmico. [1] Las PaSC activadas luego aumentan en número, migran y secretan componentes de la matriz extracelular como el colágeno tipo I, quimiocinas y citocinas. [1]
Función
Las PaSC en reposo producen metaloproteinasas como MMP-2, MMP-9 y MMP-13 y sus inhibidores, que ayudan en el recambio de la matriz extracelular (ECM). [4] Como resultado de regular el recambio de ECM, las PaSC participan en el mantenimiento del modelado del tejido normal. [4] Sin embargo, la MMP-2 secretada por las PaSC contribuye al desarrollo del cáncer de páncreas. [5]
La fibrosis es una característica destacada de la pancreatitis crónica y de la reacción desmoplásica relacionada con el cáncer de páncreas . [6] Si bien la patogenia de la fibrosis sigue siendo difícil de alcanzar, la activación de las células estrelladas contribuye a la fibrosis pancreática. [7] Numerosos factores solubles regulan la activación de PaSC, específicamente IL-1, IL-6, TNF-α, TGF-B1 y activina 1. [5] Las fuentes potenciales de estos factores de activación incluyen plaquetas, macrófagos, células acinares pancreáticas y endoteliales. células en el páncreas inflamado. [5] Las PaSC, individualmente, también son capaces de sintetizar citocinas como TGF-β1, activina A e IL-1. [5] La producción de estos factores indica la presencia de bucles autocrinos que perpetúan la activación de PaSC, promoviendo el desarrollo de fibrosis. [5]
Las proteínas quinasas como las MAPK son mediadores primarios de las señales de activación iniciadas por los factores de crecimiento, angiotensina II y etanol. [1] Otras vías de señalización que regulan la activación de PaSC incluyen PI3K, RHO quinasa y vías relacionadas con TGF-β / SMAD. [1] Después de la activación, las PaSC migran a áreas de daño tisular y se contraen, fagocitan e inducen productos que regulan la MEC facilitando la reparación o promoviendo la fibrosis. [1] La migración de las PaSC está modulada por el erizo indio ( IHH ), un péptido que participa en el desarrollo, el patrón y la diferenciación del páncreas. [8] Las células estrelladas expresan proteínas suavizadas (Smo) y patched-1 (Ptch1), que son características importantes del sistema del receptor hedgehog. [9] La unión de Indian Hedgehog da como resultado la reubicación de la transcripción del factor de transcripción Gli-1 en el núcleo, lo que induce la migración quimiocinética de las PaSC. [9]
Después de la activación, las PaSC tienen dos destinos. [6] Si hay inflamación y lesión sostenidas, la activación de la PaSC se perpetúa, lo que resulta en el crecimiento de fibrosis pancreática. [6] La activación de los receptores P2 induce la señalización del calcio intracelular que media la función fibrogénica de las células estrelladas activadas. [10] Sin embargo, si la inflamación y la lesión son menores, las PaSC sufren un destino apoptótico y se vuelven inactivas, lo que evita el desarrollo de fibrosis. [6]
Las PaSC también muestran actividad ADH inducible por etanol. [7] La posibilidad de que las células estrelladas pancreáticas puedan estar expuestas al etanol y al acetaldehído durante el consumo de etanol es probable, ya que el páncreas metaboliza el etanol en acetaldehído a través de la vía oxidativa. [7] Las PaSC se activan tras la exposición al etanol y su metabolito acetaldehído o al estrés oxidativo. [7] El etanol en concentraciones clínicamente relevantes causa la expresión de α-SMA y la producción de colágeno en las PaSC, pero produce un efecto mínimo sobre la proliferación celular. [7]
El aumento de la expresión de α-SMA en células estrelladas expuestas a etanol sugiere activación y transformación de las células a un fenotipo miofibroblasto. [7] La incubación de PaSC con etanol en presencia del inhibidor de ADH 4MP había inhibido el aumento de la síntesis de colágeno inducida por el etanol. [7] La conversión de etanol en acetaldehído a través de ADH es un paso significativo en la activación inducida por etanol de las células estrelladas pancreáticas. [7]
Significación clínica
Pancreatitis
La pancreatitis generalmente se clasifica en dos formas, aguda y crónica. [11] En la pancreatitis aguda, se produce necroinflamación del órgano, mientras que la pancreatitis crónica se distingue por la pérdida progresiva de la función endocrina y exocrina. [11] Después de que ocurre el daño pancreático, ocurren eventos patológicos como edema intersticial, necrosis de células parenquimatosas, activación y proliferación de PaSC. [1] La inflamación y la necrosis parenquimatosa preceden a la activación de la PaSC. [1] Las PaSC activadas se encuentran en áreas de necrosis e inflamación importantes que albergan citocinas, factores de crecimiento y especies reactivas de oxígeno. [1] Los procesos inflamatorios son esenciales para contribuir a la activación de las células estrelladas. [1] Por lo tanto, tanto los mediadores autocrinos como los paracrinos están involucrados en la activación de las células estrelladas pancreáticas. [1]
En las áreas fibróticas de las secciones de tejido pancreático de los pacientes con pancreatitis crónica están presentes cantidades copiosas de células que expresan α-SMA. [1] Las células que expresan α-SMA en áreas fibróticas producen ARNm que codifica pro-colágeno α1I, lo que indica que las PaSC activadas son la fuente predominante de colágeno en la fibrosis pancreática. [1] Las PaSC activadas y otras células de mio-fibroblastos contribuyen a la formación de una matriz provisional en el sitio de la lesión, lo que permite la proliferación celular, la migración y el ensamblaje de nuevas células parenquimatosas. [1] En la mayoría de los casos, las PaSC activadas retroceden después de la terminación del agente lesivo, sin embargo, el daño pancreático repetido puede resultar en la proliferación de las PaSC y eventual fibrosis. [1]
En los seres humanos, la lesión persistente del páncreas está relacionada con el consumo crónico de alcohol, la obstrucción del conducto pancreático y la genética. [1] El daño crónico conduce a la activación sostenida del fenotipo PaSC activo. [1] La disminución de la producción de MMP por las PaSC también contribuye al fenotipo fibrótico. [1] Otros factores también pueden impulsar el estado activado persistente de las PaSC en caso de pancreatitis. [1] Por ejemplo, las PaSC expresan el receptor 2 activado por proteasa (PAR-2), que es escindido por la tripsina para volverse activo. [1] El PAR-2 activo entonces instiga el crecimiento de PaSC y la síntesis de colágeno. [1]
Cáncer
Los adenocarcinomas de páncreas se reconocen por la desmoplasia tumoral, que se distingue por un aumento del tejido conectivo que rodea la neoplasia. [1] Las PaSC activadas en la desmoplasia tumoral de cánceres de páncreas humanos expresan α-SMA y se localizan conjuntamente con ARNm que codifica procolágeno α1I. [1] Estos factores contribuyen de manera significativa a las proteínas ECM que componen la desmoplasia. [1] Existe una relación simbiótica entre las células de adenocarcinoma de páncreas y las PaSC, que conduce a un aumento general en la tasa de crecimiento del tumor. [1] Por ejemplo, los sobrenadantes de cultivos de líneas celulares de tumores pancreáticos humanos inducen la proliferación de PaSC y la producción de proteínas ECM. [1]
Las células tumorales pancreáticas estimulan la proliferación de PaSC mediante la secreción de PDGF e inducen la producción de PaSC de proteínas ECM mediante la secreción de TGF-β1 y FGF-2. [1] Las células tumorales pancreáticas y las PaSC operan en una relación simbiótica en estudios con animales, sin embargo, los datos de los tumores pancreáticos humanos son limitados. [1] El factor de crecimiento del tejido conectivo está involucrado en la patogénesis de las enfermedades fibróticas y se encuentra predominantemente en las PaSC a través de la regulación por TGF-β. [1]
Cáncer de páncreas células también estimulan la proliferación, la producción de ECM y TIMP1 producción en PaSCs. [5] La producción de estos factores está regulada por el factor de crecimiento de fibroblastos 2, TGF-β1 y PDGF. [5] Además de los mecanismos mediados por citocinas, las PaSC también producen un microambiente de apoyo al tumor a través de la producción de proteínas matricelulares. [5] La regulación positiva de las proteínas matricelulares como la galectina-1 y la tenascina-C está presente en los tejidos estromales del cáncer de páncreas y la pancreatitis crónica. [5] Las proteínas matricelulares inducen la proliferación, migración y producción de citocinas, ECM y respuestas angiogénicas en las PaSC, que a su vez inducen la proliferación de células cancerosas. [5] Por tanto , las proteínas matri-celulares pueden contribuir directamente al desarrollo del cáncer de páncreas mediante la estimulación de la actividad de las células cancerosas. [5] La proteína matricelular también facilita un microambiente de apoyo al tumor a través de la actividad sostenida de las células estrelladas fibrogénicas. [5]
Un ambiente hipóxico en los tumores influye en la progresión del cáncer de páncreas. [12] Un ambiente deficiente en oxígeno existe concomitantemente no solo en las células cancerosas sino también en las células estrelladas pancreáticas circundantes. [12] La respuesta celular a la hipoxia está mediada por el factor de transcripción HIF-1, que es una proteína heterodímera compuesta de subunidades α y β. [12] La hipoxia también estimula la expresión nuclear de HIF-1α seguida de la producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en las PaSC. [12] La inducción de HIF-α indica que las PaSC sirven como células sensibles al oxígeno dentro del páncreas. [12] Por tanto, las PaSC, las células endoteliales y otras células implicadas en el desarrollo de la fibrosis pancreática funcionan en coordinación con un microambiente con poco oxígeno. [12]
La investigación en curso
El tratamiento de la pancreatitis crónica y el cáncer de páncreas tiene como objetivo los principales mecanismos implicados tanto en su activación como en su proliferación. [1] Por ejemplo, es probable que la inhibición de los receptores PDGF, TGF-β y angiotensina II, además de la supresión de las vías de señalización intracelular aguas abajo de estos receptores, sea de beneficio terapéutico. [1] Los experimentos in vitro indican que las PaSC influyen en el proceso de activación y proliferación de las rutas de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), en particular ERK1 / 2, p38 quinasa y JNK. [1] La inhibición de la mayoría de las vías de MAPK conduce a una reducción en la activación y proliferación de PaSC. [1]
Las estrategias de tratamiento anti-fibrosis dirigidas a las PaSC incluyen la inhibición de la activación de las PaSC inactivas. [5] Agentes como los bloqueadores del receptor de angiotensina, los inhibidores de la serina proteasa y la adenina dinucleótido fosfato oxidasa inhiben la activación y función de las PaSC. [5] El mesilato de camostat , un inhibidor de la proteasa oral, que se usa para tratar pacientes con pancreatitis crónica, inhibió la proliferación y producción de MCP-1 en PaSC in vitro . [5] Sin embargo, el éxito y el efecto de las terapias antifibrosis en el tratamiento del cáncer de páncreas siguen sin estar claros. [5]
Las PaSC de rata expresan COX-2 cuando se estimulan con TGF beta 1 (TGF-β1) y otras citocinas. [1] La inhibición farmacológica de COX-2 y la inhibición de la vía de señalización TGF-β1 disminuye la expresión de COX-2, α-SMA y colágeno I, lo que indica que la COX-2 puede ser un objetivo terapéutico para el cáncer de páncreas y la pancreatitis crónica. [1] Las estrategias destinadas a inducir la transformación de PaSC de un estado activado a un estado inactivo e inducir la apoptosis de PaSC también pueden usarse para tratar el cáncer de páncreas y la pancreatitis crónica. [1] Por ejemplo, la administración de vitamina A induce a las PaSC de rata activadas por cultivo a trans-diferenciarse a un estado inactivo, previniendo la progresión del cáncer de páncreas y la pancreatitis. [1]
Historia
Si bien el descubrimiento de las células estrelladas hepáticas se atribuye a Karl Wilhelm von Kupffer en 1876, quien las había denominado "células estrelladas", el descubrimiento original se atribuye a más de un grupo de investigación. [4] Las primeras observaciones documentadas de PaSC fueron registradas por Watari et al. en 1982. [13] Watari observó el páncreas de ratones sensibilizados con vitamina A utilizando microscopía de fluorescencia y microscopía electrónica. [9] Se observaron células que mostraban una fluorescencia verde azulada que se desvanecía típica de la vitamina A en la región periacinar del páncreas. [9] Watari comparó estas células con células estrelladas hepáticas. [9] La publicación de dos artículos de investigación seminales en 1998 que describen el aislamiento de estas células proporcionó un método in vitro mediante el cual los investigadores pueden caracterizar las PaSC tanto en salud como en patología. [3]
Ver también
- Célula estrellada hepática
- Célula estrellada
Referencias
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enlaces externos
- Medios relacionados con las células estrelladas pancreáticas en Wikimedia Commons