El fosfatidilinositol (3,4) -bisfosfato (PtdIns (3,4) P 2 ) es un componente fosfolípido menor de las membranas celulares, pero un segundo mensajero importante . La generación de PtdIns (3,4) P 2 en la membrana plasmática activa una serie de importantes vías de señalización celular. [1]
De todos los fosfolípidos que se encuentran dentro de la membrana, los fosfolípidos de inositol constituyen menos del 10%. [2] Los fosfoinositidos (PI), también conocidos como fosfatos de fosfatidilinositol, se sintetizan en el retículo endoplásmico de las células por la proteína fosfatidilinositol sintasa (PIS). [3] [4] [5] Los IP están altamente compartimentados, sus componentes principales incluyen un esqueleto de glicerol, dos cadenas de ácidos grasos enriquecidas con ácido esteárico y ácido araquidónico, y un anillo de inositol cuya regulación de grupos fosfato difiere entre orgánulos dependiendo del IP específico y PIP quinasas y PIP fosfatasas presentes en el orgánulo (Imagen 1). [6] [7] [8]Estas quinasas y fosfatasas conducen la fosforilación y desfosforilación en las posiciones 3 ', 4' y 5 'de los grupos de cabeza del azúcar inositol, produciendo fosfoinosítidos diferentes, incluyendo PtdIns (3,4) P2 (Imagen 2). [9] [1] Las PI quinasas catalizan la unión de los grupos fosfato, mientras que las PI fosfatasas eliminan los grupos fosfato en las tres posiciones del anillo de PI inositol, dando siete combinaciones diferentes de PI. [10] [11]
PtdIns (3,4) P 2 es desfosforilado por la fosfatasa INPP4B en la posición 4 del anillo de inositol y por la familia de fosfatasas TPTE (fosfatasas transmembrana con homología de tensina) en la posición 3 del anillo de inositol.
El dominio PH en varias proteínas se une a PtdIns (3,4) P 2, incluido el dominio PH en PKB . La generación de PtdIns (3,4) P 2 en la membrana plasmática tras la activación de las PI 3-quinasas de clase I y las fosfatasas SHIP hace que estas proteínas se trasloquen a la membrana plasmática, lo que afecta su actividad.
Las 3-quinasas de fosfoinosítido de clase I y II (PI3K) sintetizan PtdIns (3,4) P2 mediante la fosforilación de la posición 3-OH del fosfoinosítido de PI4P. [12] [13] Las fosfatasas SHIP1 y las 5'-polifosfatasas de inositol que contienen SH2 (SHIP2) producen PtdIns (3,4) P2 a través de la desfosforilación de la posición del anillo de 5 'inositol de PtdIns (3,4,5) P3. [14] [15] Además de estos reguladores positivos en la membrana plasmática (PM), el homólogo de tensina de 3-fosfatasa (PTEN) actúa como un regulador negativo de la producción de PtdIns (3,4) P2 al agotar los PtdIns (3,4, 5) Niveles de P3 en la PM por desfosforilación de la posición del anillo de inositol 3 'de PtdIns (3,4,5) P3, dando lugar a PtdIns (4,5) P2. [16] [17] Las isoenzimas de polifosfato 4-fosfatasa de inositol, INPP4A e INPP4B, también actúan como reguladores negativos de PtdIns (3,4) P2, aunque a través de una interacción más directa, al hidrolizar el 4-fosfato de PtdIns (3,4) P2, produciendo PI3P. [18] [19] [20] Se ha indicado que PtdIns (3,4) P2 es fundamental para la activación de AKT (proteína quinasa B, PKB https://en.wikipedia.org/wiki/Protein_kinase_B ) dentro de la vía PI3K a través de la regulación de los IP por las fosfatasas SHIP1 y 2. Akt es reclutado y posteriormente activado a través de la interacción de sus dominios PH con PtdIns (3,4) P2 y PtdIns (3,4,5) P3, los cuales han demostrado tener una alta afinidad con el dominio Akt PH. [21] Una vez unido al PM a través de su interacción con PtdIns (3,4) P2 y PtdIns (3,4,5) P3, Akt se activa mediante la liberación de su interacción autoinhibidora entre los dominios PH y quinasa. [22] Después de esta publicación, T308 en el bucle de activación de proteínas y S437 en el dominio hidrófobo de proteínas son fosforilados por la quinasa 1 dependiente de fosfoinositido (PDK1) [23] y el objetivo mecanicista del Complejo de rapamicina 2 (mTORC2), [24] respectivamente . Los experimentos de probeta han demostrado que el reclutamiento esencial de PDK1 para la activación de Akt en la PM puede impulsarse a través de interacciones con PtdIns (3,4) P2 y PtdIns (3,4,5) P3. [25]
Originalmente se supuso que la desfosforilación de 5-fosfatasas de PI (3,4,5) P3 sería antitumoral, similar al supresor de tumores PTEN. Sin embargo, la síntesis de proteínas SHIP de 5-fosfatasa de PI (3,4) P2 se ha relacionado con la supervivencia de las células tumorales debido a la unión de los lípidos y la activación posterior de Akt. [26] La activación de Akt provoca alteraciones del metabolismo aguas abajo, supresión de la apoptosis y un aumento de la proliferación celular. [27] Esta vía y sus efectos se han manifestado en el 50% de los cánceres. [28] En conjunto, los investigadores han demostrado un aumento en los niveles de PI (3,4) P2 y la mutación de la 4-fosfatasa INPP4B ha mostrado una transformación del epitelio mamario. [29] Recientemente, se ha demostrado que PtdIns (3,4) P2 juega un papel importante en la maduración de vesículas durante la endocitosis mediada por clatrina (CME) ( https://en.wikipedia.org/wiki/Receptor-mediated_endocytosis ). [30] [31] PtdIns (4) P que sintetizan fosfatasas SHIP2 y sinaptojanina se reclutan en estructuras de clatrina al comienzo del proceso de CME. [32] [33] Esta producción de PtdIns (4) P conduce posteriormente a la síntesis de PtdIns (3,4) P2 a través de PI3K-C2α11, y las PtdIns (3,4) P2 recién sintetizadas luego reclutan el dominio PX-BAR SNX9 y SNX18 proteínas que estrechan el cuello de las vesículas nacientes para eventualmente ser cortadas y liberadas por dinamina, formando vesículas. [34] [35] PI (3,4) P2 juega otro papel posible en la PM, promoviendo reordenamientos citoesqueléticos a través de proteínas reguladoras de actina como Lamelipodina. [36] [37] Lamellipodina se recluta para el PM donde se cree que interactúa con PI (3,4) P2 a través de su dominio PH. Una vez en la PM, puede regular las redes de actina de lamellipodia y la migración celular al interactuar con proteínas de unión a actina como Ena / VASP. [38] [39] [40]
Referencias
- ^ Dimitrios Karathanassis; Robert V. Stahelin; Jerónimo Bravo; Olga Perisic; Christine M Pacold; Wonhwa Cho; Roger L. Williams (2002). "La unión del dominio PX de p47phox a fosfatidilinositol 3,4-bisfosfato y ácido fosfatídico está enmascarada por una interacción intramolecular" . Revista EMBO . 21 (19): 5057–5068. doi : 10.1093 / emboj / cdf519 . PMC 129041 . PMID 12356722 .
- ^ Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K. y Walters, P. (2015). Biología molecular de la célula (Sexta ed.). Nueva York, NY: Garland Science.
- ^ Gozzelino, L., De Santis, MC, Gulluni, F., Hirsch, E. y Martini, M. (2020). Señalización PI (3,4) P2 en cáncer y metabolismo. Frontiers in oncology, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360
- ^ Agranoff BW, Bradley RM, Brady RO. La síntesis enzimática de fosfátido de inositol. J Biol Chem. (1958) 233: 1077–83.
- ^ Epand RM. Reconocimiento de cadenas de acilo poliinsaturadas por enzimas que actúan sobre los lípidos de la membrana. Biochim Biophys Acta. (2012) 1818: 957–62. 10.1016 / j.bbamem.2011.07.018
- ^ Agranoff BW, Bradley RM, Brady RO. La síntesis enzimática de fosfátido de inositol. J Biol Chem. (1958) 233: 1077–83.
- ^ Epand RM. Reconocimiento de cadenas de acilo poliinsaturadas por enzimas que actúan sobre los lípidos de la membrana. Biochim Biophys Acta. (2012) 1818: 957–62. 10.1016 / j.bbamem.2011.07.018
- ^ Gozzelino, L., De Santis, MC, Gulluni, F., Hirsch, E. y Martini, M. (2020). Señalización PI (3,4) P2 en cáncer y metabolismo. Frontiers in oncology, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360
- ^ Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K. y Walters, P. (2015). Biología molecular de la célula (Sexta ed.). Nueva York, NY: Garland Science.
- ^ Gozzelino, L., De Santis, MC, Gulluni, F., Hirsch, E. y Martini, M. (2020). Señalización PI (3,4) P2 en cáncer y metabolismo. Frontiers in oncology, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360
- ^ Balla T. Phosphoinositides: lípidos diminutos con un impacto gigante en la regulación celular. Physiol Rev. (2013) 93: 1019-137. 10.1152 / physrev.00028.2012
- ^ Gozzelino, L., De Santis, MC, Gulluni, F., Hirsch, E. y Martini, M. (2020). Señalización PI (3,4) P2 en cáncer y metabolismo. Frontiers in oncology, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360
- ^ Balla T. Phosphoinositides: lípidos diminutos con un impacto gigante en la regulación celular. Physiol Rev. (2013) 93: 1019-137. 10.1152 / physrev.00028.2012
- ^ Gozzelino, L., De Santis, MC, Gulluni, F., Hirsch, E. y Martini, M. (2020). Señalización PI (3,4) P2 en cáncer y metabolismo. Frontiers in oncology, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360
- ^ Fernandes S, Iyer S, Kerr WG. Papel de SHIP1 en el cáncer y la inflamación de las mucosas. Ann NY Acad Sci. (2013) 1280: 6–10. 10.1111 / nyas.12038
- ^ Gozzelino, L., De Santis, MC, Gulluni, F., Hirsch, E. y Martini, M. (2020). Señalización PI (3,4) P2 en cáncer y metabolismo. Frontiers in oncology, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360
- ^ Kerr WG. Inhibidor y activador: funciones duales para SHIP en inmunidad y cáncer. Ann NY Acad Sci. (2011) 1217: 1–17. 10.1111 / j.1749-6632.2010.05869.x
- ^ Gozzelino, L., De Santis, MC, Gulluni, F., Hirsch, E. y Martini, M. (2020). Señalización PI (3,4) P2 en cáncer y metabolismo. Frontiers in oncology, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360
- ^ Norris FA, Atkins RC, Majerus PW. La clonación y caracterización de ADNc del polifosfato 4-fosfatasa de inositol tipo II. evidencia de empalme alternativo conservado en la familia de la 4-fosfatasa. J Biol Chem. (1997) 272: 23859–64. 10.1074 / jbc.272.38.23859
- ^ Gewinner C, Wang ZC, Richardson A, Teruya-Feldstein J, Etemadmoghadam D, Bowtell D, et al. . Evidencia de que el inositol polifosfato 4-fosfatasa tipo II es un supresor de tumores que inhibe la señalización de PI3K. Célula cancerosa. (2009) 16: 115-25. 10.1016 / j.ccr.2009.06.006
- ^ Frech M, Andjelkovic M, Ingley E, Reddy KK, Falck JR, Hemmings BA. Unión de alta afinidad de fosfatos y fosfoinosítidos de inositol al dominio de homología pleckstrina de RAC / proteína quinasa B y su influencia en la actividad quinasa. La revista de química biológica. 1997; 272 (13): 8474–8481.
- ^ Ebner M, Lučić I, Leonard TA, Yudushkin I. El compromiso de PI (3,4,5) P3 restringe la actividad de Akt a las membranas celulares. Mol Cell. 2017; 65 (3): 416-431.e6.
- ^ Alessi DR, James SR, Downes CP, Holmes AB, Gaffney P, Reese CB, et al. Caracterización de una proteína quinasa dependiente de 3-fosfoinosítidos que fosforila y activa la proteína quinasa Bα. Biología actual. 1997; 7 (4).
- ^ Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM. Fosforilación y regulación de Akt / PKB por el complejo Rictor-mTOR. Ciencias. 2005; 307 (5712): 1098–101.
- ^ Alessi DR, James SR, Downes CP, Holmes AB, Gaffney P, Reese CB, et al. Caracterización de una proteína quinasa dependiente de 3-fosfoinosítidos que fosforila y activa la proteína quinasa Bα. Biología actual. 1997; 7 (4).
- ^ Ebner M, Lučić I, Leonard TA, Yudushkin I. El compromiso de PI (3,4,5) P3 restringe la actividad de Akt a las membranas celulares. Mol Cell. 2017; 65 (3): 416-431.e6.
- ^ Ebner M, Lučić I, Leonard TA, Yudushkin I. El compromiso de PI (3,4,5) P3 restringe la actividad de Akt a las membranas celulares. Mol Cell. 2017; 65 (3): 416-431.e6.
- ^ Ebner M, Lučić I, Leonard TA, Yudushkin I. El compromiso de PI (3,4,5) P3 restringe la actividad de Akt a las membranas celulares. Mol Cell. 2017; 65 (3): 416-431.e6.
- ^ Gewinner C, Wang ZC, Richardson A, Teruya-Feldstein J, Etemadmoghadam D, Bowtell D, et al. . Evidencia de que el inositol polifosfato 4-fosfatasa tipo II es un supresor de tumores que inhibe la señalización de PI3K. Célula cancerosa. (2009) 16: 115-25. 10.1016 / j.ccr.2009.06.006
- ^ Gozzelino, L., De Santis, MC, Gulluni, F., Hirsch, E. y Martini, M. (2020). Señalización PI (3,4) P2 en cáncer y metabolismo. Frontiers in oncology, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360
- ^ Posor Y, Eichhorn-Gruenig M, Puchkov D, Schoneberg J, Ullrich A, Lampe A, et al. . Control espacio-temporal de la endocitosis por fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato. Naturaleza. (2013) 499: 233–7. 10.1038 / nature12360
- ^ Gozzelino, L., De Santis, MC, Gulluni, F., Hirsch, E. y Martini, M. (2020). Señalización PI (3,4) P2 en cáncer y metabolismo. Frontiers in oncology, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360
- ^ Nakatsu F, Perera RM, Lucast L, Zoncu R, Domin J, Gertler FB, et al. . La inositol 5-fosfatasa SHIP2 regula la dinámica de las fosas endocíticas recubiertas de clatrina. J Cell Biol. (2010) 190: 307–15. 10.1083 / jcb.201005018
- ^ Gozzelino, L., De Santis, MC, Gulluni, F., Hirsch, E. y Martini, M. (2020). Señalización PI (3,4) P2 en cáncer y metabolismo. Frontiers in oncology, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360
- ^ Posor Y, Eichhorn-Gruenig M, Puchkov D, Schoneberg J, Ullrich A, Lampe A, et al. . Control espacio-temporal de la endocitosis por fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato. Naturaleza. (2013) 499: 233–7. 10.1038 / nature12360
- ^ Gozzelino, L., De Santis, MC, Gulluni, F., Hirsch, E. y Martini, M. (2020). Señalización PI (3,4) P2 en cáncer y metabolismo. Frontiers in oncology, 10, 360. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00360
- ^ Hawkins PT, Stephens LR. Evidencia emergente de funciones de señalización para PI (3,4) P2 en vías reguladas por PI3K de clase I y II. Biochem Soc Trans. (2016) 44: 307–14. 10.1042 / BST20150248
- ^ Krause M, Leslie JD, Stewart M, Lafuente EM, Valderrama F, Jagannathan R, et al. . Lamellipodina, un ligando Ena / VASP, está implicado en la regulación de la dinámica lamelipodial. Dev Cell. (2004) 7: 571–83. 10.1016 / j.devcel.2004.07.024 [PubMed] [CrossRef] [Google Académico]
- ^ Yoshinaga S, Ohkubo T, Sasaki S, Nuriya M, Ogawa Y, Yasui M, et al. . Un sistema de lípidos de fosfatidilinositol, lamelipodina y Ena / VASP regulan la morfología dinámica de las células migratorias multipolares en la corteza cerebral en desarrollo. J Neurosci. (2012) 32: 11643–56. 10.1523 / JNEUROSCI.0738-12.2012 [artículo gratuito de PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Académico]
- ^ (22) Kato T, Kawai K, Egami Y, Kakehi Y, Araki N. Motilidad lamelipodial dependiente de Rac1 en células PC-3 de cáncer de próstata revelada por el control optogenético de la actividad de Rac1. Más uno. (2014) 9: e97749. 10.1371 / journal.pone.0097749