Los poloxámeros son copolímeros tribloque no iónicos compuestos por una cadena hidrófoba central de polioxipropileno (poli (óxido de propileno)) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de polioxietileno (poli (óxido de etileno)). La palabra poloxámero fue acuñada por el inventor de BASF, Irving Schmolka, quien recibió la patente de estos materiales en 1973. [1] Los poloxámeros también son conocidos por los nombres comerciales Pluronic , [2] Kolliphor (grado farmacéutico), [3] y Synperonic . [4]
Debido a que las longitudes de los bloques de polímero se pueden personalizar, existen muchos poloxámeros diferentes que tienen propiedades ligeramente diferentes. Para el término genérico poloxámero , estos copolímeros se denominan comúnmente con la letra P (para poloxámero) seguida de tres dígitos: los primeros dos dígitos multiplicados por 100 dan la masa molecular aproximada del núcleo de polioxipropileno, y el último dígito multiplicado por 10 da el porcentaje de contenido de polioxietileno (por ejemplo, P407 = poloxámero con una masa molecular de polioxipropileno de 4000 g / mo} y un contenido de polioxietileno del 70%). Para los nombres comerciales Pluronic y Synperonic, la codificación de estos copolímeros comienza con una letra para definir su forma física a temperatura ambiente (L = líquido, P = pasta, F = escama (sólido)) seguida de dos o tres dígitos, el primer dígito ( dos dígitos en un número de tres dígitos) en la designación numérica, multiplicado por 300, indica el peso molecular aproximado del hidrófobo; y el último dígito x 10 da el porcentaje de contenido de polioxietileno (por ejemplo, L61 indica una masa molecular de polioxipropileno de 1800 g / mol y un contenido de polioxietileno del 10% ). En el ejemplo dado, poloxámero 181 (P181) = Pluronic L61 y Synperonic PE / L 61.
Micelización y transiciones de fase
Una característica importante de las soluciones de poloxámero es su comportamiento de autoensamblaje y termogelificación dependiente de la temperatura. Las soluciones acuosas concentradas de poloxámeros son líquidas a baja temperatura y forman un gel a mayor temperatura en un proceso reversible. Las transiciones que ocurren en estos sistemas dependen de la composición del polímero (peso molecular y relación molar hidrófilo / hidrófobo ).
A bajas temperaturas y concentraciones (por debajo de la temperatura micelar crítica y la concentración micelar crítica ), los copolímeros de bloques individuales (unímeros) están presentes en la solución. Por encima de estos valores, la agregación de unímeros individuales ocurre en un proceso llamado micelización . Esta agregación es impulsada por la deshidratación del bloque de polioxipropileno hidrófobo que se vuelve progresivamente menos soluble a medida que aumenta la concentración del polímero o la temperatura. Se produce la agregación de varios unímeros para minimizar las interacciones de los bloques de PPO con el disolvente. Así, el núcleo de los agregados está hecho de bloques insolubles (polioxipropileno) mientras que la porción soluble ( polioxietileno ) forma la cáscara de las micelas.
Se ha demostrado que los mecanismos de la micelización en equilibrio dependen de dos tiempos de relajación: (1) el primero y más rápido (escala de decenas de microsegundos) corresponde al intercambio de unímeros entre las micelas y la solución a granel y sigue el modelo de Aniansson-Wall (paso (inserción y expulsión paso a paso de cadenas de un solo polímero), [5] y (2) el segundo y mucho más lento (en el rango de milisegundos) se atribuye a la formación y descomposición de unidades micelares completas que conducen al equilibrio final del tamaño micelar .
Además de las micelas esféricas, también se pueden formar micelas alargadas o parecidas a gusanos. La geometría final dependerá de los costos de entropía de estirar los bloques, que está directamente relacionado con su composición (tamaño y relación polioxipropileno / polioxietileno ). [6] Los mecanismos involucrados en la transformación de la forma son diferentes en comparación con la dinámica de la micelización. Se propusieron dos mecanismos para las transiciones de esfera a varilla de las micelas de copolímeros de bloque, en las que el crecimiento micelar puede ocurrir por (A) fusión / fragmentación de micelas o (B) fusión / fragmentación concomitante de micelas e intercambio de unímero, seguido de suavizado de las estructuras en forma de varilla. [7]
Con mayores incrementos de temperatura y / o concentración, pueden ocurrir otros fenómenos como la formación de mesofases altamente ordenadas (cúbicas, hexagonales y lamelares). Eventualmente, una deshidratación completa de los bloques de polioxipropileno y el colapso de las cadenas de polioxietileno conducirán al enturbiamiento y / o separación macroscópica de fases. Esto se debe al hecho de que los enlaces de hidrógeno entre el polioxietileno y las moléculas de agua se rompen a alta temperatura y el polioxietileno también se vuelve insoluble en agua.
Las transiciones de fase también pueden verse influidas en gran medida por el uso de aditivos como sales y alcoholes. Las interacciones con las sales están relacionadas con su capacidad para actuar como formadores de estructuras de agua ( salazón ) o rompedores de estructuras de agua (salazón). Las sales de salazón aumentan la autohidratación del agua a través de enlaces de hidrógeno y reducen la hidratación de los copolímeros, reduciendo así la temperatura crítica de las micelas y la concentración crítica de las micelas . Los electrolitos con salazón reducen la autohidratación del agua y aumentan la hidratación del polímero, lo que aumenta la temperatura crítica de las micelas y la concentración crítica de las micelas . Las diferentes sales han sido categorizadas por la serie Hofmeister según su poder de 'salado'. Se han construido diferentes diagramas de fase que caracterizan todas estas transiciones para la mayoría de los poloxámeros utilizando una gran variedad de técnicas experimentales (por ejemplo, SAXS, calorimetría diferencial de barrido, mediciones de viscosidad, dispersión de luz).
Usos
Debido a sus estructuras anfifílicas , los polímeros tienen propiedades tensioactivas que los hacen útiles en aplicaciones industriales. Entre otras cosas, se pueden usar para aumentar la solubilidad en agua de sustancias oleosas hidrófobas o aumentar de otro modo la miscibilidad de dos sustancias con diferentes hidrofobicidades. Por esta razón, estos polímeros se utilizan comúnmente en aplicaciones industriales, cosmética y farmacéutica. También se han evaluado para diversas aplicaciones de administración de fármacos y se ha demostrado que sensibilizan a los cánceres resistentes a los fármacos a la quimioterapia.
En aplicaciones de bioprocesos, los poloxámeros se utilizan en medios de cultivo celular por sus efectos de amortiguación celular porque su adición conduce a condiciones de cizallamiento menos estresantes para las células en los reactores.
En ciencia de materiales, el poloxámero P123 se ha utilizado recientemente en la síntesis de materiales mesoporosos, incluido SBA-15.
Cuando se mezclan con agua, las soluciones concentradas de poloxámeros pueden formar hidrogeles. Estos geles se pueden extruir fácilmente, actuando como portadores de otras partículas y se pueden utilizar para robocasting . [8]
Efecto biologico
El trabajo dirigido por Kabanov ha demostrado recientemente que algunos de estos polímeros, que originalmente se pensaba que eran moléculas portadoras inertes, tienen un efecto muy real en los sistemas biológicos independientemente del fármaco que transportan. Se ha demostrado que los poloxámeros se incorporan a las membranas celulares que afectan la microviscosidad de las membranas. Los polímeros parecen tener el mayor efecto cuando son absorbidos por la célula como unímero en lugar de como una micela . [9]
Efecto sobre las células cancerosas resistentes a múltiples fármacos
Se ha demostrado que los poloxámeros se dirigen preferentemente a las células cancerosas, debido a las diferencias en la membrana de estas células en comparación con las células no cancerosas. También se ha demostrado que los poloxámeros inhiben las proteínas MDR y otros transportadores de salida de fármacos en la superficie de las células cancerosas; las proteínas MDR son responsables de la salida de fármacos de las células y, por tanto, aumentan la susceptibilidad de las células cancerosas a los agentes quimioterapéuticos como la doxorrubicina.
Otro efecto de los polímeros sobre las células cancerosas es la inhibición de la producción de ATP en células cancerosas resistentes a múltiples fármacos (MDR). Los polímeros parecen inhibir las proteínas respiratorias I y IV, y el efecto sobre la respiración parece ser selectivo para las células cancerosas MDR, lo que puede explicarse por la diferencia en las fuentes de combustible entre las MDR y las células sensibles (ácidos grasos y glucosa, respectivamente).
También se ha demostrado que los poloxámeros mejoran la señalización protoapoptótica, disminuyen la defensa antiapoptoica en las células MDR, inhiben el sistema de desintoxicación de glutatión / glutatión S-transferasa, inducen la liberación de citocromo C, aumentan las especies reactivas de oxígeno en el citoplasma y eliminan secuestro de fármacos dentro de las vesículas citoplasmáticas.
Efecto sobre el factor nuclear kappa B
Se ha demostrado que ciertos poloxámeros como el P85 no solo pueden transportar genes diana a las células diana, sino también aumentar la expresión génica. También se ha demostrado que ciertos poloxámeros, como P85 y L61, estimulan la transcripción de genes NF kappaB, aunque actualmente se desconoce el mecanismo por el cual esto se logra, salvo que se ha demostrado que P85 induce la fosforilación del inhibidor kappa.
Degradación potencial por sonicación
Wang y col. informaron que las soluciones acuosas de poloxámero 188 (Pluronic® F-68) y poloxámero 407 (Pluronic® F-127) sonicadas en presencia o ausencia de nanotubos de carbono de paredes múltiples (MWNT) pueden volverse altamente tóxicas para las células cultivadas. Además, la toxicidad se correlacionó con la degradación sonolítica de los polímeros. [10]
Referencias
- ^ US 3740421
- ^ "BASF - Información de producto del catálogo de productos químicos - Pluronics" . Sitio web de BASF Corporation . Consultado el 9 de diciembre de 2008 .
- ^ Poloxámeros de BASF Pharma Solutions
- ^ Croda - www.croda.com/healthcare/poloxamers
- ^ EAG Aniansson; SN Wall (1974). "Cinética de la asociación de micelas paso a paso". J. Phys. Chem . 78 (10): 1024-1030. doi : 10.1021 / j100603a016 .
- ^ P. Alexandridis; T. Alan Hatton (1995). "Tensioactivos de copolímero de bloque de poli (óxido de etileno) -poli (óxido de propileno) -poli (óxido de etileno) en soluciones acuosas y en interfaces: termodinámica, estructura, dinámica y modelado". Surf coloides. Un Physicochem. Ing. Asp . 96 (1–2): 1–46. doi : 10.1016 / 0927-7757 (94) 03028-X .
- ^ AG Denkova; E. Mendes; M.-C. Coppens (2010). "Dinámica de no equilibrio de micelas de copolímero de bloque en solución: conocimientos recientes y preguntas abiertas". Materia blanda . 6 (11): 2351–2357. Código Bib : 2010SMat .... 6.2351D . doi : 10.1039 / C001175B .
- ^ Feilden, Ezra (2016). "Robocasting de piezas cerámicas estructurales con tintas de hidrogel". Revista de la Sociedad Europea de Cerámica . 36 (10): 2525-2533. doi : 10.1016 / j.jeurceramsoc.2016.03.001 . hdl : 10044/1/29973 .
- ^ Bartrakova EV; Kabanov AV (2008). "Copolímeros de bloque pluronic: evolución del concepto de entrega de fármacos de nanoportadores inertes a modificadores de respuesta biológica" . J. Control. Suelta . 130 (2): 98–106. doi : 10.1016 / j.jconrel.2008.04.013 . PMC 2678942 . PMID 18534704 .
- ^ Wang R, Hughes T, Beck S, Vakil S, Li S, Pantano P, Draper RK (2013). "Generación de productos de degradación tóxicos por sonicación de dispersantes Pluronic®: implicaciones para las pruebas de nanotoxicidad" . Nanotoxicología . 7 (7): 1272–81. doi : 10.3109 / 17435390.2012.736547 . PMC 3657567 . PMID 23030523 .
Otras lecturas
- Karmarkar AB, Gonjari ID, Hosmani AH (2008). "Poloxámeros y sus aplicaciones" . Artículos de estudiantes de farmacia .
enlaces externos
- Video Poloxamer-188: Un enfoque revolucionario para curar lesiones