La inactivación del cromosoma X (XCI) es el fenómeno que se ha seleccionado durante la evolución para equilibrar la dosis de genes ligados al X entre mujeres XX y hombres XY. [1]
Etapas
El XCI generalmente se divide en dos fases, la fase de establecimiento cuando el silenciamiento de genes es reversible y la fase de mantenimiento cuando el silenciamiento de genes se vuelve irreversible. [2] Durante la fase de establecimiento de la inactivación del cromosoma X (XCI) , el ARN Xist , el regulador principal de este proceso, se regula al alza monoalélicamente [3] y se propaga en cis a lo largo del futuro X inactivo (Xi), se traslada a la periferia nuclear . [4] [5] [6] y recluta complejos represivos de remodelación de cromatina [7] Entre estos, Xist recluta proteínas de los complejos represivos de Polycomb . [8] [9] Si Xist recluta directamente el complejo represivo Polycomb 2 (PRC2) a la cromatina [10] o si este reclutamiento es la consecuencia de cambios mediados por Xist en la cromatina ha sido objeto de un intenso debate. [11]
Mecanismo
Algunos estudios mostraron que los componentes de PRC2 no están asociados con Xist RNA o no interactúan funcionalmente. [12] [13] [14] [15] Sin embargo, otro estudio ha demostrado mediante análisis de espectrometría de masas , [16] que dos subunidades de PRC2 pueden interactuar con Xist, aunque estas proteínas también se encuentran en otros complejos y no son únicas componentes del complejo PRC2.
PRC2 se une a la repetición A (RepA) del ARN de Xist directamente y con una afinidad muy alta (constantes de disociación de 10-100 nanomolar), [17] [18] apoyando el reclutamiento de PRC2 mediado por Xist en el cromosoma X. Sin embargo, no está claro si tales interacciones ocurren in vivo en condiciones fisiológicas. [19] El hecho de no activar las proteínas PRC2 en las pantallas de función puede deberse a que las células no pueden sobrevivir o competir sin PRC2 o pantallas incompletas. Dos análisis de microscopía de súper resolución han presentado diferentes vistas entre sí. Uno mostró que Xist y PRC2 están separados espacialmente, [20] mientras que otro mostró que Xist y PRC2 están estrechamente vinculados. [21] Es posible que varios mecanismos recluten PRC2 en paralelo, incluido el reclutamiento directo mediado por Xist, proteínas adaptadoras, cambios de cromatina, exclusión de ARN pol II o reclutamiento de PRC1. [22] [23] Por ejemplo, el reclutamiento de PRC2 está vinculado a la ubiquitinación de H2A119 mediada por PRC1 en la diferenciación de células madre embrionarias (ESC). [24] [25] [26] donde el reclutamiento de PRC1 está mediado por hnrnpK y Xist repB. [25] [26] En células completamente diferenciadas, el reclutamiento de PRC2 parece depender de Xist RepA. [26] Es posible que vías alternativas y complementarias como la separación de fases [27] [28] funcionen para establecer el reclutamiento de PRC2 en X en diferentes sistemas experimentales y durante diferentes etapas de desarrollo.
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