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Pobre reserva ovárica
Otros nombresReserva ovárica deteriorada, envejecimiento ovárico prematuro, reserva ovárica en declive
EspecialidadGinecología

La reserva ovárica deficiente es una condición de baja fertilidad caracterizada por 1): bajo número de ovocitos remanentes en los ovarios o 2) posiblemente alteración del desarrollo o reclutamiento de ovocitos preantral. Investigaciones recientes sugieren que el envejecimiento ovárico prematuro y la insuficiencia ovárica prematura (también conocida como insuficiencia ovárica primaria) pueden representar un continuo de senescencia ovárica prematura. [1] Por lo general, se acompaña de niveles altos de FSH (hormona estimulante del folículo).

La calidad de los huevos también puede verse afectada. [2] [3] Sin embargo, otros estudios no muestran asociación con niveles elevados de FSH y calidad genética de los embriones después de ajustar por edad. La disminución de la calidad estuvo relacionada con la edad, no con la FSH, ya que las mujeres más jóvenes con niveles altos de FSH en el tercer día tuvieron tasas de nacidos vivos más altas que las mujeres mayores con FSH alta. No hubo diferencias significativas en la calidad genética del embrión entre mujeres de la misma edad, independientemente de los niveles de FSH. [4] [5] Un estudio de 2008 concluyó que la disminución de la reserva no afectó la calidad de los ovocitos y cualquier reducción en la calidad de las mujeres con disminución de la reserva estaba relacionada con la edad. [6]Un experto concluyó: en las mujeres jóvenes con escasa reserva cuando se obtienen los óvulos tienen tasas de implantación y de embarazo casi normales, pero tienen un alto riesgo de cancelación de la FIV; si se obtienen óvulos, las tasas de embarazo suelen ser mejores que en mujeres mayores con reserva normal. Sin embargo, si el nivel de FSH es extremadamente elevado, es probable que estas conclusiones no sean aplicables. [7]

Presentación

Condiciones relacionadas

  • Insuficiencia ovárica prematura : definida como ausencia de menstruación durante seis meses antes de los cuarenta años debido a cualquier causa. A menudo diagnosticado por niveles elevados de gonadotropina ( hormona estimulante del folículo (FSH) y LH ). En algunos casos (más aún en mujeres más jóvenes) la función ovárica y la ovulación pueden reanudarse espontáneamente. Con POF, hasta el 50% de las mujeres pueden ovular una vez en un año determinado y entre el 5 y el 10% pueden quedar embarazadas. La POF a menudo se asocia con enfermedades autoinmunes. [ cita requerida ]
  • Menopausia prematura : sinónimo anticuado de insuficiencia ovárica prematura . El término abarca la menopausia prematura por cualquier causa, incluida la extirpación quirúrgica de los ovarios por cualquier motivo. La menopausia precoz y la insuficiencia ovárica prematura ya no se consideran la misma afección. [ cita requerida ]

Porque

  • Disminución natural de la reserva ovárica debido a la edad. [8]
  • Idiopático .
  • Factores genéticos, como el síndrome de x frágil. Aproximadamente el 20-28% de las mujeres con una premutación de FMR1 (55-200 repeticiones CGG) experimentan insuficiencia ovárica primaria (IOP) frágil x y otro 23% experimenta menopausia precoz (es decir, menopausia antes de los cuarenta y cinco años). [9]
  • Trastornos autoinmunitarios .
  • Deterioro de las glándulas suprarrenales.
  • Iatrogénico, por ejemplo, debido a radiación, quimioterapia o cirugía, tal como láserización de la superficie del ovario para tratar la endometriosis. Se ha informado que la perforación ovárica laparoscópica excesiva causa insuficiencia ovárica prematura. [10] (Los folículos primordiales se encuentran en la delgada capa exterior de un milímetro del ovario). [11]

Diagnóstico

Existe cierta controversia sobre la precisión de las pruebas utilizadas para predecir una reserva ovárica deficiente. Una revisión sistemática concluyó que la precisión para predecir la ocurrencia del embarazo es muy limitada. Cuando se usa un umbral alto, para evitar que las parejas rechacen erróneamente la FIV, solo aproximadamente el 3% de los casos indicados por FIV se identifican con perspectivas desfavorables en un ciclo de tratamiento de FIV. Además, la revisión concluyó que no se puede respaldar el uso de cualquier ORT (prueba de reserva ovárica) para la predicción de resultados. [12] También las estadísticas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades muestran que las tasas de éxito de la FIV con reserva ovárica disminuida varían ampliamente entre los centros de FIV. [13]

Hormona estimulante del folículo

Nivel elevado de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero medido en el tercer día del ciclo menstrual. (El flujo del primer día del período se cuenta como el día uno. La detección no se considera el inicio del período). Si se produce un valor más bajo en las pruebas posteriores, el valor más alto se considera el más predictivo. Los análisis de FSH pueden diferir un poco, por lo que los rangos de referencia en cuanto a lo que es normal, premenopáusico o menopáusico deben basarse en los rangos proporcionados por el laboratorio que realiza la prueba. El estradiol (E2) también debe medirse ya que las mujeres que ovulan temprano pueden tener niveles elevados de E2 por encima de 80 pg / ml (debido al reclutamiento temprano de folículos, posiblemente debido a un nivel bajo de inhibina B sérica) que enmascarará un nivel elevado de FSH y dará una resultado falso negativo. [14]

La FSH alta predice fuertemente una respuesta deficiente de la FIV en mujeres mayores, menos en mujeres más jóvenes. Un estudio mostró que una FSH basal elevada al tercer día se correlaciona con una reserva ovárica disminuida en mujeres mayores de 35 años y se asocia con tasas de embarazo bajas después del tratamiento de inducción de la ovulación (6% versus 42%). [15]

Las tasas de embarazo espontáneo en mujeres mayores con niveles elevados de FSH no se han estudiado muy bien y la tasa de éxito del embarazo espontáneo, aunque baja, puede subestimarse debido al sesgo de no notificación, ya que la mayoría de las clínicas de infertilidad no aceptan mujeres mayores de cuarenta años. con niveles de FSH en el rango premenopáusico o superior. [ cita requerida ]

Una mujer puede tener un nivel normal de FSH al tercer día y aun así responder mal a la estimulación ovárica y, por lo tanto, se puede considerar que tiene poca reserva. Por lo tanto, a menudo se usa otra prueba basada en FSH para detectar una reserva ovárica deficiente: la prueba de provocación con clomid , también conocida como CCCT (prueba de provocación con citrato de clomifeno). [ cita requerida ]

Recuento de folículos antrales

La ecografía transvaginal se puede utilizar para determinar el recuento de folículos antrales (AFC). Este es un método fácil de realizar y no invasivo (pero puede haber algunas molestias). Varios estudios muestran que esta prueba es más precisa que la prueba de FSH basal para mujeres mayores (<44 años) para predecir el resultado de la FIV. [16] Este método para determinar la reserva ovárica es recomendado por el Dr. Sherman J. Silber, autor y director médico del Centro de Infertilidad de St. Louis. [17]


AFC y mediana de años fértiles restantes [18] [19]

Recuento de folículos antrales

(Por ovario [Consulte el comentario a continuación, ya que estas cifras están en disputa]).

Años medios hasta el último hijoAños medios hasta la menopausia
5__7.3
104.212,9
159.318,4
2014,824,0

Tenga en cuenta que la tabla anterior del libro de Silber puede estar equivocada ya que no tiene base en ningún estudio científico y contradice los datos de Broekmans, et al. Estudio de 2004. [20] La tabla anterior coincide estrechamente con los datos de Broekmans solo si se interpreta como el AFC total de ambos ovarios. En el estudio de Broekmans sólo se contaron los folículos antrales que tenían un tamaño de 2 a 10 mm.

Edad y AFC y edad de pérdida de fertilidad natural (ver Broekmans, et al. [2004])

Recuento de folículos antrales

(Ambos ovarios)

Edad en el momento del recuentoEdad de pérdida de fertilidad natural
63029–33
63533–38
64038–41
103033–38
103538–41
153038–41 (más cerca de 41)

Recomendaciones de estimulación de AFC y FSH para ciclos que utilizan tecnología de reproducción asistida [21]

Recuento de folículos antralesSignificado
<4Pobre reserva
4-7Se requiere un recuento bajo y una dosis alta de FSH
8-12Reserva ligeramente reducida
> 12Normal

Otro

  • Disminución de los niveles séricos de hormona anti-Mülleriana . Estudios recientes han validado el uso de los niveles séricos de AMH como marcador del aspecto cuantitativo de la reserva ovárica. Debido a la falta de variaciones de ciclo en los niveles séricos de AMH, se ha propuesto que este marcador se utilice como parte de los procedimientos de diagnóstico estándar para evaluar las disfunciones ováricas, como la insuficiencia ovárica prematura. Un estudio ha demostrado que la AMH es un mejor marcador que la FSH basal para las mujeres con fertilidad probada (previa) para medir la disminución de la reserva ovárica relacionada con la edad. [22]
  • Nivel de inhibina B en sangre. Los niveles de inhibina B tienden a disminuir en mujeres en edad reproductiva avanzada debido tanto a la menor cantidad de folículos como a la disminución de la secreción de las células de la granulosa. Los niveles de inhibina B comienzan a aumentar alrededor del día cero y los niveles bajos del día tres se asocian con un resultado deficiente de la FIV. [23] [24]
  • Medición ecográfica del volumen ovárico. Lass y Brinsden (1999) informan que la correlación entre el volumen ovárico y la densidad folicular parece mantenerse solo en mujeres ≥ 35 años. [25]
  • Evaluación dinámica después de la administración de GnRH-a (GAST). Esta prueba mide el cambio en los niveles séricos de estradiol entre el día dos y tres del ciclo después de la administración de un mg de acetato de leuprolida subcutáneo, un agonista de la hormona liberadora de gonadatropina. Las pacientes con elevaciones de estradiol el día dos seguidas de una disminución el día tres habían mejorado las tasas de implantación y embarazo que aquellas pacientes sin aumento de estradiol o con niveles de estradiol persistentemente elevados. [26]
  • Las pruebas caseras de la concentración de FSH en orina para alertar a una mujer sobre un posible deterioro de la reserva ovárica se hicieron posibles en junio de 2007 con la introducción de Fertell en los Estados Unidos y el Reino Unido, que afirma una equivalencia del 95% con los resultados de los marcadores séricos estándar. [27]

Tratamiento

Tasa de éxito variable con el tratamiento, muy pocos estudios controlados, en su mayoría informes de casos. El éxito del tratamiento tiende a disminuir con la edad y el grado de elevación de la FSH.

  • Ovocito de donante. La donación de ovocitos es el método más exitoso para producir un embarazo en mujeres perimenopáusicas. En el Reino Unido, el uso de ovocitos de donantes después de la menopausia natural es controvertido. [28] Un estudio de 1995 informó que las mujeres de cincuenta años o más experimentan tasas de embarazo similares después de la donación de ovocitos que las mujeres más jóvenes. Tienen el mismo riesgo de gestación múltiple que las mujeres más jóvenes. Además, la mayoría de las pacientes experimentaron complicaciones prenatales y la vigilancia y la atención obstétricas de alto riesgo son vitales. [29]
  • Natural o Mini-IVF, pero sin el uso de hCG para desencadenar la ovulación, en su lugar, el agonista de GnRH Synarel (acetato de nafarelina) en forma diluida se toma como un aerosol nasal para desencadenar la ovulación. La gonadotropina coriónica humana (hCG) tiene una vida media prolongada y puede estimular (luteinizar) los folículos pequeños de forma prematura y hacer que se conviertan en quistes. Mientras que el acetato de nafarelina en un aerosol nasal induce un aumento de LH de corta duración que es lo suficientemente alto como para inducir la ovulación en los folículos grandes, pero de duración demasiado corta para afectar negativamente a los folículos pequeños. Esto aumenta la probabilidad de que los folículos pequeños y los ovocitos en los mismos se desarrollen normalmente para los próximos ciclos y también permite a la mujer pedalear sin tomar un descanso y, en consecuencia, aumenta la probabilidad de concepción en mujeres con reserva ovárica pobre y mujeres en edad reproductiva avanzada. [30]
  • Pretratamiento con 50 mcg de etinilestradiol tres veces al día durante dos semanas, seguido de FSH recombinante 200 UI / día por vía subcutánea. El tratamiento con etinilestradiol se mantuvo durante la estimulación con FSH. Cuando al menos un folículo alcanzaba 18 mm de diámetro y el estradiol sérico era mayor o igual a 150 pg / ML, se inducía la ovulación con una inyección intramuscular de 10.000 UI de hCG ( gonadotropina coriónica humanahormona). Para el soporte de la fase lútea, se administraron 5.000 UI de hCG cada 72 horas. De 25 pacientes, 8 ovularon y 4 quedaron embarazadas. En el grupo de control no hubo ovulaciones. Los pacientes tenían edades comprendidas entre 24 y 39 años con una edad media de 32,7. Todas las mujeres tuvieron amenorrea durante al menos 6 meses (promedio de 16.75 meses) y niveles de FSH mayores o iguales a 40 mUI / mL (promedio de FSH 68 mUI / ML). Los investigadores creen que este protocolo también funcionaría para las mujeres en la posmenopausia temprana. [31]
  • Etinilestradiol u otros estrógenos sintéticos junto con progesterona de fase lútea (supositorios vaginales de 200 mg dos veces al día) y apoyo con estradiol. El etinilestradiol reduce los niveles altos de FSH que luego, se teoriza, regula al alza los sitios receptores de FSH y restaura la sensibilidad a la FSH. El etinilestradiol también tiene la ventaja de que no interfiere con la medición de los niveles séricos de estradiol endógeno. Durante la fase lútea, los niveles de FSH deben mantenerse bajos para los ciclos posteriores, por lo que la fase se complementa con 4 mg [32] de estradiol oral. Dado que puede haber ocurrido la concepción, se usa estradiol en lugar del etinilestradiol sintético. [33] [34] [35] [36] [37]
  • Terapia de reemplazo hormonal cíclica. [38]
  • Los siguientes protocolos se han mostrado prometedores: dosis altas de gonadoropinas, protocolo de aumento de GnRH-a (estándar o microdosis), protocolos de parada, protocolo corto, ciclo natural o ciclo natural modificado y dosis bajas de hCG durante el inicio del protocolo de estimulación. [39]
  • Protocolo de conversión de agonista / antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina con cebado de estrógenos (AACEP). Fisch, Keskintepe y Sher informan que el 35% (14 de 40) de la gestación en curso en mujeres con niveles elevados de FSH (todas las mujeres tenían FIV previa y embriones de mala calidad); entre las mujeres de 41 a 42 años, la tasa de gestación en curso fue del 19% (5 de 26). [40]
  • DHEA : un ensayo clínico reciente realizado por el Centro de Reproducción Humana de Nueva York mostró una eficacia significativa. [41] [42] Leonidas y Eudoxia Mamas informan seis casos de insuficiencia ovárica prematura. Después de dos a seis meses de tratamiento con DHEA (dos cápsulas de 25 mg al día en cinco casos y tres cápsulas de 25 mg al día en un caso), todas las mujeres concibieron. Uno entregó por cesárea, uno abortó a las 7 semanas y los cuatro restantes se informaron entre las 11 y 27 semanas de gestación. Las edades fueron de 37 a 40. Los niveles de FSH fueron de 30 a 112 mUI / mL. La ammenorrea osciló entre 9 y 13 meses. [43] Además, hay pruebas sólidas de que la DHEA micronizada continua de 25 mg TID reduce las tasas de aborto espontáneo y aneuploidía, especialmente por encima de los 35 años. [44]
  • Terapia con glucocorticoides . Un estudio doble ciego aleatorizado reciente (2007) realizado en Egipto informó un efecto terapéutico estadísticamente significativo con el pretratamiento con dexametasona . Cincuenta y ocho mujeres con insuficiencia ovárica prematura idiopática y cariotipo normal se dividieron en dos grupos de veintinueve. El grupo de control recibió placebo durante veintiocho días y luego GnRHagonistas más terapia con gonadotropina (hMG). El grupo de tratamiento recibió dexametasona durante veintiocho días (6 mg / día) y luego agonistas de GnRH más terapia con gonadotropina (hMG). (En ambos grupos después de los primeros veintiocho días, y al mismo tiempo que el tratamiento con agonistas de GnRH, el placebo o la dexametasona se redujeron gradualmente durante diez días). El grupo de tratamiento tuvo seis ovulaciones y dos embarazos (valor de p de 0,02). El grupo de control tuvo tres ovulaciones y ningún embarazo. [45] [46]
  • Se ha informado que un tratamiento combinado de pentoxifilina-tocoferol es eficaz para mejorar los parámetros uterinos en mujeres con POF sometidas a FIV con ovocitos de donantes (FIV-OD). Tres mujeres con hormonorresistencia uterina a pesar de los niveles plasmáticos elevados de estradiol (E2) recibieron tratamiento con 800 mg de pentoxifilina y 1000 UI de vitamina E durante al menos nueve meses. Tres transferencias de embriones (ET) congeladas y descongeladas dieron como resultado dos embarazos viables. El grosor medio del endometrio aumentó de 4,9 mm (con cruces uterinos delgados) a 7,4 mm con bonitos cruces uterinos. [47] [48] Este protocolo de tratamiento también ha revertido algunos casos de POF iatrogénica causada por el tratamiento con radiación de todo el cuerpo. [49]

Investigación

Si bien la causa principal del final de los ciclos menstruales es el agotamiento de los folículos ováricos, existe alguna evidencia de que un defecto en el hipotálamo es fundamental en la transición de los ciclos regulares a los irregulares. Esto está respaldado por al menos un estudio en el que el trasplante de ovarios de ratas viejas a ratas jóvenes ovariectomizadas resultó en el desarrollo folicular y la ovulación. Además, la estimulación eléctrica del hipotálamo es capaz de restaurar la función reproductiva en animales de edad avanzada. Debido a la compleja interrelación entre el hipotálamo , la hipófisis y los ovarios ( eje HPO ), los defectos en el funcionamiento de un nivel pueden causar defectos en los otros niveles. [50]

Referencias

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