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1 : ARN polimerasa, 2 : Represor, 3 : Promotor, 4 : Operador, 5 : Lactosa, 6 : lacZ, 7 : lacY, 8 : lacA.

Arriba : la transcripción del gen está desactivada. No hay lactosa para inhibir al represor , por lo que el represor se une al operador , lo queimpideque la ARN polimerasa se una al promotor y produzca el ARNm que codifica el gen de la lactasa.

Fondo: El gen está encendido. La lactosa inhibe al represor, lo que permite que la ARN polimerasa se una al promotor y exprese los genes que sintetizan la lactasa. Eventualmente, la lactasa digerirá toda la lactosa, hasta que no haya ninguna que se una al represor. El represor luego se unirá al operador, deteniendo la fabricación de lactasa.

En genética , un promotor es una secuencia de ADN a la que se unen las proteínas que inician la transcripción de un solo ARN a partir del ADN aguas abajo del mismo. Este ARN puede codificar una proteína, o puede tener una función en sí mismo, como ARNt , ARNm o ARNr . Los promotores se encuentran cerca de los sitios de inicio de la transcripción de los genes, corriente arriba en el ADN (hacia la región 5 'de la cadena con sentido ). Los promotores pueden tener una longitud aproximada de 100 a 1000 pares de bases , cuya secuencia depende en gran medida del gen y el producto de la transcripción, el tipo o la clase de ARN polimerasa.reclutados al sitio y especie de organismo. [1]

Resumen [ editar ]

Para que tenga lugar la transcripción, la enzima que sintetiza el ARN, conocida como ARN polimerasa , debe unirse al ADN cerca de un gen. Los promotores contienen secuencias de ADN específicas, como elementos de respuesta, que proporcionan un sitio de unión inicial seguro para la ARN polimerasa y para proteínas llamadas factores de transcripción que reclutan ARN polimerasa. Estos factores de transcripción tienen secuencias activadoras o represoras específicas de nucleótidos correspondientes que se unen a promotores específicos y regulan la expresión génica.

En bacterias
El promotor es reconocido por la ARN polimerasa y un factor sigma asociado , que a su vez a menudo son llevados al ADN promotor por la unión de una proteína activadora a su propio sitio de unión de ADN cercano.
En eucariotas
El proceso es más complicado y son necesarios al menos siete factores diferentes para la unión de una ARN polimerasa II al promotor.

Los promotores representan elementos críticos que pueden trabajar en concierto con otras regiones reguladoras ( potenciadores , silenciadores , elementos de frontera / aislantes ) para dirigir el nivel de transcripción de un gen dado. Se induce un promotor en respuesta a cambios en la abundancia o conformación de proteínas reguladoras en una célula, que permiten la activación de factores de transcripción para reclutar ARN polimerasa. [2] [3]

Identificación de ubicación relativa [ editar ]

Como los promotores suelen ser inmediatamente adyacentes al gen en cuestión, las posiciones en el promotor se designan en relación con el sitio de inicio de la transcripción , donde comienza la transcripción del ADN para un gen en particular (es decir, las posiciones en sentido ascendente son números negativos que se cuentan desde -1, por ejemplo -100 es una posición de 100 pares de bases en sentido ascendente).

Ubicación relativa en el núcleo celular [ editar ]

En el núcleo celular, parece que los promotores se distribuyen preferentemente en el borde de los territorios cromosómicos, probablemente para la coexpresión de genes en diferentes cromosomas. [4] Además, en los seres humanos, los promotores muestran ciertos rasgos estructurales característicos de cada cromosoma. [4]

Elementos [ editar ]

Eucariota [ editar ]

  • Promotor central: la porción mínima del promotor necesaria para iniciar correctamente la transcripción [5]
    • Incluye el sitio de inicio de la transcripción (TSS) y elementos directamente aguas arriba
    • Un sitio de unión para la ARN polimerasa
      • ARN polimerasa I : transcribe genes que codifican ARN ribosómico 18S, 5.8S y 28S
      • ARN polimerasa II : transcribe genes que codifican el ARN mensajero y ciertos ARN nucleares pequeños y microARN
      • ARN polimerasa III : transcribe genes que codifican ARN de transferencia , ARN ribosómico 5s y otros ARN pequeños
    • Sitios de unión de factores de transcripción en general, por ejemplo, la caja TATA , B elemento de reconocimiento .
    • Pueden estar presentes muchos otros elementos / motivos. No existe tal cosa como un conjunto de "elementos universales" que se encuentran en cada promotor central. [6]
  • Promotor proximal: la secuencia proximal corriente arriba del gen que tiende a contener elementos reguladores primarios.
    • Aproximadamente 250 pares de bases aguas arriba del sitio de inicio
    • Sitios de unión de factores de transcripción específicos
  • Promotor distal : la secuencia distal aguas arriba del gen que puede contener elementos reguladores adicionales, a menudo con una influencia más débil que el promotor proximal.
    • Cualquier cosa más arriba (pero no un potenciador u otra región reguladora cuya influencia sea independiente de la posición / orientación)
    • Sitios de unión de factores de transcripción específicos

Bacteriano [ editar ]

En las bacterias , el promotor contiene dos elementos de secuencia corta de aproximadamente 10 ( Pribnow Box ) y 35 nucleótidos corriente arriba del sitio de inicio de la transcripción .

  • La secuencia en -10 (el elemento -10) tiene la secuencia consenso TATAAT.
  • La secuencia en -35 (el elemento -35) tiene la secuencia consenso TTGACA.
  • Las secuencias consenso anteriores, aunque se conservan en promedio, no se encuentran intactas en la mayoría de los promotores. En promedio, solo de 3 a 4 de los 6 pares de bases en cada secuencia consenso se encuentran en cualquier promotor dado. Hasta la fecha se han identificado pocos promotores naturales que posean secuencias consenso intactas tanto en -10 como en -35; Se ha encontrado que los promotores artificiales con conservación completa de los elementos -10 y -35 transcriben a frecuencias más bajas que aquellos con algunos desajustes con el consenso.
  • El espaciado óptimo entre las secuencias -35 y -10 es de 17 pb.
  • Algunos promotores contienen uno o más subsitios del elemento promotor aguas arriba (elemento UP) [7] ( secuencia consenso 5'-AAAAAARNR-3 'cuando se centra en la región -42; secuencia consenso 5'-AWWWWWTTTT-3' cuando se centra en el -52 región; W = A o T; R = A o G; N = cualquier base). [8]

Las secuencias promotoras anteriores son reconocidas solo por la holoenzima de ARN polimerasa que contiene sigma-70 . Las holoenzimas de ARN polimerasa que contienen otros factores sigma reconocen diferentes secuencias promotoras centrales.

 <- aguas arriba aguas abajo ->5'-XXXXXXXPPPPPPXXXXXXPPPPPPXXXXGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGXXXX-3 ' -35-10 Gen a transcribir

Probabilidad de aparición de cada nucleótido [ editar ]

 para secuencia -10 TATAAT77% 76% 60% 61% 56% 82%
 para secuencia -35 TTGACA69% 79% 61% 56% 54% 54%

Eucariota [ editar ]

Los promotores eucariotas son diversos y pueden ser difíciles de caracterizar, sin embargo, estudios recientes muestran que se dividen en más de 10 clases. [9]

Diez clases de promotores eucariotas y sus patrones de ADN representativos . Las clases de promotores eucariotas representativas se muestran en las siguientes secciones: (A) clase basada en AT, (B) clase basada en CG, (C) clase compacta ATCG, (D) clase balanceada ATCG, (E) clase ATCG media clase, (F) clase sin ATCG, (G) clase sin AT, (H) clase CG-spike, (I) clase sin CG y (J) clase ATspike. [9]

Los promotores de genes se encuentran típicamente aguas arriba del gen y pueden tener elementos reguladores a varias kilobases de distancia del sitio de inicio de la transcripción (potenciadores). En eucariotas, el complejo transcripcional puede hacer que el ADN se doble sobre sí mismo, lo que permite la colocación de secuencias reguladoras lejos del sitio real de transcripción. Los promotores eucarióticos dependientes de la ARN polimerasa II pueden contener un elemento TATA ( secuencia consenso TATAAA), que es reconocido por la proteína de unión a TATA del factor de transcripción general (TBP); y un elemento de reconocimiento B (BRE), que es reconocido por el factor de transcripción general TFIIB . [5] [10] [11] El elemento TATA y BRE típicamente se encuentran cerca del sitio de inicio de la transcripción (típicamente dentro de 30 a 40 pares de bases).

Las secuencias reguladoras del promotor eucariota típicamente se unen a proteínas llamadas factores de transcripción que están involucrados en la formación del complejo transcripcional. Un ejemplo es la caja E (secuencia CACGTG), que une factores de transcripción en la familia básica hélice-bucle-hélice (bHLH) (por ejemplo , BMAL1 -Clock , cMyc ). [12] Algunos promotores que son el objetivo de múltiples factores de transcripción pueden alcanzar un estado hiperactivo, lo que lleva a una mayor actividad transcripcional. [13]

Los promotores interactúan con potenciadores, factores de transcripción, complejo mediador y bucles de ADN en la transcripción de mamíferos [ editar ]

Regulación de la transcripción en mamíferos . Una región reguladora potenciadora activa puede interactuar con la región promotora de su gen diana mediante la formación de un bucle cromosómico. Esto puede iniciar la síntesis de ARN mensajero (ARNm) por la ARN polimerasa II (RNAP II) unida al promotor en el sitio de inicio de la transcripción del gen. El bucle se estabiliza mediante una proteína arquitectónica anclada al potenciador y otra anclada al promotor y estas proteínas se unen para formar un dímero (zigzags rojos). Los factores de transcripción reguladores específicos se unen a motivos de secuencia de ADN en el potenciador. Factores de transcripción generalesunirse al promotor. Cuando un factor de transcripción es activado por una señal (aquí indicado como fosforilación mostrada por una pequeña estrella roja en un factor de transcripción en el potenciador), el potenciador se activa y ahora puede activar su promotor objetivo. El potenciador activo se transcribe en cada hebra de ADN en direcciones opuestas por los RNAP II unidos. El mediador (coactivador) (un complejo que consta de aproximadamente 26 proteínas en una estructura que interactúa) comunica señales reguladoras de los factores de transcripción unidos al ADN potenciador al promotor.

La expresión regulada positivamente de genes en mamíferos se inicia cuando se transmiten señales a los promotores asociados con los genes. Las secuencias de ADN promotor pueden incluir diferentes elementos tales como islas CpG (presentes en aproximadamente el 70% de los promotores), una caja TATA (presente en aproximadamente el 24% de los promotores), iniciador (Inr) (presente en aproximadamente el 49% de los promotores), corriente arriba y elementos de reconocimiento de TFIIB cadena abajo (BREu y BREd) (presentes en aproximadamente el 22% de los promotores), y elemento promotor del núcleo cadena abajo (DPE) (presente en aproximadamente el 12% de los promotores). [14] La presencia de múltiples sitios CpG metilados en islas CpG de promotores provoca un silenciamiento estable de genes. [15]Sin embargo, los experimentos de Weingarten-Gabbay et al. [16] mostró que la presencia o ausencia de los otros elementos tiene efectos relativamente pequeños sobre la expresión génica. Dos secuencias, la caja TATA e Inr, provocaron aumentos pequeños pero significativos en la expresión (aumentos del 45% y 28%, respectivamente). Los elementos BREu y BREd disminuyeron significativamente la expresión en un 35% y 20%, respectivamente, y el elemento DPE no tuvo ningún efecto detectado sobre la expresión. [dieciséis]

Los módulos reguladores cis que están localizados en regiones de ADN distantes de los promotores de genes pueden tener efectos muy importantes sobre la expresión génica, y algunos genes experimentan una expresión aumentada hasta 100 veces debido a dicho módulo regulador cis. [17] Estos módulos cis-reguladores incluyen potenciadores , silenciadores , aislantes y elementos de anclaje. [18] Entre esta constelación de elementos, los potenciadores y sus factores de transcripción asociados tienen un papel principal en la regulación de la expresión génica. [19]

Los potenciadores son regiones del genoma que son los principales elementos reguladores de genes. Los potenciadores controlan los programas de expresión génica específicos del tipo de célula, la mayoría de las veces recorriendo largas distancias para acercarse físicamente a los promotores de sus genes diana. [20] En un estudio de neuronas corticales cerebrales, se encontraron 24,937 bucles que traen potenciadores a los promotores. [17] Múltiples potenciadores, cada uno a menudo a decenas o cientos de miles de nucleótidos distantes de sus genes diana, se enlazan con sus promotores de genes diana y se coordinan entre sí para controlar la expresión de su gen diana común. [20]

La ilustración esquemática de esta sección muestra un potenciador dando vueltas para acercarse físicamente al promotor de un gen diana. El bucle se estabiliza mediante un dímero de una proteína conectora (por ejemplo, dímero de CTCF o YY1 ), con un miembro del dímero anclado a su motivo de unión en el potenciador y el otro miembro anclado a su motivo de unión en el promotor (representado por el zigzags rojos en la ilustración). [21] Varios factores de transcripción específicos de la función celular (hay alrededor de 1600 factores de transcripción en una célula humana [22] ) generalmente se unen a motivos específicos en un potenciador [23]y una pequeña combinación de estos factores de transcripción unidos al potenciador, cuando se acerca a un promotor mediante un bucle de ADN, gobierna el nivel de transcripción del gen diana. El mediador (coactivador) (un complejo que generalmente consta de aproximadamente 26 proteínas en una estructura que interactúa) comunica señales reguladoras de factores de transcripción unidos al ADN potenciador directamente a la enzima ARN polimerasa II (pol II) unida al promotor. [24]

Los potenciadores, cuando están activos, generalmente se transcriben a partir de ambas cadenas de ADN con las ARN polimerasas que actúan en dos direcciones diferentes, produciendo dos eRNA como se ilustra en la Figura. [25] Un potenciador inactivo puede estar unido por un factor de transcripción inactivo. La fosforilación del factor de transcripción puede activarlo y ese factor de transcripción activado puede entonces activar el potenciador al que está unido (ver la pequeña estrella roja que representa la fosforilación del factor de transcripción unido al potenciador en la ilustración). [26] Un potenciador activado comienza la transcripción de su ARN antes de activar un promotor para iniciar la transcripción del ARN mensajero de su gen objetivo. [27]

Bidireccional (mamífero) [ editar ]

Los promotores bidireccionales son regiones intergénicas cortas (<1 kpb) de ADN entre los extremos 5 'de los genes en un par de genes bidireccionales. [28] Un "par de genes bidireccionales" se refiere a dos genes adyacentes codificados en cadenas opuestas, con sus extremos 5 'orientados uno hacia el otro. [29] Los dos genes a menudo están relacionados funcionalmente, y la modificación de su región promotora compartida les permite co-regularse y, por lo tanto, coexpresarse. [30] Los promotores bidireccionales son una característica común de los genomas de mamíferos . [31] Aproximadamente el 11% de los genes humanos están emparejados bidireccionalmente. [28]

Los genes emparejados bidireccionalmente en la base de datos de Gene Ontology compartieron al menos una categoría funcional asignada a la base de datos con sus socios el 47% del tiempo. [32] El análisis de microarrays ha demostrado que los genes emparejados bidireccionalmente se coexpresan en mayor grado que los genes aleatorios o los genes unidireccionales vecinos. [28] Aunque la coexpresión no indica necesariamente la co-regulación, se ha demostrado que la metilación de las regiones promotoras bidireccionales regula negativamente ambos genes y la desmetilación regula positivamente ambos genes. [33] Sin embargo, existen excepciones. En algunos casos (alrededor del 11%), solo se expresa un gen de un par bidireccional. [28]En estos casos, el promotor está implicado en la supresión del gen no expresado. El mecanismo detrás de esto podría ser la competencia por las mismas polimerasas o la modificación de la cromatina . La transcripción divergente podría cambiar los nucleosomas para regular al alza la transcripción de un gen, o eliminar los factores de transcripción unidos para regular a la baja la transcripción de un gen. [34]

Algunas clases funcionales de genes tienen más probabilidades de estar emparejadas bidireccionalmente que otras. Los genes implicados en la reparación del ADN tienen cinco veces más probabilidades de estar regulados por promotores bidireccionales que por promotores unidireccionales. Las proteínas chaperonas son tres veces más probables y los genes mitocondriales tienen más del doble de probabilidad. Muchos genes básicos de limpieza y metabólicos celulares están regulados por promotores bidireccionales. [28] La sobrerrepresentación de genes de reparación de ADN emparejados bidireccionalmente asocia estos promotores con el cáncer . Cuarenta y cinco por ciento de los oncogenes somáticos humanosparecen estar regulados por promotores bidireccionales, significativamente más que los genes que no causan cáncer. La hipermetilación de los promotores entre los pares de genes WNT9A / CD558500, CTDSPL / BC040563 y KCNK15 / BF195580 se ha asociado con tumores. [33]

Se han observado ciertas características de secuencia en promotores bidireccionales, incluida la falta de cajas TATA , una abundancia de islas CpG y una simetría alrededor del punto medio de Cs y As dominantes en un lado y Gs y Ts en el otro. Recientemente se demostró que un motivo con la secuencia consenso de TCTCGCGAGA, también llamado elemento CGCG , impulsa la transcripción bidireccional impulsada por PolII en islas CpG. [35] Las cajas CCAAT son comunes, como lo son en muchos promotores que carecen de cajas TATA. Además, los motivos NRF-1, GABPA , YY1, y ACTACAnnTCCC están representados en promotores bidireccionales a tasas significativamente más altas que en promotores unidireccionales. La ausencia de cajas TATA en promotores bidireccionales sugiere que las cajas TATA juegan un papel en la determinación de la direccionalidad de los promotores, pero los contraejemplos de promotores bidireccionales poseen cajas TATA y promotores unidireccionales sin ellos indica que no pueden ser el único factor. [36]

Aunque el término "promotor bidireccional" se refiere específicamente a regiones promotoras de genes que codifican ARNm , los ensayos de luciferasa han demostrado que más de la mitad de los genes humanos no tienen un fuerte sesgo direccional. La investigación sugiere que los ARN no codificantes se asocian con frecuencia con las regiones promotoras de los genes que codifican el ARNm. Se ha planteado la hipótesis de que el reclutamiento y la iniciación de la ARN polimerasa II generalmente comienza bidireccionalmente, pero la transcripción divergente se detiene en un punto de control más tarde durante el alargamiento. Los posibles mecanismos detrás de esta regulación incluyen secuencias en la región promotora, modificación de la cromatina y la orientación espacial del ADN. [34]

Subgenómico [ editar ]

Un promotor subgenómico es un promotor añadido a un virus para un gen heterólogo específico , lo que da como resultado la formación de ARNm para ese gen solo. Muchos virus de ARN de sentido positivo producen estos ARNm subgenómicos (ARNsg) como una de las técnicas de infección comunes utilizadas por estos virus y generalmente transcriben genes virales tardíos. Los promotores subgenómicos varían de 24 nucleótidos ( virus Sindbis ) a más de 100 nucleótidos ( virus de la vena amarilla necrótica de la remolacha ) y generalmente se encuentran aguas arriba del inicio de la transcripción. [37]

Detección [ editar ]

Se ha desarrollado una amplia variedad de algoritmos para facilitar la detección de promotores en la secuencia genómica, y la predicción de promotores es un elemento común de muchos métodos de predicción de genes . Una región promotora se localiza antes de las secuencias de consenso -35 y -10. Cuanto más cerca esté la región promotora de las secuencias consenso, más a menudo tendrá lugar la transcripción de ese gen. No hay un patrón establecido para las regiones promotoras como lo hay para las secuencias consenso.

Cambio evolutivo [ editar ]

Superposición entre distribuciones de promotores de Homo sapiens , Drosophila melanogaster , Oryza sativa y Arabidopsis thaliana . Las áreas de color rojo representan secuencias promotoras conservadas. [38]

Los cambios en las secuencias promotoras son críticos en la evolución, como lo indica el número relativamente estable de genes en muchos linajes. Por ejemplo, la mayoría de los vertebrados tienen aproximadamente el mismo número de genes codificadores de proteínas (alrededor de 20.000) que a menudo están muy conservados en secuencia, por lo que gran parte del cambio evolutivo debe provenir de cambios en la expresión génica. [4] [9]

Origen de novo de los promotores [ editar ]

Dadas las secuencias cortas de la mayoría de los elementos promotores, los promotores pueden evolucionar rápidamente a partir de secuencias aleatorias. Por ejemplo, en E. coli , ~ 60% de las secuencias aleatorias pueden desarrollar niveles de expresión comparables a los del promotor lac de tipo salvaje con solo una mutación, y ese ~ 10% de las secuencias aleatorias pueden servir como promotores activos incluso sin evolución. [39]

Diabetes [ editar ]

Otros estudios recientes sugieren que los promotores de genes pueden ser la causa principal de diabetes . [40] Los promotores de genes asociados con la diabetes mediante estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) muestran patrones de ADN específicos para cada fenotipo. [40] Esta observación indica que los promotores de estos genes utilizan factores de transcripción específicos para cada fenotipo de diabetes . [40]

Encuadernación [ editar ]

Ver también: Actividad del promotor

El inicio de la transcripción es un proceso secuencial de varios pasos que involucra varios mecanismos: ubicación del promotor, unión inicial reversible de la ARN polimerasa, cambios conformacionales en la ARN polimerasa, cambios conformacionales en el ADN, unión del nucleósido trifosfato (NTP) al promotor funcional de la ARN polimerasa. iniciación compleja, no productiva y productiva de la síntesis de ARN. [41]

El proceso de unión del promotor es crucial para comprender el proceso de expresión génica.

Ubicación [ editar ]

Aunque la holoenzima de la ARN polimerasa muestra una alta afinidad por sitios inespecíficos del ADN, esta característica no nos permite aclarar el proceso de localización del promotor. [42] Este proceso de localización del promotor se ha atribuido a la estructura de la holoenzima al ADN y sigma 4 a los complejos de ADN. [43]

Enfermedades asociadas con la función aberrante [ editar ]

La mayoría de las enfermedades son de causa heterogénea, lo que significa que una "enfermedad" suele ser muchas enfermedades diferentes a nivel molecular, aunque los síntomas que se presentan y la respuesta al tratamiento pueden ser idénticos. La forma en que las enfermedades de diferente origen molecular responden a los tratamientos se aborda parcialmente en la disciplina de la farmacogenómica .

No se enumeran aquí los muchos tipos de cánceres que implican una regulación transcripcional aberrante debido a la creación de genes quiméricos a través de la translocación cromosómica patológica . Es importante destacar que la intervención en el número o la estructura de las proteínas unidas al promotor es una clave para tratar una enfermedad sin afectar la expresión de genes no relacionados que comparten elementos con el gen diana. [44] Algunos genes cuyo cambio no es deseable pueden influir en el potencial de una célula para volverse cancerosa. [45]

Islas CpG en promotores [ editar ]

Artículo principal: Regulación de la transcripción en cáncer.

En los seres humanos, aproximadamente el 70% de los promotores ubicados cerca del sitio de inicio de la transcripción de un gen (promotores proximales) contienen una isla CpG . [46] [47] Las islas CpG generalmente tienen de 200 a 2000 pares de bases de largo, tienen un contenido de pares de bases C: G > 50% y tienen regiones de ADN donde un nucleótido de citosina es seguido por un nucleótido de guanina y esto ocurre con frecuencia en el secuencia lineal de bases a lo largo de su dirección 5 '→ 3' .

Los promotores distales también contienen con frecuencia islas CpG, como el promotor del gen de reparación del ADN ERCC1 , donde el promotor que contiene la isla CpG se encuentra a unos 5.400 nucleótidos cadena arriba de la región codificante del gen ERCC1 . [48] ​​Las islas CpG también se encuentran con frecuencia en los promotores de ARN funcionales no codificantes , como los microARN .

La metilación de las islas CpG silencia genes de forma estable [ editar ]

En los seres humanos, la metilación del ADN se produce en la posición 5 'del anillo de pirimidina de los residuos de citosina dentro de los sitios CpG para formar 5-metilcitosinas . La presencia de múltiples sitios CpG metilados en islas CpG de promotores provoca un silenciamiento estable de genes. [15] El silenciamiento de un gen puede ser iniciado por otros mecanismos, pero esto a menudo es seguido por metilación de sitios CpG en la isla CpG del promotor para causar el silenciamiento estable del gen. [15]

Promotor de hiper / hipometilación de CpG en el cáncer [ editar ]

Generalmente, en la progresión al cáncer, se silencian o activan cientos de genes . Aunque el silenciamiento de algunos genes en los cánceres se produce por mutación, una gran proporción del silenciamiento de genes cancerígenos es el resultado de una alteración de la metilación del ADN (ver Metilación del ADN en el cáncer ). La metilación del ADN que causa el silenciamiento en el cáncer ocurre típicamente en múltiples sitios CpG en las islas CpG que están presentes en los promotores de genes que codifican proteínas.

Las expresiones alteradas de microARN también silencian o activan muchos genes en progresión al cáncer (ver microARN en cáncer ). Expresión microRNA alterada se produce a través de hiper / hipo-metilación de sitios CpG en las islas CpG en los promotores que controlan la transcripción de los microRNAs .

El silenciamiento de los genes de reparación del ADN mediante la metilación de las islas CpG en sus promotores parece ser especialmente importante en la progresión al cáncer (ver metilación de los genes de reparación del ADN en el cáncer ).

Secuencias canónicas y de tipo salvaje [ editar ]

El uso del término secuencia canónica para referirse a un promotor es a menudo problemático y puede dar lugar a malentendidos acerca de las secuencias promotoras. Canónico implica perfecto, en cierto sentido.

En el caso de un sitio de unión a un factor de transcripción, puede haber una única secuencia que se una a la proteína con más fuerza en condiciones celulares específicas. Esto podría llamarse canónico.

Sin embargo, la selección natural puede favorecer la unión menos energética como una forma de regular la salida transcripcional. En este caso, podemos llamar a la secuencia más común en una población la secuencia de tipo salvaje. Puede que ni siquiera sea la secuencia más ventajosa de tener en las condiciones imperantes.

La evidencia reciente también indica que varios genes (incluido el protooncogén c-myc ) tienen motivos G-quadruplex como posibles señales reguladoras.

Enfermedades que pueden estar asociadas con variaciones [ editar ]

Algunos casos de muchas enfermedades genéticas están asociados con variaciones en los promotores o factores de transcripción.

Ejemplos incluyen:

  • Asma [49] [50]
  • Beta talasemia [51]
  • Síndrome de Rubinstein-Taybi [52]

Constituyentes vs regulados [ editar ]

Algunos promotores se denominan constitutivos porque están activos en todas las circunstancias en la célula, mientras que otros están regulados y se vuelven activos en la célula solo en respuesta a estímulos específicos.

Uso del término [ editar ]

Al referirse a un promotor, algunos autores en realidad se refieren a promotor + operador ; es decir, el promotor lac es inducible por IPTG, lo que significa que además del promotor lac, también está presente el operador lac. Si el operador de lac no estuviera presente, el IPTG no tendría un efecto inducible. [53] Otro ejemplo es el sistema Tac-Promoter (Ptac). Observe cómo tac se escribe como un promotor de tac, mientras que de hecho tac es en realidad tanto un promotor como un operador. [54]

Ver también [ editar ]

  • Activador (genética)
  • Potenciador (genética)
  • Glosario de términos de expresión genética
  • Operón
  • Regulación de la expresión génica
  • Represor
  • Factor de transcripcion
  • Golpe al promotor

Referencias [ editar ]

  1. ^ "Análisis de redes biológicas: redes transcripcionales - análisis de secuencia del promotor" (PDF) . Universidad de Tel Aviv . Consultado el 30 de diciembre de 2012 .
  2. ^ Remodelación de cromatina: de la transcripción al cáncer. Genética del cáncer. Septiembre de 2014; 207 (9): 352-7.
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Enlaces externos [ editar ]

  • ORegAnno - Base de datos abierta de anotaciones regulatorias
  • Identificación de sitios de unión a proteínas en una molécula de ADN Video tutorial de YouTube
  • Proyecto Promotor de las Pléyades : un proyecto de investigación con el objetivo de generar 160 promotores de ADN humano completamente caracterizados de menos de 4 kb (MiniPromoters) para impulsar la expresión génica en regiones cerebrales definidas de interés terapéutico.
  • ENCODE hilos Explorer RNA y patrones de modificación de cromatina alrededor de los promotores. Naturaleza (diario)