La N21 solía terminar en Gavarnie en los Pirineos , pero después de 1972 terminó en Argelès-Gazost, la antigua carretera ahora es la D921. Desde 2006, el Departamento de Altos Pirineos mantiene el tramo al sur de Lourdes, que en parte es de doble calzada.
La carretera comienza en un cruce con la N20 y se dirige hacia el oeste a lo largo de la orilla del río Vienne que cruza en Aixe-sur-Vienne . La carretera gira hacia el suroeste por campo abierto hasta el pequeño pueblo de Châlus . El camino pasa por el Parc Regional Limousin alcanzando los 350m de altitud. La carretera pasa por la ciudad de Thiviers antes de unirse al río Isle cerca de su unión con el río Auvezere. La carretera gira hacia el oeste hasta la ciudad de Périgueux .
Al sur de Périgueux, la carretera ahora tiene el número D6021, y el tráfico directo se dirige a usar la autopista N221 y A89 . La N21 vuelve a empezar después del cruce con la A89 y la D6021 en dirección sur. El campo es ahora arbolado incluyendo el Forêt de Montclard . El camino se encuentra con el río Dordogne en la ciudad de Bergerac .
Después de Bergerac, la carretera se dirige hacia el sureste pasando el Chateau Montbazillac, hasta el pequeño pueblo de Castillonnes y luego Cancon. El campo se vuelve más ondulado y la carretera llega al valle del Lot. La carretera ahora pasa por alto la ciudad de Villeneuve-sur-Lot y continúa hacia el sur. La carretera se dirige luego al valle del Garona ya la ciudad de Agen. La ciudad alberga la atracción Walibi Aquitaine y es famosa por sus ciruelas pasas . El tráfico directo se dirige al oeste de la ciudad a lo largo de la N113.
La carretera continúa hacia el sur cruzando el río y un cruce (7) con la autopista A62 . El paisaje se vuelve más accidentado a medida que la carretera pasa por las localidades de Astaffort y Lectoure. El camino se adentra en el valle del Ger y la ciudad de Fleurance. Más al sur, la carretera pasa por la ciudad de Auch . La carretera se dirige al suroeste hacia Mirande y la ciudad de Miélan. El camino se dirige hacia el oeste cruzando una cresta y el Puntous de Laguian (342m). En Rabastens-de-Bigorre, la carretera vuelve a girar hacia el sur hasta la ciudad de Tarbes .
La carretera sale de Tarbes hacia el suroeste (antigua carretera ahora D921) con un cruce (12) hacia la autopista A64 . Pasa por el aeropuerto de Tarbes-Lourdes-Pyrénées antes de llegar a la ciudad de Lourdes .