El Consorcio de Genómica Estructural (SGC) es una asociación público-privada que se centra en dilucidar las funciones y la relevancia de las enfermedades de todas las proteínas codificadas por el genoma humano, con énfasis en aquellas que están relativamente poco estudiadas. [1] [2] [3] El SGC coloca todos sus resultados de investigación en el dominio público sin restricciones y no solicita patentes y continúa promoviendo la ciencia abierta . [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] Dos publicaciones recientes revisan el caso de la ciencia abierta. [15] [16] Fundada en 2003 y siguiendo el modelo deConsorcio de Base de Datos de Polimorfismo de Nucleótidos Únicos (dbSNP) , el SGC es una empresa benéfica cuyos miembros comprenden organizaciones que contribuyen con más de $ 5,4 millones de euros al SGC durante un período de cinco años. La Junta tiene un representante de cada miembro y un presidente independiente, que se desempeña durante un período de 5 años. El presidente actual es Anke Müller-Fahrnow (Alemania), y los presidentes anteriores han sido Michael Morgan (Reino Unido), Wayne Hendrickson (Estados Unidos), Markus Gruetter (Suiza) y Tetsuyuki Maruyama (Japón). El director ejecutivo fundador y actual es Aled Edwards (Canadá). Los miembros fundadores de SGC Company fueron los Institutos Canadienses de Investigación en Salud , Genome Canada , Ontario Research Fund, GlaxoSmithKline y Wellcome Trust . Los miembros actuales (marzo de 2021) son AbbVie, Bayer Pharma AG, Boehringer Ingelheim, el Instituto de Innovación Eshelman, Genentech, Genome Canada, Janssen, Merck KGaA, Pfizer, Takeda y Wellcome Trust.
Las actividades de investigación de SGC se llevan a cabo en una red coordinada de laboratorios afiliados a universidades: en la Universidad Goethe de Frankfurt , el Instituto Karolinska , la Universidad McGill y las Universidades de Carolina del Norte en Chapel Hill y Toronto . Las actividades de investigación están respaldadas tanto por fondos de SGC Company como por subvenciones garantizadas por los científicos afiliados a los programas de SGC. En cada universidad, los equipos científicos están dirigidos por un científico jefe, que son Stefan Knapp (Universidad Goethe de Frankfurt), Michael Sundstrom (Karolinska Institutet), Ted Fon (Universidad McGill), Tim Willson (Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill), y Cheryl Arrowsmith (Universidad de Toronto). El SGC comprende actualmente ~ 200 científicos.
Logros notables
Biología química de las proteínas humanas.
Biología estructural de proteínas humanas: el SGC ha contribuido hasta ahora con más de 2000 estructuras proteicas de proteínas humanas de potencial relevancia para el descubrimiento de fármacos en el dominio público desde 2003. [17] Las estructuras que constituyen complejos con moléculas pequeñas sintéticas cuentan con la ayuda de una asociación con el Sincrotrón de diamante en Oxfordshire . [18] El programa de sondas químicas prioriza (miembros de) familias de proteínas que están relativamente poco estudiadas o que pueden ser actualmente relevantes para la biología humana y el descubrimiento de fármacos. Estas familias incluyen señalización epigenética , [19] [20] transporte de solutos , [21] [22] proteostasis de proteínas, [23] [24] [25] [26] [27] y fosforilación de proteínas . [12] [28] [29] El enfoque de la familia de proteínas está respaldado por herramientas bioinformáticas disponibles públicamente (ChromoHub, [30] UbiHub [31] ), producción de proteínas y bioquímica basada en la familia, cristalografía y determinación de estructuras, biofísica y biología celular. (por ejemplo, ensayos de participación del objetivo). El SGC ha contribuido (hasta ahora) ~ 120 sondas químicas [10] [32] [33] al dominio público durante la última década, y se han distribuido> 25.000 muestras de estas sondas a la comunidad científica. Las sondas químicas se ajustan a los criterios de calidad estándar de la comunidad creados por el SGC y su red colaborativa. [10] [34] [35] [36] [37] [38]
- Las sondas químicas epigenéticas que han generado interés clínico en sus objetivos incluyen PFI-1 [39] y JQ1 [40] para la familia BET, UNC0642 [41] para G9a / GLP, UNC1999 [42] para EZH2 / H1, LLY-283 [ 43] y GSK591 [44] para PRMT5 y OICR-9429 [45] para WDR5. La sonda química WDR5 fue optimizada (por una empresa externa al SGC) para su aptitud clínica y es el tema de la inversión de Celgene .
- Las quinasas han visto 50 medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento del cáncer, la inflamación y la fibrosis. [46] Una revisión [47] de hace dos años y medio, unapublicaciónpreliminar reciente [48] y una publicación revisada por pares [49] destacan la baja cobertura de quinasas tanto por publicaciones revisadas por pares como por estructuras 3D. En los últimos 4 años, los laboratorios de Frankfurt, Carolina del Norte y Oxford han desarrollado materia química para ayudar a los biólogos a estudiar las quinasas subrepresentadas. En colaboración con compañías farmacéuticas y el mundo académico,se han desarrollado conjuntamente15 sondas químicas y la versión 1.0 de 187inhibidores quimiogenómicos (también conocidos como KCGS) para 215 quinasas [12] [29] .
- Las proteínas integrales de la membrana están unidas permanentemente a la membrana celular. La familia incluye las proteínas transportadoras de solutos (SLC) . Las SLC están en gran parte inexploradas terapéuticamente, aproximadamente el 30% se consideran "huérfanas" porque se desconocen su especificidad de sustrato y función biológica. En 2019, una asociación público-privada compuesta por 13 socios, incluido el SGC, formó el Consorcio RESOLUTE [22] con financiación del IMI . El objetivo de RESOLUTE es fomentar la investigación sobre SLC.
- El Target Enabling Package (TEP) es una colección de reactivos y conocimientos sobre una proteína diana destinada a catalizar la exploración bioquímica y química, y la caracterización de proteínas con vinculación genética a áreas de enfermedades clave. El SGC ha abierto las nominaciones objetivo al público. [50]
- El programa de Aprovechamiento sin restricciones de objetivos para el avance de la investigación y el descubrimiento de fármacos (ULTRA-DD), financiado por la Iniciativa de medicamentos innovadores (IMI) de la Comisión Europea , tiene como objetivo identificar y validar objetivos poco explorados en modelos de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Las líneas celulares derivadas de pacientes se seleccionan frente a moduladores químicos (incluidas sondas químicas y compuestos quimiogenómicos) con la intención de obtener lecturas fenotípicas en un contexto relevante para la enfermedad. [51]
- El programa Enabling and Unlocking biology in the Open (EUbOPEN), financiado por el IMI , tiene como objetivo ensamblar una biblioteca quimiogenómica para ~ 1,000 proteínas, descubrir ~ 100 sondas químicas de alta calidad, establecer infraestructura para caracterizar estos compuestos, diseminar protocolos robustos para ensayos primarios basados en células de pacientes, al tiempo que se establece la infraestructura para sembrar un esfuerzo global para abordar todo el genoma farmacológico.
Proteínas no humanas
La Coalición de descubrimiento de fármacos guiada por estructuras (SDDC) comprende el Centro de genómica estructural de Seattle para enfermedades infecciosas (SSGCID), el Centro de genómica estructural del medio oeste, el Centro de genómica estructural de enfermedades infecciosas (CSGID) y equipos de descubrimiento de fármacos de la academia y la industria. ha dado como resultado 7 pistas farmacológicas tempranas para la tuberculosis (TB), la malaria y la criptosporidiosis. El SDDC recibe fondos de las iniciativas académicas participantes y de la Fundación Bill y Melinda Gates .
La Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y el Instituto de Innovación Eshelman, lanzaron la Iniciativa de Desarrollo de Fármacos Antivirales de Emergencia Rápida (READDI ™) y la Iniciativa de Interrupción Viral de Medicamentos (VIMI ™). REDDI ™ se basa en la iniciativa sin fines de lucro de investigación y desarrollo de medicamentos para enfermedades desatendidas (DNDi). READDI ™ y VIMI ™ son iniciativas científicas abiertas sin fines de lucro que se centran en el desarrollo de terapias para todos los virus con capacidad pandémica. [52]
Ciencia Abierta
La ciencia abierta es un principio operativo clave. [53] Se firma un Acuerdo de Fideicomiso [4] [5] [6] [54] antes de compartir los reactivos con los investigadores. Estos reactivos incluyen clones de cDNA ( Addgene ), sondas químicas , [55] y las estructuras 3D . [17] Las herramientas para promover la ciencia abierta incluyen cuadernos de laboratorio abiertos . [9] Esta última plataforma se está utilizando para compartir investigaciones sobre (por ejemplo) glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), fibrodisplasia osificante progresiva , enfermedad de Huntington , [8] [56] enfermedad de Parkinson y cordoma .
Descubrimiento abierto de fármacos
Las empresas derivadas con fines de lucro M4K Pharma (Medicamentos para niños), M4ND Pharma (Medicamentos para enfermedades neurológicas) y M4ID Pharma (Medicamentos para enfermedades infecciosas) no presentan patentes y practican la ciencia abierta. Las empresas M4 pertenecen en su totalidad a una organización benéfica canadiense Agora Open Science Trust cuyo mandato es compartir conocimientos científicos y garantizar un acceso asequible a todos los medicamentos. M4K Pharma tiene el programa de descubrimiento de fármacos abierto más avanzado [14] y cuenta con el apoyo de fondos del Instituto de Ontario para la Investigación del Cáncer , The Brain Tumor Charity , Charles River Laboratories y Reaction Biology, y con contribuciones de científicos de las Universidades de McGill, North Carolina, Oxford, Pensilvania y Toronto y en el hospital Sant Joan de Déu, los hospitales University Health Network , el Hospital for Sick Children y el Institute for Cancer Research . M4K Pharma está desarrollando un inhibidor selectivo de ALK2 para DIPG , un tumor cerebral pediátrico uniformemente fatal. [14]
Historia
El concepto
En 2000, un grupo de empresas y Wellcome conceptualizaron la formación de un Consorcio de Genómica Estructural para centrarse en determinar las estructuras tridimensionales de las proteínas humanas. [1] El consorcio debe poner toda la información estructural y los reactivos de apoyo en el dominio público sin restricciones. Este esfuerzo fue diseñado para complementar otros programas de genómica estructural en el mundo.
Fase I (2004-2007)
Se lanzó el programa científico SGC, con actividades en las universidades de Oxford y Toronto, y con el mandato de aportar más de 350 estructuras de proteínas humanas al dominio público. Para ser contabilizados para estos objetivos, las proteínas tenían que derivar de una lista predefinida y las estructuras de las proteínas debían cumplir con los criterios de calidad predefinidos. La calidad de las estructuras de las proteínas fue y sigue siendo adjudicada por un comité de científicos académicos independientes. Michael Morgan fue el presidente de la Junta de SGC y las actividades científicas fueron dirigidas por Cheryl Arrowsmith (Toronto) y Michael Sundstrom (Oxford). A mediados de 2005, VINNOVA , la Fundación Knut y Alice Wallenberg y la Fundación para la Investigación Estratégica (SSF) establecieron el nodo de investigación sueco del SGC. Las actividades experimentales comenzaron en el Karolinska Institutet de Estocolmo, dirigidas por Pär Nordlund y Johan Weigelt. Juntos, los tres laboratorios de SGC aportaron 392 estructuras de proteínas humanas al dominio público. También se inició un programa piloto de biología estructural de proteínas en el parásito de la malaria. [57]
Fase II (2007-2011)
El nuevo objetivo para las estructuras era 650. El SGC centró actividades considerables en las áreas de ubiquitinación, fosforilación de proteínas, proteínas G pequeñas y epigenética, y también inició un esfuerzo en la biología estructural de proteínas integrales de membrana. En esta fase, el SGC determinó las estructuras de 665 proteínas humanas de su Target List. Con el apoyo de Wellcome y GSK, el SGC lanzó un programa para desarrollar sondas químicas disponibles gratuitamente para proteínas involucradas en la señalización epigenética que en ese momento estaban bajo estudio. [2] [5] La calidad de cada sonda química estuvo sujeta a dos niveles de revisión antes de su difusión al público. La primera fue interna, a través de un Comité de Gestión Conjunto integrado por representantes de cada organización miembro. El segundo fue proporcionado por un grupo de expertos independientes seleccionados del mundo académico. Este nivel de supervisión tiene como objetivo desarrollar reactivos que respalden la investigación reproducible. [58] [59] [13] Finalmente condujo a la creación del Portal de Sondas Químicas . Las membresías de SGC se expandieron para incluir a Merck, Sharpe y Dohme, y Novartis. Wayne Hendrickson se desempeñó como presidente de la Junta de SGC.
Fase III (2011-2015)
El mandato de SGC se diversificó para incluir 200 proteínas humanas, incluidas 5 proteínas de membrana integrales y sondas químicas (30). Muchos de los programas de sondas químicas se llevaron a cabo en asociación con científicos de las empresas farmacéuticas, que se comprometieron a aportar la sonda química colaborativa al dominio público, sin restricciones. En la Fase III, el SGC, junto con el SSGCID (https://www.ssgcid.org/) y el CSGID (https://csgid.org/) lanzaron el SDDC. Membresías de SGC: AbbVie, Bayer AG, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly y Janssen. Merck, Sharpe y Dohme y los Institutos Canadienses de Investigación en Salud abandonaron el consorcio. Markus Gruetter se convirtió en el presidente de la Junta de SGC. [ cita requerida ] [60]
Fase IV (2015-2020)
Esta fase se basó en los objetivos de las fases anteriores, pero incluyó anticuerpos bien caracterizados contra las proteínas humanas. El SGC inició un esfuerzo concertado para desarrollar ensayos basados en células relevantes para la enfermedad utilizando células (primarias) o tejido de pacientes. Esta fase vio el lanzamiento de actividades de investigación en la Universidad Goethe en Frankfurt, en la Universidad McGill y en las Universidades de Campinas y Carolina del Norte, y la participación en ULTRADD y RESOLUTE [21] [22] dentro del IMI . Membresías de SGC: Merck KGaA, el Instituto de Innovación Eshelman, Merck, Sharpe y Dohme se unieron mientras que GSK y Eli Lilly se fueron. Tetsuyuki Maruyama se convirtió en el presidente de la junta. [ cita requerida ]
El futuro: objetivo 2035
Target 2035 es una ciencia abierta movimiento con el objetivo de crear química [12] [24] [29] [32] [33] y / o biológicos [13] [59] herramientas para todo el proteoma en 2035. [61] El se lanzará en noviembre de 2020 y los seminarios web mensuales tienen y siguen siendo gratuitos . Los proyectos de apoyo actualmente en curso incluyen el programa de sonda química de epigenética del SGC, [62] [63] [64] la iniciativa Illuminating the Druggable Genome de los NIHpara quinasas, GPCR y canales iónicos pocoexplorados, [65] [66] [67] RESOLUTE de IMIproyecto sobre SLC humanos, [22] y Habilitación y desbloqueo de biología al aire libre ( EUbOPEN ) del IMI . Estos equipos están vinculados a la red colaborativa global de SGC. [2] [10] [35] [51] [68] [13] [59]
Publicaciones Seleccionadas
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enlaces externos
- Lista de socios
- Sitio web global de SGC
- SGC UNC
- SGC Frankfurt
- SGC Karolinska
- SGC Toronto
- Recursos de sondas químicas : Portal de sondas químicas , Probe Miner , Sondas químicas SGC , Programa de sondas químicas donadas por SGC
- Quimiogenómica: conjunto quimiogenómico de quinasa v1.0
- Centro de descubrimiento de medicamentos
- Universidad de Campinas
Referencias
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