4JT6 , 1AUE , 1FAP , 1NSG , 2FAP , 2GAQ , 2NPU , 2RSE , 3FAP , 4DRH , 4DRI , 4DRJ , 4FAP , 4JSN , 4JSP , 4JSV , 4JSX , 4JT5 , 5FLC
El objetivo de rapamicina en mamíferos ( mTOR ), [5] también conocido como el objetivo mecánico de rapamicina , y en ocasiones llamado proteína 1 asociada a rapamicina 12 de proteína de unión a FK506 (FRAP1), es una cinasa que en humanos está codificada por el gen MTOR . [6] [7] [8] mTOR es un miembro de la familia de proteínas quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-quinasa . [9]
mTOR se vincula con otras proteínas y sirve como componente central de dos complejos proteicos distintos , el complejo mTOR 1 y el complejo mTOR 2 , que regulan diferentes procesos celulares. [10] En particular, como componente central de ambos complejos, mTOR funciona como una proteína cinasa de serina/treonina que regula el crecimiento celular, la proliferación celular, la motilidad celular, la supervivencia celular, la síntesis de proteínas , la autofagia y la transcripción . [10] [11] Como componente central de mTORC2, mTOR también funciona como una proteína tirosina quinasaque promueve la activación de los receptores de insulina y los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina 1 . [12] mTORC2 también se ha implicado en el control y mantenimiento del citoesqueleto de actina . [10] [13]
El estudio de TOR se originó en la década de 1960 con una expedición a la Isla de Pascua (conocida por los habitantes de la isla como Rapa Nui ), con el objetivo de identificar productos naturales de plantas y suelos con posible potencial terapéutico. En 1972, Suren Sehgal identificó una molécula pequeña, de una bacteria del suelo Streptomyces hygroscopicus, que purificó e inicialmente informó que poseía una potente actividad antifúngica. La denominó apropiadamente rapamicina, señalando su fuente y actividad originales (Sehgal et al., 1975). Sin embargo, las primeras pruebas revelaron que la rapamicina también tenía una potente actividad anticancerígena inmunosupresora y citostática. La rapamicina inicialmente no recibió un interés significativo por parte de la industria farmacéutica hasta la década de 1980, cuando Wyeth-Ayerst apoyó los esfuerzos de Sehgal para investigar más a fondo el efecto de la rapamicina en el sistema inmunitario. Esto finalmente condujo a su aprobación por la FDA como inmunosupresor después de un trasplante de riñón. Sin embargo, antes de su aprobación por la FDA, se desconocía por completo cómo funcionaba la rapamicina. La historia del descubrimiento y la investigación inicial sobre la rapamicina se contó en el episodio "La droga sucia y la tina de helado".en el podcast Radiolab .
El descubrimiento de TOR y mTOR provino de estudios independientes del producto natural rapamicina realizados por Joseph Heitman , Rao Movva y Michael N. Hall , y por Stuart L. Schreiber , David M. Sabatini y Robert T. Abraham. [14] [7] [8] En 1993, George Livi y Michael N. Hall clonaron de forma independiente genes que median la toxicidad de la rapamicina en hongos, conocidos como genes TOR/DRR. [15] [16] Sin embargo, se desconocía el objetivo molecular del complejo FKBP12-rapamicina en mamíferos. En 1994, Stuart L. Schreiber , David M. Sabatiniy Robert T. Abraham descubrieron de forma independiente una proteína que interactúa directamente con FKBP12-rapamicina, que se conoció como mTOR debido a su homología con los genes TOR/DRR de levadura. [6] [7] [8]