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mTOR
Identificadores
SímboloMTOR
Alt. simbolosFRAP, FRAP2, FRAP1
Gen NCBI2475
HGNC3942
OMIM601231
RefSeqNM_004958
UniProtP42345
Otros datos
Número CE2.7.11.1
LugarChr. 1 p36
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RICTOR
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SímboloRICTOR
Gen NCBI253260
HGNC28611
RefSeqNM_152756
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LugarChr. 5 p13.1
MLST8
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SímboloMLST8
Gen NCBI64223
HGNC24825
OMIM612190
RefSeqNM_022372
UniProtQ9BVC4
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LugarChr. 16 p13.3
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MAPKAP1
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SímboloMAPKAP1
Gen NCBI79109
HGNC18752
OMIM610558
RefSeqNM_001006617.1
UniProtQ9BPZ7
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LugarChr. 9 q34.11
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El complejo mTOR 2 ( mTORC2 ) es un complejo proteico insensible a la rapamicina formado por serina / treonina quinasa mTOR que regula la proliferación y supervivencia celular , la migración celular y la remodelación citoesquelética . [1] El complejo en sí es bastante grande y consta de siete subunidades de proteínas. La subunidad catalítica de mTOR, el dominio DEP que contiene la proteína que interactúa con mTOR ( DEPTOR ), la letalidad en mamíferos con la proteína 8 sec-13 ( mLST8 , también conocida como GβL ) y el complejo TTI1 / TEL2 son compartidos por mTORC2 y mTORC1 . El compañero insensible a la rapamicina de mTOR ( RICTOR ), la proteína 1 que interactúa con la proteína quinasa activada por estrés de mamíferos ( mSIN1 ) y la proteína observada con rictor 1 y 2 ( Protor1 / 2 ) solo se puede encontrar en mTORC2. [2] [3] Se ha demostrado que Rictor es la proteína de andamio para la unión del sustrato a mTORC2. [4]

Función [ editar ]

Aunque menos entendido que mTORC1, se ha demostrado que mTORC2 responde a factores de crecimiento y modula el metabolismo celular y la supervivencia celular, gracias a su activación de la quinasa de supervivencia Akt . [5] La activación de mTORC2 por factores de crecimiento se realiza mediante la promoción de la asociación mTORC2-ribosoma de manera dependiente de PI3K. [6] El complejo también juega un papel importante como regulador en la organización del citoesqueleto de actina a través de su estimulación de las fibras de estrés de actina F , paxilina , RhoA , Rac1 , Cdc42 y proteína quinasa C α ( PKCα ). [7]

mTORC2 también regula la proliferación y el metabolismo celular, en parte a través de la regulación de IGF-IR , InsR , Akt / PKB y la proteína quinasa SGK inducida por suero y glucocorticoides . mTORC2 fosforila la proteína quinasa de serina / treonina Akt / PKB en un residuo de serina S473 así como en el residuo de serina S450. La fosforilación de la serina estimula la fosforilación de Akt en un residuo de treonina T308 por PDK1 y conduce a la activación completa de Akt. [8] [9] La curcumina inhibe ambos al prevenir la fosforilación de la serina. [10] Además, la actividad de mTORC2 se ha implicado en la regulación de la autofagia [11]( autofagia mediada por macroautofagia [12] y chaperona). [13] Además, mTORC2 tiene actividad tirosina quinasa y fosforila el IGF-IR y el receptor de insulina en los residuos de tirosina Y1131 / 1136 e Y1146 / 1151, respectivamente, lo que lleva a la activación completa de IGF-IR e InsR. [14]

La localización precisa de mTORC2 dentro de las células aún no está clara. Algunos hallazgos basados ​​en su actividad apuntan a las endomembranas celulares , como las mitocondrias , como un posible sitio de mTORC2, [6] mientras que otros sugieren que el complejo podría localizarse adicionalmente en la membrana plasmática ; sin embargo, esto puede deberse a su asociación con Akt. [15] No está claro si estas membranas muestran actividad de mTORC2 en el contexto celular, o si estos grupos contribuyen a la fosforilación de los sustratos de mTORC2. [dieciséis]

Regulación y señalización [ editar ]

La mTORC2 parece estar regulada por insulina, factores de crecimiento, niveles séricos y de nutrientes. [17] Originalmente, mTORC2 se identificó como una entidad insensible a la rapamicina, ya que la exposición aguda a la rapamicina no afectó la actividad de mTORC2 ni la fosforilación de Akt. [8] Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que, al menos en algunas líneas celulares, la exposición crónica a la rapamicina, aunque no afecta a las mTORC2 preexistentes, promueve la inhibición de la rapamicina de las moléculas de mTOR libres, inhibiendo así la formación de nuevas mTORC2. [18] La mTORC2 puede inhibirse mediante el tratamiento crónico con rapamicina in vivo , tanto en células cancerosas como en tejidos normales como el hígado y el tejido adiposo. [19] [20] Torin-1también se puede utilizar para inhibir mTORC2. [12] [21]

Señalización aguas arriba [ editar ]

Al igual que otras proteínas reguladas por PI3K, mTORC2 tiene una subunidad mSin1, que contiene un dominio PH de unión a fosfoinosítido. Este dominio es vital para la regulación dependiente de insulina de la actividad de mTORC2 e inhibe la actividad catalítica de mTORC2 en ausencia de insulina. Esta autoinhibición se alivia al unirse a PIP3 generado por PI3K en la membrana plasmática. La subunidad mSin1 también puede ser fosforilada por Akt. Esto indica la existencia de un bucle de retroalimentación positiva en el que la activación parcial de Akt estimula la activación de mTORC2. A continuación, el complejo fosforila y activa completamente Akt. [1] [22] [23]

Lo que podría resultar sorprendente es que la señalización de mTORC2 también está regulada por mTORC1. Esto se debe a la presencia de un bucle de retroalimentación negativa entre la señalización de mTORC1 e insulina / PI3K. Grb10 , un regulador negativo de la señalización del receptor de insulina / IGF-1 corriente arriba de Akt y mTORC2, es fosforilado y, por lo tanto, activado por mTORC1. [24] Además, algunos componentes de la señalización de la proteína G se han revelado como importantes reguladores de la actividad de mTORC2 como la proteína Ric-8B y algunos metabolitos de lípidos. [25] [26] [27]

Señalización aguas abajo [ editar ]

mTORC2 controla la supervivencia y la proliferación celular principalmente a través de la fosforilación de varios miembros de la familia de proteínas quinasas AGC (PKA / PKG / PKC). mTORC2 regula el citoesqueleto de actina a través de PKCα [28], pero es capaz de fosforilar a otros miembros de la familia PKC que tienen varias funciones reguladoras en la migración celular y la remodelación del citoesqueleto. [29] [30] mTORC2 juega un papel fundamental en la fosforilación y, por lo tanto, en la activación de Akt, que es un componente de señalización vital aguas abajo de PI3K una vez activo, [31] y también en la fosforilación de SGK1 y PKC. [32]

Papel en la enfermedad [ editar ]

Dado que mTORC2 juega un papel crucial en la regulación metabólica, puede estar relacionado con muchas patologías humanas. La desregulación de la señalización de mTOR, incluida la mTORC2, afecta la transducción de la señal de insulina y, por lo tanto, puede alterar sus funciones biológicas y provocar trastornos metabólicos, como la diabetes mellitus tipo 2 . [33] En muchos tipos de cáncer humano, se observa con frecuencia la hiperactivación de mTORC2 causada por mutaciones y amplificaciones aberrantes de los componentes centrales de mTORC2. [34] A nivel metabólico, la activación de mTORC2 estimula los procesos relacionados con la alteración del metabolismo de la glucosa en las células cancerosas, en conjunto conocido como efecto Warburg . [35] mediada por mTORC2 lipogénesisse ha relacionado con la promoción del carcinoma hepatocelular mediante la estimulación de la síntesis de glicerofosfolípidos y esfingolípidos . [36]

Las vías de mTORC2 juegan un papel crucial en la patogénesis de la fibrosis pulmonar, y los inhibidores de su sitio activo como sapanisertib (MLN-0128) tienen potencial en el tratamiento de esta enfermedad y enfermedades pulmonares fibróticas similares. [37]

La actividad crónica de mTORC2 puede desempeñar un papel en el lupus eritematoso sistémico al alterar la función del lisosoma. [38]

Los estudios en ratones con pérdida de Rictor específica de tejido y, por tanto, mTORC2 inactivo, han descubierto que mTORC2 desempeña un papel fundamental en la regulación de la homeostasis de la glucosa. La alteración hepática específica de mTORC2 a través de la deleción hepática del gen Rictor conduce a intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina hepática, disminución de la lipogénesis hepática y disminución de la esperanza de vida masculina. [39] [40] [41] [42] [43] La alteración adiposo-específica de mTORC2 a través de la deleción de Rictor puede proteger de una dieta alta en grasas en ratones jóvenes, [44] pero produce esteatosis hepática y resistencia a la insulina en ratones. [45]El papel de mTORC2 en el músculo esquelético ha tardado en descubrirse, pero la pérdida genética de mTORC2 / Rictor en el músculo esquelético da como resultado una disminución de la captación de glucosa estimulada por insulina y resistencia a los efectos de un inhibidor de la quinasa mTOR sobre la resistencia a la insulina, destacando un papel fundamental para mTOR en la regulación de la homeostasis de la glucosa en este tejido. [46] [47] [48] ​​La pérdida de mTORC2 / Rictor en las células beta pancreáticas produce una reducción de la masa de células beta y de la secreción de insulina, así como hiperglucemia e intolerancia a la glucosa. [49] La actividad de mTORC2 en el hipotálamo de los ratones aumenta con la edad, y la deleción de Rictor en las neuronas hipotalámicas promueve la obesidad, la fragilidad y una vida útil más corta en los ratones.[50]

Referencias [ editar ]

  1. ↑ a b Saxton RA, Sabatini DM (marzo de 2017). "Señalización de mTOR en crecimiento, metabolismo y enfermedad" . Celular . 168 (6): 960–976. doi : 10.1016 / j.cell.2017.02.004 . PMC  5394987 . PMID  28283069 .
  2. ^ Laplante M, Sabatini DM (abril de 2012). "Señalización de mTOR en el control del crecimiento y enfermedades" . Celular . 149 (2): 274–93. doi : 10.1016 / j.cell.2012.03.017 . PMC 3331679 . PMID 22500797 .  
  3. ^ Chen X, Liu M, Tian Y, Li J, Qi Y, Zhao D, et al. (Mayo de 2018). "Estructura crio-EM del complejo mTOR humano 2" . Investigación celular . 28 (5): 518-528. doi : 10.1038 / s41422-018-0029-3 . PMC 5951902 . PMID 29567957 .  
  4. ^ Mendoza MC, Er EE, Blenis J (junio de 2011). "Las vías Ras-ERK y PI3K-mTOR: diafonía y compensación" . Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 36 (6): 320–8. doi : 10.1016 / j.tibs.2011.03.006 . PMC 3112285 . PMID 21531565 .  
  5. ^ Huang K, Fingar DC (diciembre de 2014). "Creciente conocimiento de la red de señalización mTOR" . Seminarios en Biología Celular y del Desarrollo . 36 : 79–90. doi : 10.1016 / j.semcdb.2014.09.011 . PMC 4253687 . PMID 25242279 .  
  6. ↑ a b Betz C, Stracka D, Prescianotto-Baschong C, Frieden M, Demaurex N, Hall MN (julio de 2013). "Artículo principal: la señalización del complejo mTOR 2-Akt en las membranas del retículo endoplásmico asociado a las mitocondrias (MAM) regula la fisiología mitocondrial" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (31): 12526–34. doi : 10.1073 / pnas.1302455110 . PMC 3732980 . PMID 23852728 .  
  7. ^ Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, Guertin DA, Latek RR, Erdjument-Bromage H, et al. (Julio de 2004). "Rictor, un nuevo socio de unión de mTOR, define una vía insensible a la rapamicina e independiente de las rapaces que regula el citoesqueleto". Biología actual . 14 (14): 1296-302. doi : 10.1016 / j.cub.2004.06.054 . PMID 15268862 . S2CID 4658268 .  
  8. ↑ a b Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM (febrero de 2005). "Fosforilación y regulación de Akt / PKB por el complejo rictor-mTOR" . Ciencia . 307 (5712): 1098–101. Código bibliográfico : 2005Sci ... 307.1098S . doi : 10.1126 / science.1106148 . PMID 15718470 . S2CID 45837814 .  
  9. ^ Stephens L, Anderson K, Stokoe D, Erdjument-Bromage H, Painter GF, Holmes AB, et al. (Enero de 1998). "Proteína quinasa B quinasas que median la activación dependiente de fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato de la proteína quinasa B". Ciencia . 279 (5351): 710–4. Código Bibliográfico : 1998Sci ... 279..710S . doi : 10.1126 / science.279.5351.710 . PMID 9445477 . 
  10. ^ Beevers CS, Li F, Liu L, Huang S (agosto de 2006). "La curcumina inhibe el objetivo de mamíferos de las vías de señalización mediadas por rapamicina en las células cancerosas". Revista Internacional de Cáncer . 119 (4): 757–64. doi : 10.1002 / ijc.21932 . PMID 16550606 . S2CID 25454463 .  
  11. ^ Yang Z, Klionsky DJ (abril de 2010). "Autofagia de mamíferos: regulación de señalización y maquinaria molecular central" . Opinión actual en biología celular . 22 (2): 124–31. doi : 10.1016 / j.ceb.2009.11.014 . PMC 2854249 . PMID 20034776 .  
  12. ^ a b Datan E, Shirazian A, Benjamin S, Matassov D, Tinari A, Malorni W, et al. (Marzo del 2014). "La señalización de mTOR / p70S6K distingue la autofagia de nivel de mantenimiento de rutina de la muerte celular autofágica durante la infección por influenza A" . Virología . 452–453 (marzo de 2014): 175–190. doi : 10.1016 / j.virol.2014.01.008 . PMC 4005847 . PMID 24606695 .  
  13. ^ Arias E, Koga H, Diaz A, Mocholi E, Patel B, Cuervo AM (julio de 2015). "Lisosomal mTORC2 / PHLPP1 / Akt regulan la autofagia mediada por chaperona" . Célula molecular . 59 (2): 270–84. doi : 10.1016 / j.molcel.2015.05.030 . PMC 4506737 . PMID 26118642 .  
  14. ^ Yin Y, Hua H, Li M, Liu S, Kong Q, Shao T, et al. (Enero de 2016). "mTORC2 promueve el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I y la activación del receptor de insulina a través de la actividad tirosina quinasa de mTOR" . Investigación celular . 26 (1): 46–65. doi : 10.1038 / cr.2015.133 . PMC 4816127 . PMID 26584640 .  
  15. ^ Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM (enero de 2011). "mTOR: desde la integración de la señal de crecimiento hasta el cáncer, la diabetes y el envejecimiento" . Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 12 (1): 21–35. doi : 10.1038 / nrm3025 . PMC 3390257 . PMID 21157483 .  
  16. ^ Ebner M, Sinkovics B, Szczygieł M, Ribeiro DW, Yudushkin I (febrero de 2017). "Localización de la actividad de mTORC2 dentro de las células" . The Journal of Cell Biology . 216 (2): 343–353. doi : 10.1083 / jcb.201610060 . PMC 5294791 . PMID 28143890 .  
  17. ^ Frias MA, Thoreen CC, Jaffe JD, Schroder W, Sculley T, Carr SA, Sabatini DM (septiembre de 2006). "mSin1 es necesario para la fosforilación de Akt / PKB, y sus isoformas definen tres mTORC2 distintos". Biología actual . 16 (18): 1865–70. doi : 10.1016 / j.cub.2006.08.001 . PMID 16919458 . S2CID 8239162 .  
  18. ^ Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, Sheen JH, Hsu PP, Bagley AF, et al. (Abril de 2006). "El tratamiento prolongado con rapamicina inhibe el ensamblaje de mTORC2 y Akt / PKB". Célula molecular . 22 (2): 159–68. doi : 10.1016 / j.molcel.2006.03.029 . PMID 16603397 . 
  19. ^ Guertin DA, Stevens DM, Saitoh M, Kinkel S, Crosby K, Sheen JH, et al. (Febrero de 2009). "El complejo mTOR 2 es necesario para el desarrollo del cáncer de próstata inducido por la pérdida de Pten en ratones" . Cancer Cell . 15 (2): 148–59. doi : 10.1016 / j.ccr.2008.12.017 . PMC 2701381 . PMID 19185849 .  
  20. ^ Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, et al. (Marzo de 2012). "La resistencia a la insulina inducida por rapamicina está mediada por la pérdida de mTORC2 y desacoplada de la longevidad" . Ciencia . 335 (6076): 1638–43. Código Bibliográfico : 2012Sci ... 335.1638L . doi : 10.1126 / science.1215135 . PMC 3324089 . PMID 22461615 .  
  21. ^ Liu Q, Chang JW, Wang J, Kang SA, Thoreen CC, Markhard A, et al. (Octubre de 2010). "Descubrimiento de 1- (4- (4-propionilpiperazin-1-il) -3- (trifluorometil) fenil) -9- (quinolin-3-il) benzo [h] [1,6] naftiridin-2 (1H) -uno como inhibidor de la diana selectiva de rapamicina (mTOR) en mamíferos muy potente para el tratamiento del cáncer " . Revista de Química Medicinal . 53 (19): 7146–55. doi : 10.1021 / jm101144f . PMC 3893826 . PMID 20860370 .  
  22. ^ Liu P, Gan W, Chin YR, Ogura K, Guo J, Zhang J, et al. (Noviembre de 2015). "Activación dependiente de PtdIns (3,4,5) P3 del complejo de quinasa mTORC2" . Descubrimiento del cáncer . 5 (11): 1194–209. doi : 10.1158 / 2159-8290.CD-15-0460 . PMC 4631654 . PMID 26293922 .  
  23. ^ Yang G, Murashige DS, Humphrey SJ, James DE (agosto de 2015). "Un bucle de retroalimentación positiva entre Akt y mTORC2 a través de la fosforilación SIN1" . Informes de celda . 12 (6): 937–43. doi : 10.1016 / j.celrep.2015.07.016 . PMID 26235620 . 
  24. ^ Hsu PP, Kang SA, Rameseder J, Zhang Y, Ottina KA, Lim D, et al. (Junio ​​de 2011). "El fosfoproteoma regulado por mTOR revela un mecanismo de inhibición de la señalización del factor de crecimiento mediada por mTORC1" . Ciencia . 332 (6035): 1317–22. Código bibliográfico : 2011Sci ... 332.1317H . doi : 10.1126 / science.1199498 . PMC 3177140 . PMID 21659604 .  
  25. ^ Nagai MH, Xavier VP, Gutiyama LM, Machado CF, Reis AH, Donnard ER, et al. (Mayo de 2020). "El agotamiento de Ric-8B conduce a una actividad reducida de mTORC2" . PLoS Genetics . 16 (5): e1008255. doi : 10.1371 / journal.pgen.1008255 . PMID 32392211 . 
  26. ^ Mullins GR, Wang L, Raje V, Sherwood SG, Grande RC, Boroda S, et al. (Diciembre de 2014). "La lipólisis inducida por catecolaminas provoca la disociación del complejo mTOR e inhibe la captación de glucosa en los adipocitos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (49): 17450–5. doi : 10.1073 / pnas.1410530111 . PMID 25422441 . 
  27. ^ Zhang C, Wendel AA, Keogh MR, Harris TE, Chen J, Coleman RA (enero de 2012). "Las señales de glicerolípidos alteran el complejo mTOR 2 (mTORC2) para disminuir la señalización de la insulina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (5): 1667–72. doi : 10.1073 / pnas.1110730109 . PMID 22307628 . 
  28. ^ Chen J, Holguin N, Shi Y, Silva MJ, Long F (febrero de 2015). "La señalización de mTORC2 promueve el crecimiento esquelético y la formación de hueso en ratones" . Revista de investigación de huesos y minerales . 30 (2): 369–78. doi : 10.1002 / jbmr.2348 . PMC 4322759 . PMID 25196701 .  
  29. ^ Cameron AJ, Linch MD, Saurin AT, Escribano C, Parker PJ (octubre de 2011). "mTORC2 se dirige a las quinasas AGC a través del reclutamiento dependiente de Sin1" (PDF) . La revista bioquímica . 439 (2): 287–97. doi : 10.1042 / BJ20110678 . PMID 21806543 .  
  30. ^ Gan X, Wang J, Wang C, Sommer E, Kozasa T, Srinivasula S, et al. (Mayo de 2012). "La degradación de PRR5L promueve la fosforilación de PKC-δ mediada por mTORC2 y la migración celular aguas abajo de Gα12" . Biología celular de la naturaleza . 14 (7): 686–96. doi : 10.1038 / ncb2507 . PMC 3389271 . PMID 22609986 .  
  31. ^ Jhanwar-Uniyal M, Amin AG, Cooper JB, Das K, Schmidt MH, Murali R (mayo de 2017). "Mecanismos de señalización discretos de mTORC1 y mTORC2: conectados pero separados en aspectos celulares y moleculares". Avances en Regulación Biológica . 64 : 39–48. doi : 10.1016 / j.jbior.2016.12.001 . PMID 28189457 . 
  32. ^ Linke M, Fritsch SD, Sukhbaatar N, Hengstschläger M, Weichhart T (octubre de 2017). "mTORC1 y mTORC2 como reguladores del metabolismo celular en inmunidad" . Cartas FEBS . 591 (19): 3089–3103. doi : 10.1002 / 1873-3468.12711 . PMC 6322652 . PMID 28600802 .  
  33. ↑ Luo Y, Xu W, Li G, Cui W (30 de octubre de 2018). "Pesando sobre la señalización del complejo mTOR 2: el papel cada vez más importante en el metabolismo celular" . Medicina oxidativa y longevidad celular . 2018 : 7838647. doi : 10.1155 / 2018/7838647 . PMC 6232796 . PMID 30510625 .  
  34. ^ Grabiner BC, Nardi V, Birsoy K, Possemato R, Shen K, Sinha S, et al. (Mayo de 2014). "Una amplia gama de mutaciones MTOR asociadas al cáncer son hiperactivas y pueden predecir la sensibilidad a la rapamicina" . Descubrimiento del cáncer . 4 (5): 554–63. doi : 10.1158 / 2159-8290.CD-13-0929 . PMC 4012430 . PMID 24631838 .  
  35. ^ Masui K, Cavenee WK, Mischel PS (julio de 2014). "mTORC2 en el centro de la reprogramación metabólica del cáncer" . Tendencias en endocrinología y metabolismo . 25 (7): 364–73. doi : 10.1016 / j.tem.2014.04.002 . PMC 4077930 . PMID 24856037 .  
  36. ^ Guri Y, Colombi M, Dazert E, Hindupur SK, Roszik J, Moes S, et al. (Diciembre de 2017). "mTORC2 promueve la tumorigénesis a través de la síntesis de lípidos" . Cancer Cell . 32 (6): 807–823.e12. doi : 10.1016 / j.ccell.2017.11.011 . PMID 29232555 . 
  37. ↑ Chang W, Wei K, Ho L, Berry GJ, Jacobs SS, Chang CH, Rosen GD (27 de agosto de 2014). Mora A (ed.). "Un papel fundamental para la vía mTORC2 en la fibrosis pulmonar" . PLOS ONE . 9 (8): e106155. Código bibliográfico : 2014PLoSO ... 9j6155C . doi : 10.1371 / journal.pone.0106155 . PMC 4146613 . PMID 25162417 .  
  38. ^ Monteith AJ, Vincent HA, Kang S, Li P, Claiborne TM, Rajfur Z, et al. (Julio de 2018). "La actividad de mTORC2 interrumpe la acidificación del lisosoma en el lupus eritematoso sistémico al perjudicar la escisión de la caspasa-1 de Rab39a" . Revista de inmunología . 201 (2): 371–382. doi : 10.4049 / jimmunol.1701712 . PMC 6039264 . PMID 29866702 .  
  39. ^ Hagiwara A, Cornu M, Cybulski N, Polak P, Betz C, Trapani F, et al. (Mayo de 2012). "El mTORC2 hepático activa la glucólisis y la lipogénesis a través de Akt, glucoquinasa y SREBP1c" . Metabolismo celular . 15 (5): 725–38. doi : 10.1016 / j.cmet.2012.03.015 . PMID 22521878 . 
  40. ^ Yuan M, Pino E, Wu L, Kacergis M, Soukas AA (agosto de 2012). "Identificación de la regulación independiente de Akt de la lipogénesis hepática por diana de mamífero del complejo 2 de rapamicina (mTOR)" . La Revista de Química Biológica . 287 (35): 29579–88. doi : 10.1074 / jbc.M112.386854 . PMC 3436168 . PMID 22773877 .  
  41. ^ Lamming DW, Demirkan G, Boylan JM, Mihaylova MM, Peng T, Ferreira J, et al. (Enero 2014). "Señalización hepática por la diana mecanicista del complejo de rapamicina 2 (mTORC2)" . Revista FASEB . 28 (1): 300-15. doi : 10.1096 / fj.13-237743 . PMC 3868844 . PMID 24072782 .  
  42. ^ Lamming DW, Mihaylova MM, Katajisto P, Baar EL, Yilmaz OH, Hutchins A, et al. (Octubre de 2014). "El agotamiento de Rictor, un componente proteico esencial de mTORC2, disminuye la esperanza de vida masculina" . Célula de envejecimiento . 13 (5): 911–7. doi : 10.1111 / acel.12256 . PMC 4172536 . PMID 25059582 .  
  43. ^ Arriola Apelo SI, Lin A, Brinkman JA, Meyer E, Morrison M, Tomasiewicz JL, et al. (28 de julio de 2020). "La ovariectomía desacopla la vida útil de la salud metabólica y revela un papel dependiente de las hormonas sexuales de la mTORC2 hepática en el envejecimiento" . eLife . 9 : e56177. doi : 10.7554 / eLife.56177 . PMC 7386906 . PMID 32720643 .  
  44. ^ Cybulski N, Polak P, Auwerx J, Rüegg MA, Hall MN (junio de 2009). "El complejo mTOR 2 en el tejido adiposo controla negativamente el crecimiento de todo el cuerpo" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (24): 9902–7. Código Bibliográfico : 2009PNAS..106.9902C . doi : 10.1073 / pnas.0811321106 . PMC 2700987 . PMID 19497867 .  
  45. ^ Kumar A, Lawrence JC, Jung DY, Ko HJ, Keller SR, Kim JK, et al. (Junio ​​de 2010). "La ablación específica de células grasas de rictor en ratones altera las células grasas reguladas por insulina y el metabolismo de la glucosa y los lípidos de todo el cuerpo" . Diabetes . 59 (6): 1397–406. doi : 10.2337 / db09-1061 . PMC 2874700 . PMID 20332342 .  
  46. ^ Kumar A, Harris TE, Keller SR, Choi KM, Magnuson MA, Lawrence JC (enero de 2008). "La deleción muscular específica de rictor altera el transporte de glucosa estimulado por insulina y mejora la actividad de la glucógeno sintasa basal" . Biología Molecular y Celular . 28 (1): 61–70. doi : 10.1128 / MCB.01405-07 . PMC 2223287 . PMID 17967879 .  
  47. ^ Kleinert M, Sylow L, Fazakerley DJ, Krycer JR, Thomas KC, Oxbøll AJ, et al. (Septiembre de 2014). "La inhibición aguda de mTOR induce resistencia a la insulina y altera la utilización del sustrato in vivo" . Metabolismo molecular . 3 (6): 630–41. doi : 10.1016 / j.molmet.2014.06.004 . PMC 4142396 . PMID 25161886 .  
  48. ^ Kennedy BK, Lamming DW (junio de 2016). "El objetivo mecanicista de la rapamicina: el gran conductor del metabolismo y el envejecimiento" . Metabolismo celular . 23 (6): 990–1003. doi : 10.1016 / j.cmet.2016.05.009 . PMC 4910876 . PMID 27304501 .  
  49. ^ Gu Y, Lindner J, Kumar A, Yuan W, Magnuson MA (marzo de 2011). "Rictor / mTORC2 es fundamental para mantener el equilibrio entre la proliferación de células beta y el tamaño de la célula" . Diabetes . 60 (3): 827–37. doi : 10.2337 / db10-1194 . PMC 3046843 . PMID 21266327 .  
  50. ^ Chellappa K, Brinkman JA, Mukherjee S, Morrison M, Alotaibi MI, Carbajal KA, et al. (Octubre de 2019). "El mTORC2 hipotalámico es esencial para la salud metabólica y la longevidad" . Célula de envejecimiento . 18 (5): e13014. doi : 10.1111 / acel.13014 . PMC 6718533 . PMID 31373126 .  

Enlaces externos [ editar ]

  • TOR + complex + 2 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .}