Proteína tumoral P53 , también conocida como p53 , antígeno tumoral celular p53 ( nombre UniProt ), el guardián del genoma , [5] fosfoproteína p53 , supresor tumoral p53 , antígeno NY-CO-13 o proteína 53 relacionada con la transformación (TRP53) , es cualquier isoforma de una proteína codificada por genes homólogos en varios organismos, como TP53 (humanos) y Trp53 (ratones). Este homólogo (que originalmente se pensaba que era, y a menudo se habla de él, como una sola proteína) es crucial en vertebrados multicelulares. , donde previene la formación de cáncer y, por lo tanto, funciona como supresor de tumores . [6] Como tal, p53 se ha descrito como "el guardián del genoma " debido a su papel en la conservación de la estabilidad mediante la prevención de la mutación del genoma. [7] Por lo tanto, TP53 [nota 1] se clasifica como un gen supresor de tumores . [8] [9] [10] [11] [12]
TP53 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TP53 , BCC7, LFS1, P53, TRP53, proteína tumoral p53, BMFS5, Genes, p53 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 191170 MGI : 98834 HomoloGene : 460 GeneCards : TP53 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 17: 7,66 - 7,69 Mb | Crónicas 11: 69,58 - 69,59 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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El nombre p53 se le dio en 1979 para describir la masa molecular aparente ; El análisis SDS-PAGE indica que es una proteína de 53 kilodalton (kDa). Sin embargo, la masa real de la proteína p53 de longitud completa (p53α) basada en la suma de masas de los residuos de aminoácidos es sólo 43,7 kDa. Esta diferencia se debe al elevado número de residuos de prolina en la proteína, que ralentizan su migración en SDS-PAGE, lo que la hace parecer más pesada de lo que realmente es. [13] Además de la proteína de longitud completa, el gen TP53 humano codifica al menos 15 isoformas de proteína, que varían en tamaño de 3,5 a 43,7 kDa. Todas estas proteínas p53 se denominan isoformas p53 . [6] El gen TP53 es el gen mutado con más frecuencia (> 50%) en el cáncer humano, lo que indica que el gen TP53 juega un papel crucial en la prevención de la formación del cáncer. [6] El gen TP53 codifica proteínas que se unen al ADN y regulan la expresión génica para prevenir mutaciones del genoma. [14]
Gene
En los seres humanos, el gen TP53 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1). [8] [9] [10] [11] El gen se extiende por 20 kb, con un exón 1 no codificante y un primer intrón muy largo de 10 kb. La secuencia codificante contiene cinco regiones que muestran un alto grado de conservación en vertebrados, predominantemente en los exones 2, 5, 6, 7 y 8, pero las secuencias encontradas en invertebrados muestran solo un parecido distante con TP53 de mamíferos. [15] Se han identificado ortólogos de TP53 [16] en la mayoría de los mamíferos para los que se dispone de datos completos del genoma.
Gen TP53 humano
En los seres humanos, un polimorfismo común implica la sustitución de una prolina por una arginina en la posición del codón 72. Muchos estudios han investigado un vínculo genético entre esta variación y la susceptibilidad al cáncer; sin embargo, los resultados han sido controvertidos. Por ejemplo, un metanálisis de 2009 no pudo mostrar un vínculo para el cáncer de cuello uterino. [17] Un estudio de 2011 encontró que la mutación de prolina TP53 tuvo un efecto profundo sobre el riesgo de cáncer de páncreas entre los hombres. [18] Un estudio de mujeres árabes encontró que la homocigosidad de prolina en el codón 72 de TP53 está asociada con un menor riesgo de cáncer de mama. [19] Un estudio sugirió que los polimorfismos del codón 72 de TP53 , MDM2 SNP309 y A2164G pueden estar asociados colectivamente con la susceptibilidad al cáncer no orofaríngeo y que MDM2 SNP309 en combinación con el codón 72 de TP53 puede acelerar el desarrollo de cáncer no orofaríngeo en mujeres. [20] Un estudio de 2011 encontró que el polimorfismo del codón 72 de TP53 se asoció con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. [21]
Los metanálisis de 2011 no encontraron asociaciones significativas entre los polimorfismos del codón 72 de TP53 y el riesgo de cáncer colorrectal [22] y el riesgo de cáncer de endometrio. [23] Un estudio de 2011 de una cohorte de nacimiento brasileña encontró una asociación entre la arginina TP53 no mutante y las personas sin antecedentes familiares de cáncer. [24] Otro estudio de 2011 encontró que el genotipo homocigoto p53 (Pro / Pro) se asoció con un riesgo significativamente mayor de carcinoma de células renales. [25]
Estructura
p53 tiene siete dominios :
- un dominio de activación de la transcripción (TAD) del extremo N ácido , también conocido como dominio de activación 1 (AD1), que activa los factores de transcripción . El extremo N contiene dos dominios de activación transcripcional complementarios, uno mayor en los residuos 1-42 y uno menor en los residuos 55-75, implicados específicamente en la regulación de varios genes proapoptóticos. [26]
- dominio de activación 2 (AD2) importante para la actividad apoptótica : residuos 43-63.
- Dominio rico en prolina importante para la actividad apoptótica de p53 por exportación nuclear a través de MAPK : residuos 64-92.
- el centro de DNA dominio de núcleo de unión a ( DBD ). Contiene un átomo de zinc y varios aminoácidos de arginina : residuos 102-292. Esta región es responsable de la unión del correpresor p53 LMO3 . [27]
- Dominio de señalización de localización nuclear (NLS), residuos 316-325.
- dominio de homooligomerización (OD): residuos 307–355. La tetramerización es esencial para la actividad de p53 in vivo .
- C-terminal implicado en la regulación a la baja de la unión al ADN del dominio central: residuos 356–393. [28]
Las mutaciones que desactivan p53 en el cáncer generalmente ocurren en el DBD. La mayoría de estas mutaciones destruyen la capacidad de la proteína para unirse a sus secuencias de ADN diana y, por lo tanto, previene la activación transcripcional de estos genes. Como tales, las mutaciones en DBD son mutaciones recesivas con pérdida de función . Las moléculas de p53 con mutaciones en la DO se dimerizan con p53 de tipo salvaje e impiden que activen la transcripción. Por tanto, las mutaciones de OD tienen un efecto negativo dominante sobre la función de p53.
La p53 de tipo salvaje es una proteína lábil que comprende regiones plegadas y no estructuradas que funcionan de manera sinérgica. [29]
Función
Daño y reparación del ADN
p53 juega un papel en la regulación o progresión a través del ciclo celular, la apoptosis y la estabilidad genómica por medio de varios mecanismos:
- Puede activar las proteínas de reparación del ADN cuando el ADN ha sufrido daños. Por tanto, puede ser un factor importante en el envejecimiento . [30]
- Puede detener el crecimiento manteniendo el ciclo celular en el punto de regulación G1 / S en el reconocimiento del daño del ADN; si mantiene la célula aquí el tiempo suficiente, las proteínas reparadoras del ADN tendrán tiempo para reparar el daño y se permitirá que la célula continúe el ciclo celular.
- Puede iniciar la apoptosis (es decir, la muerte celular programada ) si el daño del ADN resulta ser irreparable.
- Es esencial para la respuesta de senescencia a los telómeros cortos .
WAF1 / CIP1 que codifica p21 y cientos de otros genes secuenciales. p21 (WAF1) se une a los complejos G1 - S / CDK ( CDK4 / CDK6 , CDK2 y CDK1 ) (moléculas importantes para la transición G1 / S en el ciclo celular) inhibiendo su actividad.
Cuando p21 (WAF1) forma un complejo con CDK2, la célula no puede continuar a la siguiente etapa de la división celular. Una p53 mutante ya no se unirá al ADN de forma eficaz y, como consecuencia, la proteína p21 no estará disponible para actuar como "señal de parada" para la división celular. [31] Los estudios de células madre embrionarias humanas (hESC) describen comúnmente el eje p53-p21 no funcional de la vía del punto de control G1 / S con relevancia posterior para la regulación del ciclo celular y la respuesta al daño del ADN (DDR). Es importante destacar que el ARNm de p21 está claramente presente y regulado al alza después del DDR en las hESC, pero la proteína p21 no es detectable. En este tipo de célula, p53 activa numerosos microARN (como miR-302a, miR-302b, miR-302c y miR-302d) que inhiben directamente la expresión de p21 en hESC.
La proteína p21 se une directamente a los complejos ciclina-CDK que impulsan el ciclo celular e inhiben su actividad quinasa, lo que provoca la detención del ciclo celular para permitir que se produzca la reparación. p21 también puede mediar la detención del crecimiento asociada con la diferenciación y una detención del crecimiento más permanente asociada con la senescencia celular. El gen p21 contiene varios elementos de respuesta a p53 que median la unión directa de la proteína p53, lo que da como resultado la activación transcripcional del gen que codifica la proteína p21.
Las rutas p53 y RB1 están vinculadas a través de p14ARF, lo que aumenta la posibilidad de que las rutas se regulen entre sí. [32]
La expresión de p53 puede estimularse con luz ultravioleta, que también daña el ADN. En este caso, p53 puede iniciar eventos que conduzcan al bronceado . [33] [34]
Células madre
Los niveles de p53 juegan un papel importante en el mantenimiento de las células madre durante el desarrollo y el resto de la vida humana.
En las células madre embrionarias humanas (hESC), p53 se mantiene en niveles bajos de inactividad. [35] Esto se debe a que la activación de p53 conduce a una rápida diferenciación de las hESC. [36] Los estudios han demostrado que la eliminación de p53 retrasa la diferenciación y que la adición de p53 provoca una diferenciación espontánea, lo que demuestra cómo p53 promueve la diferenciación de las hESC y desempeña un papel clave en el ciclo celular como regulador de la diferenciación. Cuando p53 se estabiliza y activa en hESC, aumenta p21 para establecer un G1 más largo. Esto generalmente conduce a la abolición de la entrada de la fase S, que detiene el ciclo celular en G1, lo que lleva a la diferenciación. Sin embargo, el trabajo en células madre embrionarias de ratón ha demostrado recientemente que la expresión de P53 no conduce necesariamente a la diferenciación. [37] p53 también activa miR-34a y miR-145 , que luego reprimen los factores de pluripotencia de las hESCs, lo que instiga aún más la diferenciación. [35]
En las células madre adultas, la regulación de p53 es importante para el mantenimiento de la madre en los nichos de las células madre adultas . Las señales mecánicas como la hipoxia afectan los niveles de p53 en estas células de nicho a través de los factores inducibles por hipoxia , HIF-1α y HIF-2α. Mientras que HIF-1α estabiliza p53, HIF-2α la suprime. [38] La supresión de p53 desempeña funciones importantes en el fenotipo de las células madre del cáncer, las células madre pluripotentes inducidas y otras funciones y comportamientos de las células madre, como la formación de blastema. Se ha demostrado que las células con niveles reducidos de p53 se reprograman en células madre con una eficiencia mucho mayor que las células normales. [39] [40] Los artículos sugieren que la falta de detención del ciclo celular y apoptosis da a más células la posibilidad de ser reprogramadas. También se demostró que la disminución de los niveles de p53 es un aspecto crucial de la formación de blastema en las patas de las salamandras. [41] La regulación de p53 es muy importante al actuar como una barrera entre las células madre y un estado de células madre diferenciadas, así como una barrera entre las células madre que son funcionales y cancerosas. [42]
Otro
Aparte de los efectos celulares y moleculares anteriores, p53 tiene un efecto anticanceroso a nivel de tejido que actúa inhibiendo la angiogénesis . A medida que los tumores crecen, necesitan reclutar nuevos vasos sanguíneos para suministrarlos, y p53 lo inhibe (i) interfiriendo con los reguladores de la hipoxia tumoral que también afectan la angiogénesis, como HIF1 y HIF2, (ii) inhibiendo la producción de factores promotores angiogénicos, y (iii) aumentar directamente la producción de inhibidores de la angiogénesis, como arrest . [43] [44]
Se ha demostrado que p53 mediante la regulación del factor inhibidor de la leucemia facilita la implantación en el ratón y posiblemente la reproducción en humanos. [45]
Regulación
p53 se activa en respuesta a una miríada de factores estresantes, incluidos, entre otros, el daño del ADN (inducido por UV , IR o agentes químicos como el peróxido de hidrógeno), estrés oxidativo , choque osmótico [46] , agotamiento de ribonucleótidos y expresión de oncogén desregulada. Esta activación está marcada por dos eventos importantes. Primero, la vida media de la proteína p53 aumenta drásticamente, lo que lleva a una rápida acumulación de p53 en las células estresadas. En segundo lugar, un cambio conformacional obliga a p53 a activarse como regulador de la transcripción en estas células. El evento crítico que conduce a la activación de p53 es la fosforilación de su dominio N-terminal. El dominio de activación transcripcional N-terminal contiene un gran número de sitios de fosforilación y puede considerarse como el objetivo principal de las proteínas quinasas que transducen señales de estrés.
Las proteína quinasas que se sabe que se dirigen a este dominio de activación transcripcional de p53 se pueden dividir aproximadamente en dos grupos. Un primer grupo de proteína quinasas pertenece a la familia MAPK (JNK1-3, ERK1-2, p38 MAPK), que se sabe que responde a varios tipos de estrés, como daño de membrana, estrés oxidativo, choque osmótico, choque térmico, etc. Un segundo grupo de proteína quinasas ( ATR , ATM , CHK1 y CHK2 , DNA-PK , CAK, TP53RK ) está implicado en el punto de control de integridad del genoma, una cascada molecular que detecta y responde a varias formas de daño del ADN causado por estrés genotóxico. Los oncogenes también estimulan la activación de p53, mediada por la proteína p14ARF .
En células no estresadas, los niveles de p53 se mantienen bajos mediante una degradación continua de p53. Una proteína llamada Mdm2 (también llamada HDM2 en humanos), se une a p53, impidiendo su acción y la transporta desde el núcleo al citosol . Mdm2 también actúa como una ubiquitina ligasa y une covalentemente ubiquitina a p53 y, por lo tanto, marca p53 para la degradación por parte del proteasoma . Sin embargo, la ubiquitilación de p53 es reversible. Al activar p53, Mdm2 también se activa, configurando un bucle de retroalimentación . Los niveles de p53 pueden mostrar oscilaciones (o pulsos repetidos) en respuesta a ciertos estreses, y estos pulsos pueden ser importantes para determinar si las células sobreviven al estrés o mueren. [47]
MI-63 se une a MDM2, reactivando p53 en situaciones en las que la función de p53 se ha inhibido. [48]
Una proteasa específica de ubiquitina, USP7 (o HAUSP ), puede escindir la ubiquitina de p53, protegiéndola así de la degradación dependiente del proteasoma a través de la vía de la ubiquitina ligasa . Este es un medio por el cual p53 se estabiliza en respuesta a agresiones oncogénicas. USP42 También se ha demostrado que p53 deubiquitinate y puede ser necesario para la capacidad de p53 para responder al estrés. [49]
Investigaciones recientes han demostrado que HAUSP se localiza principalmente en el núcleo, aunque una fracción se puede encontrar en el citoplasma y las mitocondrias. La sobreexpresión de HAUSP da como resultado la estabilización de p53. Sin embargo, el agotamiento de HAUSP no da como resultado una disminución de los niveles de p53, sino que aumenta los niveles de p53 debido al hecho de que HAUSP se une y desubiquitina Mdm2. Se ha demostrado que HAUSP es un mejor socio de unión a Mdm2 que p53 en células no estresadas.
Sin embargo, se ha demostrado que USP10 se localiza en el citoplasma en células no estresadas y desubiquitina el p53 citoplásmico, invirtiendo la ubiquitinación de Mdm2. Tras el daño del ADN, USP10 se traslada al núcleo y contribuye a la estabilidad de p53. Además, USP10 no interactúa con Mdm2. [50]
La fosforilación del extremo N-terminal de p53 por las proteínas quinasas mencionadas anteriormente interrumpe la unión de Mdm2. Otras proteínas, como Pin1, se reclutan luego en p53 e inducen un cambio conformacional en p53, lo que evita aún más la unión de Mdm2. La fosforilación también permite la unión de coactivadores transcripcionales, como p300 y PCAF , que luego acetilan el extremo carboxi-terminal de p53, exponiendo el dominio de unión al ADN de p53, lo que le permite activar o reprimir genes específicos. Las enzimas desacetilasas, como Sirt1 y Sirt7 , pueden desacetilar p53, lo que conduce a una inhibición de la apoptosis. [51] Algunos oncogenes también pueden estimular la transcripción de proteínas que se unen a MDM2 e inhiben su actividad.
Papel en la enfermedad
Si se daña el gen TP53 , la supresión tumoral se ve gravemente comprometida. Las personas que heredan solo una copia funcional del gen TP53 probablemente desarrollarán tumores en la edad adulta temprana, un trastorno conocido como síndrome de Li-Fraumeni .
El gen TP53 también puede ser modificado por mutágenos ( químicos , radiación o virus ), lo que aumenta la probabilidad de una división celular descontrolada. Más del 50 por ciento de los tumores humanos contienen una mutación o deleción del gen TP53 . [52] La pérdida de p53 crea inestabilidad genómica que, con mayor frecuencia, resulta en un fenotipo de aneuploidía . [53]
Aumentar la cantidad de p53 puede parecer una solución para el tratamiento de tumores o la prevención de su diseminación. Sin embargo, este no es un método de tratamiento utilizable, ya que puede causar envejecimiento prematuro. [54] Restaurar la función normal de p53 endógena es prometedora. La investigación ha demostrado que esta restauración puede conducir a la regresión de ciertas células cancerosas sin dañar otras células en el proceso. Las formas en que se produce la regresión del tumor dependen principalmente del tipo de tumor. Por ejemplo, la restauración de la función de p53 endógena en linfomas puede inducir apoptosis , mientras que el crecimiento celular puede reducirse a niveles normales. Por tanto, la reactivación farmacológica de p53 se presenta como una opción viable de tratamiento del cáncer. [55] [56] La primera terapia génica comercial, Gendicine , fue aprobada en China en 2003 para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . Entrega una copia funcional del gen p53 utilizando un adenovirus modificado . [57]
Ciertos patógenos también pueden afectar la proteína p53 que expresa el gen TP53 . Un ejemplo, el virus del papiloma humano (VPH), codifica una proteína, E6, que se une a la proteína p53 y la inactiva. Este mecanismo, en sinergia con la inactivación del regulador del ciclo celular pRb por la proteína E7 del VPH, permite la división celular repetida que se manifiesta clínicamente como verrugas . Ciertos tipos de VPH, en particular los tipos 16 y 18, también pueden conducir a la progresión de una verruga benigna a una displasia cervical de grado bajo o alto , que son formas reversibles de lesiones precancerosas. La infección persistente del cuello uterino a lo largo de los años puede causar cambios irreversibles que conducen al carcinoma in situ y, finalmente, al cáncer de cuello uterino invasivo. Esto se debe a los efectos de los genes del VPH, en particular los que codifican E6 y E7, que son las dos oncoproteínas virales que se retienen y expresan preferentemente en los cánceres de cuello uterino mediante la integración del ADN viral en el genoma del huésped. [58]
La proteína p53 se produce y degrada continuamente en las células de las personas sanas, lo que produce una oscilación amortiguada. La degradación de la proteína p53 está asociada con la unión de MDM2. En un circuito de retroalimentación negativa, el propio MDM2 es inducido por la proteína p53. Las proteínas p53 mutantes a menudo no logran inducir MDM2, lo que hace que p53 se acumule en niveles muy altos. Además, la propia proteína p53 mutante puede inhibir los niveles normales de proteína p53. En algunos casos, se ha demostrado que mutaciones sin sentido únicas en p53 alteran la estabilidad y función de p53. [59]
Se ha demostrado que la supresión de p53 en células de cáncer de mama humano conduce a un aumento de la expresión del gen del receptor de quimiocina CXCR5 y a la migración celular activada en respuesta a la quimiocina CXCL13 . [60]
Un estudio encontró que las proteínas p53 y Myc eran clave para la supervivencia de las células de la leucemia mieloide crónica (LMC). Dirigirse a las proteínas p53 y Myc con fármacos dio resultados positivos en ratones con CML. [61] [62]
Análisis experimental de mutaciones de p53
La mayoría de las mutaciones de p53 se detectan mediante secuenciación de ADN. Sin embargo, se sabe que las mutaciones sin sentido único pueden tener un amplio espectro, desde efectos funcionales bastante leves hasta muy graves. [59]
El amplio espectro de fenotipos de cáncer debidos a mutaciones en el gen TP53 también está respaldado por el hecho de que las diferentes isoformas de las proteínas p53 tienen diferentes mecanismos celulares para la prevención del cáncer. Las mutaciones en TP53 pueden dar lugar a diferentes isoformas, impidiendo su funcionalidad global en diferentes mecanismos celulares y extendiendo así el fenotipo del cáncer de leve a severo. Estudios recientes muestran que las isoformas de p53 se expresan diferencialmente en diferentes tejidos humanos, y las mutaciones de pérdida o ganancia de función dentro de las isoformas pueden causar cáncer específico de tejido o proporcionar potencial de células madre cancerosas en diferentes tejidos. [12] [63] [64] [65] La mutación TP53 también afecta el metabolismo energético y aumenta la glucólisis en las células del cáncer de mama. [ cita requerida ]
La dinámica de las proteínas p53, junto con su antagonista Mdm2 , indican que los niveles de p53, en unidades de concentración, oscilan en función del tiempo. Esta oscilación " amortiguada " está documentada clínicamente [66] y modelada matemáticamente . [67] [68] Los modelos matemáticos también indican que la concentración de p53 oscila mucho más rápido una vez que se introducen en el sistema teratógenos, como roturas de doble hebra (DSB) o radiación UV . Esto apoya y modela la comprensión actual de la dinámica de p53, donde el daño del ADN induce la activación de p53 (consulte la regulación de p53 para obtener más información). Los modelos actuales también pueden ser útiles para modelar las mutaciones en las isoformas de p53 y sus efectos sobre la oscilación de p53, promoviendo así el descubrimiento de fármacos farmacológicos específicos de tejido de novo .
Descubrimiento
p53 fue identificado en 1979 por Lionel Crawford , David P. Lane , Arnold Levine y Lloyd Old , que trabajaban en Imperial Cancer Research Fund (Reino Unido) Princeton University / UMDNJ (Cancer Institute of New Jersey) y Memorial Sloan-Kettering Cancer Center , respectivamente. Se había planteado la hipótesis de que existía antes como el objetivo del virus SV40 , una cepa que inducía el desarrollo de tumores. El gen TP53 del ratón fue clonado por primera vez por Peter Chumakov de la Academia de Ciencias de la URSS en 1982, [69] e independientemente en 1983 por Moshe Oren en colaboración con David Givol ( Instituto de Ciencias Weizmann ). [70] [71] El gen TP53 humano se clonó en 1984 [8] y el clon de longitud completa en 1985. [72]
Inicialmente se supuso que era un oncogén debido al uso de ADNc mutado después de la purificación del ARNm de células tumorales . Su papel como gen supresor de tumores fue revelado en 1989 por Bert Vogelstein en la Escuela de Medicina Johns Hopkins y Arnold Levine en la Universidad de Princeton. [73] [74]
Warren Maltzman, del Instituto Waksman de la Universidad de Rutgers, demostró por primera vez que TP53 respondía al daño del ADN en forma de radiación ultravioleta. [75] En una serie de publicaciones en 1991-92, Michael Kastan de la Universidad Johns Hopkins , informó que TP53 era una parte crítica de una vía de transducción de señales que ayudaba a las células a responder al daño del ADN. [76]
En 1993, fue elegido como p53 molécula del año por la Ciencia revista. [77]
Isoformas
Como ocurre con el 95% de los genes humanos, TP53 codifica más de una proteína. En 2005 se descubrieron varias isoformas , y hasta ahora se han identificado 12 isoformas de p53 humana (p53α, p53β, p53γ, ∆40p53α, ∆40p53β, ∆40p53γ, ∆133p53α, ∆133p53β, ∆133p53γ, ∆160p53α, ∆1601p53β, γ160p53β, ). Además, las isoformas de p53 se expresan de una manera dependiente del tejido y p53α nunca se expresa solo. [12]
Las proteínas de la isoforma p53 de longitud completa se pueden subdividir en diferentes dominios proteicos . Comenzando desde el N-terminal, están primero los dominios de transactivación amino-terminales (TAD 1, TAD 2), que son necesarios para inducir un subconjunto de genes diana de p53. A este dominio le sigue el dominio rico en prolina (PXXP), por lo que se repite el motivo PXXP (P es una prolina y X puede ser cualquier aminoácido). Se requiere, entre otros, para la apoptosis mediada por p53 . [78] Algunas isoformas carecen del dominio rico en prolina, como Δ133p53β, γ y Δ160p53α, β, γ; por tanto, algunas isoformas de p53 no median la apoptosis, lo que enfatiza las funciones diversificadoras del gen TP53 . [63] Luego está el dominio de unión al ADN (DBD), que permite a las proteínas secuenciar la unión específica. El dominio carboxilo terminal completa la proteína. Incluye la señal de localización nuclear (NLS), la señal de exportación nuclear (NES) y el dominio de oligomerización (OD). El NLS y NES son responsables de la regulación subcelular de p53. A través de la DO, p53 puede formar un tetrámero y luego unirse al ADN. Entre las isoformas, pueden faltar algunos dominios, pero todos comparten la mayor parte del dominio de unión al ADN altamente conservado.
Las isoformas están formadas por diferentes mecanismos. Las isoformas beta y gamma se generan mediante el empalme múltiple del intrón 9, lo que conduce a un extremo C diferente. Además, el uso de un promotor interno en el intrón 4 provoca las isoformas ∆133 y ∆160, que carecen del dominio TAD y una parte del DBD. Además, el inicio alternativo de la traducción en el codón 40 o 160 porta las isoformas ∆40p53 y ∆160p53. [12]
Debido a la naturaleza isofórmica de las proteínas p53, ha habido varias fuentes de evidencia que muestran que las mutaciones dentro del gen TP53 que dan lugar a isoformas mutadas son agentes causantes de varios fenotipos de cáncer, de leve a grave, debido a una sola mutación en el gen TP53 ( consulte la sección Análisis experimental de mutaciones de p53 para obtener más detalles).
Interacciones
Se ha demostrado que p53 interactúa con:
- AIMP2 , [79]
- ANKRD2 , [80]
- APTX , [81]
- Cajero automático , [82] [83] [84] [85] [86]
- ATR , [82] [83]
- ATF3 , [87] [88]
- AURKA , [89]
- BAK1 , [90]
- BARD1 , [91]
- BLM , [92] [93] [94] [95]
- BRCA1 , [91] [96] [97] [98] [99]
- BRCA2 , [91] [100]
- BRCC3 , [91]
- BRE , [91]
- CEBPZ , [101]
- CDC14A , [102]
- Cdk1 , [103] [104]
- CFLAR , [105]
- CHEK1 , [92] [106] [107]
- CCNG1 , [108]
- CREBBP , [109] [110] [111]
- CREB1 , [111]
- Ciclina H , [112]
- CDK7 , [112] [113]
- DNA-PKcs , [83] [106] [114]
- E4F1 , [115] [116]
- EFEMP2 , [117]
- EIF2AK2 , [118]
- ELL , [119]
- EP300 , [110] [120] [121] [122]
- ERCC6 , [123] [124]
- GNL3 , [125]
- GPS2 , [126]
- GSK3B , [127]
- HSP90AA1 , [128] [129] [130]
- HIF1A , [131] [132] [133] [134]
- HIPK1 , [135]
- HIPK2 , [136] [137]
- HMGB1 , [138] [139]
- HSPA9 , [140]
- Huntingtin , [141]
- ING1 , [142] [143]
- ING4 , [144] [145]
- ING5 , [144]
- IκBα , [146]
- KPNB1 , [128]
- OVM3 , [27]
- Mdm2 , [109] [147] [148] [149]
- MDM4 , [150] [151]
- MED1 , [152] [153]
- MAPK9 , [154] [155]
- MNAT1 , [113]
- NDN , [156]
- NCL , [157]
- NUMB , [158]
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Ver también
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Notas
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