Las topoisomerasas (o ADN topoisomerasas ) son enzimas que participan en el sobreenrollamiento o subenrollamiento del ADN . El problema del devanado del ADN surge debido a la naturaleza entrelazada de su estructura de doble hélice. Durante la replicación y transcripción del ADN, el ADN se enrolla por delante de una bifurcación de replicación. Si no disminuye, esta torsión eventualmente detendría la capacidad de las polimerasas de ADN o ARN involucradas en estos procesos para continuar por la cadena de ADN.
ADN topoisomerasa, independiente de ATP (tipo I) | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 5.6.2.1 | |||||||
No CAS. | 80449-01-0 | |||||||
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MetaCyc | camino metabólico | |||||||
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Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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ADN topoisomerasa, dependiente de ATP (tipo II) | ||||||||
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CE no. | 5.6.2.2 | |||||||
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Para prevenir y corregir este tipo de problemas topológicos causados por la doble hélice, las topoisomerasas se unen al ADN y cortan el esqueleto de fosfato de una o ambas cadenas de ADN. Esta ruptura intermedia permite desenredar o desenrollar el ADN y, al final de estos procesos, la columna vertebral del ADN se vuelve a sellar. Dado que la composición química general y la conectividad del ADN no cambian, el sustrato y el producto del ADN son isómeros químicos, que difieren solo en su topología global, lo que da como resultado el nombre de estas enzimas. Las topoisomerasas son enzimas isomerasas que actúan sobre la topología del ADN . [1]
Las topoisomerasas bacterianas y las topoisomerasas humanas proceden a través de mecanismos similares para la gestión de superenrollamientos de ADN. Las topoisomerasas se pueden clasificar además en subfamilias. En la familia de tipo I, hay dos subfamilias; tipo IA y tipo IB cuando la enzima se une al fosfato 5 'de la cadena de ADN y al fosfato 3' del ADN, respectivamente. En la familia de tipo II, la estructura y el organismo determinan las subfamilias y sus funciones. [2]
Descubrimiento
En la década de 1970, James C. Wang fue el primero en descubrir una topoisomerasa cuando identificó la topoisomerasa I de E. coli . Los códigos de EC topográficos son los siguientes: independiente de ATP (tipo I), EC 5.6.2.1 ; Dependiente de ATP (Tipo II): EC 5.6.2.2 .
Función
La función general de la ADN topoisomerasa es controlar el estado topológico del ADN en la célula. Hay dos tipos o familias de esta enzima; familia tipo I y familia tipo II. La familia de tipo I pasa una hebra del ADN a través de una ruptura en la hebra opuesta. En otras palabras, la enzima ADN topoisomerasa tipo I escinde solo una hebra de ADN. La familia de tipo II pasa una región de dúplex (dos cadenas) de la misma molécula o una molécula diferente a través de un espacio de doble cadena. En resumen, el tipo II escinde ambas cadenas de ADN, lo que da como resultado una ruptura de doble cadena. Las topoisomerasas pueden aliviar las superenrollamientos negativos, tanto positivos como negativos, o inducir el superenrollamiento positivo y negativo en el ADN. Las enzimas también pueden promover la catenación (cuando dos cadenas de ADN circulares simples se unen después de la replicación) y la decantación (la separación de dos cromosomas circulares, cerrados y unidos), y también pueden aliviar el entrelazamiento de cromosomas lineales. [2]
La configuración de doble hélice de las hebras de ADN las hace difíciles de separar, lo que es necesario para las enzimas helicasa si otras enzimas deben transcribir las secuencias que codifican proteínas o si los cromosomas deben replicarse . En el ADN circular, en el que el ADN de doble hélice se dobla y se une en un círculo , las dos hebras están topológicamente unidas o anudadas . De lo contrario, los bucles de ADN idénticos, que tienen diferentes números de torsiones, son topoisómeros y no se pueden interconvertir sin romper las hebras de ADN. Las topoisomerasas catalizan y guían el desanudamiento o desvinculación del ADN [3] mediante la creación de rupturas transitorias en el ADN utilizando una tirosina conservada como residuo catalítico. [1]
La inserción de ADN (viral) en los cromosomas y otras formas de recombinación también pueden requerir la acción de las topoisomerasas.
Las moléculas circulares topológicamente unidas, también conocidas como catenanos , adoptan una forma superenrollada positiva durante el proceso de replicación de los plásmidos circulares. La desvinculación de los catenanos se realiza mediante topoisomerasas de tipo IIA, que recientemente se descubrió que son más eficientes en la desvinculación del ADN superenrollado positivo. Las propiedades conformacionales de los catenanos superenrollados negativos frente a los positivos afectan sus características con respecto a su correspondiente reacción enzimática catalizada por topoisomerasas. Los experimentos han demostrado que el ADN superenrollado positivo proporciona una curva pronunciada del ADN en el primer segmento de ADN unido, lo que permite que la topoisomerasa se una con éxito y, por lo tanto, lleve a cabo su reacción enzimática con el siguiente segmento en una materia específica de adentro hacia afuera. Por otro lado, el ADN superenrollado negativo no proporciona tal curvatura y el acceso de la enzima al primer segmento es casi imposible, por lo que inhibe la desvinculación. [4]
La topoisomerasa también se encuentra en las mitocondrias de las células. [5] Las mitocondrias generan ATP y juegan un papel en la muerte celular programada y el envejecimiento. [6] El ADN mitocondrial de las células animales es un ADN circular de doble hebra que requiere la actividad de la topoisomerasa para ser replicado. Las clases de topoisomerasa que se encuentran en las mitocondrias son I, IIβ, IIIα. [5]
Levadura
Se sabe que las células de levadura utilizan tres topoisomerasas: la topoisomerasa I, de la subfamilia IB, es necesaria para el crecimiento. Proporciona a la bifurcación de replicación la capacidad de avanzar, además de eliminar las superenrollamientos positivos y negativos asociados con la transcripción . La topoisomerasa II de la subfamilia IIA es necesaria para la decantación de los cromosomas enlazados y la preparación para la segregación durante la mitosis. La topoisomerasa II no puede inducir superenrollamientos negativos, pero puede relajar los superenrollamientos positivos y negativos como la topoisomerasa I, y puede reemplazar a la topoisomerasa I si está ausente. La topoisomerasa III de la familia IA se usa para el crecimiento celular. Sin la topoisomerasa III, las tasas de recombinación en la mitosis y la meiosis pueden aumentar, lo que ralentiza el crecimiento de las células. En las células de S. pombe , III se usa para mantener la división celular.
Eucariotas superiores
Los organismos eucariotas superiores son organismos más complejos y normalmente requieren una maquinaria celular más compleja. Estos organismos generalmente tienen una topoisomerasa I, dos topoisomerasas de tipo IIA y dos enzimas de tipo III. La topoisomerasa I ayuda con el movimiento de la horquilla de replicación y relaja las superenrollamientos asociados con la transcripción. También se utiliza para relajar las superenrollamientos solenoidales que se forman cuando los cromosomas se condensan en preparación para la mitosis. Las dos topoisomerasas de tipo IIA, IIα y IIβ, se utilizan para desvincular los dúplex hijos entrelazados, así como para ayudar en la división celular y la supresión de la recombinación, respectivamente. Se cree que los tipos IIIα y IIIβ funcionan en la embriogénesis e interactúan con las helicasas , respectivamente.
Eubacterias
E. coli contiene cuatro ADN topoisomerasas: dos enzimas de tipo IA (I y III) y dos de tipo IIA ( ADN girasa y topoisomerasa IV). La ADN topoisomerasa III y IV tienen funciones similares. La topoisomerasa III es incapaz de relajar los superenrollamientos positivos, pero funciona para apoyar el movimiento de la horquilla de replicación en el ADN plasmídico in vitro . Puede desencadenar el devanado que está sucediendo detrás de la bifurcación de replicación centrándose en las mellas en el ADN. La topoisomerasa IV es la enzima decatenizante más eficaz en E. coli . También relaja los superenrollamientos negativos. La ADN girasa utiliza la hidrólisis de ATP para generar un superenrollamiento negativo en los cromosomas bacterianos. Relaja las superenrollamientos positivos antes de la horquilla de replicación y actúa en la condensación cromosómica. Finalmente, la topoisomerasa I ayuda a generar algo de superenrollamiento negativo junto con la topoisomerasa IV y la ADN girasa.
Arqueas
Existe un conocimiento limitado sobre las secuencias del genoma de las arqueas. Por lo tanto, también existe un conocimiento limitado sobre las enzimas topoisomerasas. Contienen una girasa inversa, una topoisomerasa de tipo IA y una topoisomerasa VI. Las funciones de las topoisomerasas en arqueas son comparables a las enzimas en eubacterias. La única diferencia digna de mención es que la topoisomerasa VI en las arqueas es responsable de la decantación de los intermediarios de replicación del ADN, y relaja los superenrollamientos positivos y negativos.
Bacteriófago
El bacteriófago (fago) T4 girasa (topoismerasa de tipo II) es una proteína de múltiples subunidades que consta de los productos de los genes 39, 52 y probablemente 60. Cataliza la relajación del ADN superhélice negativa o positiva y se emplea en la replicación del ADN del fago durante la infección del Huésped bacteriano E. coli . Dado que la ADN girasa de E. coli del huésped puede compensar parcialmente la pérdida de los productos génicos del fago T4, los mutantes defectuosos en los genes 39, 52 o 60 no anulan completamente la replicación del ADN del fago, sino que retrasan su inicio. [7] Los mutantes defectuosos en los genes 39, 52 o 60 muestran un aumento de la recombinación genética , así como un aumento de la sustitución de bases y la mutación por deleción, lo que sugiere que la síntesis de ADN compensada por el huésped es menos precisa que la dirigida por el fago de tipo salvaje. [8] Los mutantes defectuosos en los genes 39, 52 y 60 también tienen una capacidad reducida para llevar a cabo la reactivación de multiplicidad, una forma de reparación recombinacional que puede hacer frente a diferentes tipos de daños en el ADN. [9]
Topología de ADN
La topología del ADN son las conformaciones terciarias del ADN, como el superenrollamiento, el anudado y la catenación. La topología del ADN puede verse alterada por la mayoría de los procesos metabólicos: la ARN polimerasa puede causar superenrollamientos positivos al enrollar en exceso el ADN frente a la enzima, y también puede causar superenrollamientos negativos al enrollar el ADN detrás de la enzima. La ADN polimerasa tiene el mismo efecto en la replicación del ADN. El superenrollamiento positivo y negativo equilibra toda la topología global del ADN, por lo que, en general, la topología sigue siendo la misma. Sin embargo, a medida que avanza la horquilla de replicación o transcripción del ADN y aumenta el superenrollamiento positivo, las hebras de ADN se envuelven cada vez más apretadas entre sí, lo que dificulta que la polimerasa avance. Es importante que se alivie la topología local del ADN por delante y por detrás de la polimerasa para que puedan continuar la replicación y la división celular. Para esto se utilizan las ADN topoisomerasas. [10]
Problemas topologicos
Hay tres tipos principales de topología:
- Superenrollamiento
- Anudamiento
- Cadena
Fuera de los procesos esenciales de replicación o transcripción , el ADN debe mantenerse lo más compacto posible, y estos tres estados ayudan a esta causa. Sin embargo, cuando se produce la transcripción o la replicación, el ADN debe estar libre y estos estados dificultan seriamente los procesos. Además, durante la replicación, el dúplex de ADN recién replicado y el dúplex de ADN original se entrelazan y deben separarse por completo para garantizar la integridad genómica a medida que la célula se divide. A medida que avanza una burbuja de transcripción, el ADN delante de la bifurcación de transcripción se sobreenrolla, o positivamente superenrollado, mientras que el ADN detrás de la burbuja de transcripción se vuelve subbobinado o superenrollado negativamente. A medida que ocurre la replicación, el ADN delante de la burbuja de replicación se vuelve positivamente superenrollado, mientras que el ADN detrás de la horquilla de replicación se enreda formando precatenanes. Uno de los problemas topológicos más esenciales ocurre al final de la replicación, cuando los cromosomas hijos deben desenredarse por completo antes de que ocurra la mitosis. La topoisomerasa IIA juega un papel esencial en la resolución de estos problemas topológicos.
Significación clínica
Muchos fármacos operan a través de la interferencia con las topoisomerasas [11]. Los antibióticos fluoroquinolonas de amplio espectro actúan alterando la función de las topoisomerasas bacterianas de tipo II. Estos inhibidores de moléculas pequeñas actúan como agentes antibacterianos eficientes al secuestrar la capacidad natural de la topoisomerasa para crear rupturas en el ADN cromosómico.
Algunos medicamentos de quimioterapia llamados inhibidores de la topoisomerasa funcionan interfiriendo con las topoisomerasas eucariotas de tipo mamífero en las células cancerosas . Esto induce roturas en el ADN que finalmente conducen a la muerte celular programada ( apoptosis ). Este efecto dañino del ADN, fuera de sus posibles propiedades curativas, puede conducir a neoplasias secundarias en el paciente. [ cita requerida ]
La topoisomerasa I es el antígeno reconocido por los anticuerpos Anti Scl-70 en la esclerodermia .
Clases
Las topoisomerasas pueden solucionar estos problemas topológicos y se separan en dos tipos dependiendo del número de hebras cortadas en una ronda de acción: [12] Ambas clases de enzimas utilizan una tirosina conservada. Sin embargo, estas enzimas son estructural y mecánicamente diferentes. Para ver un video de este proceso, haga clic aquí .
- Una topoisomerasa de tipo I corta una hebra de una doble hélice de ADN, se produce la relajación y luego la hebra cortada se vuelve a ligar. Cortar una hebra permite que la parte de la molécula en un lado del corte gire alrededor de la hebra no cortada, reduciendo así la tensión de demasiada o muy poca torsión en la hélice. Tal tensión se introduce cuando la hebra de ADN está "superenrollada" o desenrollada hacia o desde órdenes superiores de enrollamiento. Las topoisomerasas de tipo I que no requieren ATP para la hidrólisis se subdividen en tres subclases:
- Topoisomerasas de tipo IA, que comparten muchas características estructurales y mecánicas con las topoisomerasas de tipo II. Los ejemplos de topoisomerasas de tipo IA incluyen Topoisomerasa I y III procariotas, Topoisomerasa IIIα eucariota y Topoisomerasa IIIβ y Girasa inversa. Al igual que las topoisomerasas de tipo II, las topoisomerasas de tipo IA forman un intermedio covalente con el extremo 5 'del ADN.
- Topoisomerasas de tipo IB, que utilizan un mecanismo giratorio controlado. Los ejemplos de topoisomerasas de tipo IB incluyen la topoisomerasa I vírica eucariota y eucariota . En el pasado, las topoisomerasas de tipo IB se denominaban topoisomerasa I eucariota, pero las topoisomerasas IB están presentes en los tres dominios de la vida. Las topoisomerasas de tipo IB forman un intermedio covalente con el extremo 3 'del ADN.
- Se ha identificado la topoisomerasa tipo IC (también llamada topoisomerasa V). [13] Si bien es estructuralmente único de las topoisomerasas de tipo IA y IB, comparte un mecanismo similar con la topoisomerasa de tipo IB.
- Una topoisomerasa de tipo II corta ambas hebras de una doble hélice de ADN, pasa otra hélice de ADN intacta a través de ella y luego vuelve a ligar las hebras cortadas. Las topoisomerasas de tipo II utilizan la hidrólisis de ATP y se subdividen en dos subclases que poseen una estructura y mecanismos similares:
- Topoisomerasas de tipo IIA que incluyen topoisomerasa IIα y topoisomerasa IIβ virales eucarióticas y eucariotas , girasa bacteriana y topoisomerasa IV.
- Topoisomerasas de tipo IIB, que incluyen la topoisomerasa VI que se encuentra en las arqueas.
Topoisomerasa [1] | Tipo de subfamilia | Función | Multimericidad | Dependencia del metal | Dependencia de ATP | ¿Escisión de una o dos hebras? | Polaridad de escote | Cambio en el número de enlace (L) |
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Topoisomerasa I (E. coli) | Tipo IA | Elimina (-), pero no (+) superenrollamientos | Monómero | Sí (Mg 2+ ) | No | SS | 5 ' | ± 1 |
Topoisomerasa III (E. coli) | Elimina (-), pero no (+) superenrollamientos; Función superpuesta con topoisomerasa IV | |||||||
Topoisomerasa IIIα (H. sapiens) | Elimina (-), pero no (+) superenrollamientos; Ayuda a desvincular los precateanos en la replicación del ADN celular; Puede catalizar el anudado, desatado y entrelazado de círculos monocatenarios, así como el anudado, desatado, catenado y decantación de círculos de ADN dúplex con huecos o mellados. | |||||||
Topoisomerasa IIIβ (H. sapiens) | Función desconocida | |||||||
ADN girasa inversa (E. coli) | Elimina (-), pero no (+) superenrollamientos | Heterodimer | ||||||
ADN girasa inversa (Archaea) | Elimina (-), pero no (+) superenrollamientos | |||||||
Topoisomerasa I (H. sapiens) | Tipo IB | Eliminar superenrollamientos (+) y (-); Relaja los superenrollamientos compensatorios (-); Genera superenrollamientos solenoidales para diestros; Apoya el movimiento de la horquilla durante la replicación; Se cree que tiene una estructura similar a las tirosina recombinasas. | Monómero | No | No | SS | 3 ' | ± 1 |
Topoisomerasa V (Archaea) [13] | Tipo IC | Relaja (+) y (-) superenrollamientos. Involucrado en la reparación del ADN. En UniProt: F1SVL0 , Q977W1 . | Monómero | No | No | SS | 3 ' | ± 1 |
Topoisomerasa II / ADN girasa (E. coli) | Tipo IIA | Genera superenrollamientos (-) (la única topoisomerasa conocida que hace esto) | Heterotetramer | Sí (Mg 2+ ) | sí | DS | 5 ' | ± 2 |
Topoisomerasa IV (E. coli) | Relaja (-) superenrollamientos; Papel en la decantación | Heterotetramer | ||||||
Topoisomerasa IIα (H. sapiens) | Esencial; Desvincula los dúplex secundarios entrelazados en la replicación; Contribuye a la relajación del ADN durante la transcripción. | Homodimer | ||||||
Topoisomerasa IIβ (H. sapiens) | Papel en la supresión de la recombinación o el apoyo de la transcripción en neuronas | Homodimer | ||||||
Topoisomerasa VI (Archaea) | Tipo IIB | Relaja (+) y (-) superenrollamientos; Responsable de decatenar intermedios de replicación; Puede ser exclusivo de las arqueas. | Heterotetramer | Sí (Mg 2+ ) | sí | DS | 5 ' | ± 2 |
Tanto las topoisomerasas de tipo I como las de tipo II cambian el número de enlace (L) del ADN. Las topoisomerasas de tipo IA cambian el número de enlace en uno, las topoisomerasas de tipo IB y tipo IC cambian el número de enlace en cualquier número entero, mientras que las topoisomerasas de tipo IIA y tipo IIB cambian el número de enlace en dos. [ cita requerida ]
Familia de ADN topoisomerasa tipo I
La familia de ADN topoisomerasa tipo I consta de dos subfamilias; tipo IA y tipo IB. La topoisomerasa de ADN de tipo IA entre varios organismos generalmente comparte las siguientes propiedades: Todas las enzimas son monómeros . La enzima comparte una interacción covalente de un enlace fosfodiéster 5 'en su sitio activo de tirosina con el extremo de una hebra de ADN. El mecanismo de relajación del superenrollamiento requiere magnesio (II). En el ADN plasmídico , los superenrollamientos negativos producidos pueden ser sustratos para el mecanismo de relajación, un proceso que no se completa. El tipo IA también requiere una región monocatenaria expuesta dentro del sustrato de ADN. El número de enlace de ADN cambia con la relajación. La topoisomerasa de tipo IA puede catalizar la catenación , la decantación , el anudado y desanudado del ADN. [2]
Hay tres clases dentro de la subfamilia de topoisomerasa de tipo IB: topoisomerasa I en eucariotas, topoisomerasa V en procariotas y la topoisomerasa de poxvirus. Las topoisomerasas de la subfamilia de tipo IB se clasifican generalmente por su capacidad para relajar los superenrollamientos negativos y positivos , y el mecanismo de relajación se completa (a diferencia del tipo IA). Forman una interacción covalente a través del sitio activo de tirosina en la enzima y el fosfato 3 'en la cadena de ADN. El mecanismo de relajación no requiere magnesio (II). Tanto las topoisomerasas de tipo IA como las de tipo IB, dentro de la familia de Tipo I, tienen diferencias muy claras en sus propiedades.
Familia de ADN topoisomerasa tipo II
La familia de topoisomerasas de tipo II comparte características y propiedades generales que las hacen distinguibles de la familia de tipo I. Todas las ADN topoisomerasas de tipo II son dímeros . Se unen a un ADN dúplex y escinden ambas hebras, escalonando cuatro bases. La escisión se realiza mediante una interacción covalente entre cada subunidad dímera y el fosfato 5 'en el ADN, creando un enlace fosfotirosina. La reacción separa los dos extremos del ADN escindido; esto se denomina segmento cerrado (G-). El segmento transportado (T-), una región en el mismo dúplex de ADN o en uno diferente, pasa a través del segmento G. Esto cambia el número de enlace cuando el ADN es circular (plásmido). El mecanismo de relajación requiere magnesio (II) e hidrólisis de ATP. El sitio activo que contiene tirosinas de aminoácidos tiene un motivo de hélice-vuelta-hélice, que colabora con los residuos ácidos para activar la catálisis. Las topoisomerasas procariotas de tipo II son heterotetraméricas. Las topoisomerasas eucariotas de tipo II son homodiméricas. Tipo II son también mejor en la relajación de ADN, en lugar de decatenation, que significa que son mejores enzimas para aliviar tensiones topológicos en ADN lineal frente a ADN circular .
Ver también
- Topología de ADN
- Superenrollamiento
- Topoisomerasa tipo I
- Topoisomerasa tipo II
- Topoisomerasa I
- Topoisomerasa IIα
- Topoisomerasa IIβ
- Topoisomerasa IIIα
- Topoisomerasa IIIβ
Referencias
- ↑ a b c Champoux JJ (2001). "ADN topoisomerasas: estructura, función y mecanismo". Revisión anual de bioquímica . 70 : 369–413. doi : 10.1146 / annurev.biochem.70.1.369 . PMID 11395412 .
- ^ a b c Champoux, James J. (2001). "ADN TOPOISOMERASAS: estructura, función y mecanismo". Revisión anual de bioquímica . 70 : 369–413. doi : 10.1146 / annurev.biochem.70.1.369 . PMID 11395412 .Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
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- ^ Vologodskii A (septiembre de 2011). "Desenlace de catenanos de ADN superenrollados por topoisomerasas de tipo IIA" . Revista biofísica . 101 (6): 1403-11. Código Bibliográfico : 2011BpJ ... 101.1403V . doi : 10.1016 / j.bpj.2011.08.011 . PMC 3177067 . PMID 21943421 .
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Otras lecturas
- Wang JC (2009). Desenredar la doble hélice: entrelazamiento del ADN y la acción de las ADN topoisomerasas . Cold Spring Harbor: Prensa de laboratorio de Cold Spring Harbor. pag. 245. ISBN 978-0-87969-879-9.
enlaces externos
- ADN + topoisomerasas en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .