La síntesis total de la biomolécula compleja vitamina B 12 se logró en dos enfoques diferentes por los grupos de investigación colaboradores de Robert Burns Woodward en Harvard [1] [2] [3] [4] [5] y Albert Eschenmoser en ETH [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] en 1972. El logro requirió el esfuerzo de no menos de 91 investigadores postdoctorales (Harvard: 77, ETH: 14) [13] : 9-10 [ 14] y 12 Ph.D. estudiantes (en ETH [12]: 1420 ) de 19 países diferentes durante un período de casi 12 años. [5] ( 1: 14: 00-1: 14: 32,1: 15: 50-1: 19: 35 ) [14] : 17-18 El proyecto de síntesis [15] indujo e implicó un gran cambio de paradigma [ 16] [17] : 37 [18] : 1488 en el campo de la síntesis de productos naturales . [19] [20] [21]
La molécula
La vitamina B 12 , C 63 H 88 CoN 14 O 14 P, es la más compleja de todas las vitaminas conocidas . Su estructura química había sido determinada por análisis de la estructura cristalina de rayos X en 1956 por el grupo de investigación de Dorothy Hodgkin ( Universidad de Oxford ) en colaboración con Kenneth N. Trueblood en UCLA y John G. White en la Universidad de Princeton . [24] [25] El núcleo de la molécula es la estructura de la corrina , un sistema de ligando tetradentado nitrogenado . [nota 1] Esto está biogenéticamente relacionado con las porfirinas y clorofilas , pero difiere de ellas en aspectos importantes: el esqueleto carbónico carece de uno de los cuatro mesocarbonos entre los anillos de cinco miembros, siendo dos anillos (A y D, fig. 1) conectados directamente por un enlace sencillo carbono-carbono . Por tanto, el sistema cromóforo de corrina no es cíclico y se expande en tres posiciones meso solamente, incorporando tres unidades de amidina vinílogas . Alineados en la periferia del anillo macrocíclico hay ocho grupos metilo y cuatro cadenas laterales propiónicas y tres de ácido acético . Nueve átomos de carbono en la periferia de corrin son centros quirogénicos . El ligando corrin monobásico tetradentado está coordinado ecuatorialmente con un ion cobalto trivalente que porta dos ligandos axiales adicionales . [nota 2]
Existen varias variantes naturales de la estructura de B 12 que difieren en estos ligandos axiales. En la vitamina en sí, el cobalto tiene un grupo ciano en la parte superior del plano de la corrina ( cianocobalamina ) y un bucle de nucleótidos en el otro. Este bucle está conectado en su otro extremo al grupo amida propiónico periférico en el anillo D y consta de elementos estructurales derivados de aminopropanol , fosfato , ribosa y 5,6-dimetilbencimidazol . Uno de los átomos de nitrógeno del anillo de imidazol está coordinado axialmente con el cobalto, formando así el bucle de nucleótidos un anillo de diecinueve miembros. Todos los grupos carboxilo de cadena lateral son amidas.
El ácido cobírico, uno de los derivados naturales de la vitamina B 12 , [26] carece del bucle de nucleótidos; dependiendo de la naturaleza de los dos ligandos axiales, muestra en cambio su función de ácido propiónico en el anillo D como carboxilato (como se muestra en la figura 1), o ácido carboxílico (con dos ligandos de cianuro en el cobalto).
Las dos síntesis
La estructura de la vitamina B 12 fue el primer producto natural de bajo peso molecular determinado por análisis de rayos X en lugar de por degradación química. Así, mientras se estableció la estructura de este nuevo tipo de biomolécula compleja , su química permaneció esencialmente desconocida; La exploración de esta química se convirtió en una de las tareas de la síntesis química de la vitamina . [12] : 1411 [18] : 1488-1489 [27] : 275 En la década de 1960, la síntesis de una estructura tan excepcionalmente compleja y única presentó el mayor desafío en la frontera de la investigación en síntesis de productos orgánicos naturales. [17] : 27-28 [1] : 519-521
Ya en 1960, el grupo de investigación del bioquímico Konrad Bernhauer 183-184 [1] : 521 [8] : 367-368
en Stuttgart había reconstituido la vitamina B 12 a partir de uno de sus derivados naturales, el ácido cobírico, [26] mediante la construcción gradual del bucle de nucleótidos de la vitamina. [nota 4] Este trabajo equivalió a una síntesis parcial de vitamina B 12 a partir de un producto natural que contiene todos los elementos estructurales de la vitamina B 12 excepto el bucle de nucleótidos . Por lo tanto, se eligió el ácido cobírico como molécula diana para una síntesis total de vitamina B 12 . [6] :Trabajo colaborativo [3] : 1456 [17] [30] : 302-313 de grupos de investigación en Harvard y en ETH dieron como resultado dos síntesis de ácido cobírico, ambas logradas concomitantemente en 1972, [31] [32] una en Harvard [3] y el otro en ETH. [10] [11] [12] Una "colaboración competitiva" [17] : 30 [33] : 626 de ese tamaño, involucrando a 103 estudiantes graduados e investigadores postdoctorales para un total de casi 177 años-hombre, [13] : 9- 10 es hasta ahora único en la historia de la síntesis orgánica . [4] ( 0: 36: 25-0: 37: 37 ) Las dos síntesis están intrincadamente entrelazadas químicamente, [18] : 1571 pero difieren básicamente en la forma en que se construye el sistema de ligando de corrina macrocíclico central . Ambas estrategias siguen el modelo de dos síntesis de corrin modelo desarrolladas en ETH. [8] [18] : 1496,1499 [34] : 71-72 El primero, publicado en 1964, [28] logró la construcción del cromóforo de corrina combinando un componente AD con un componente BC vía iminoéster / enamina - C, C- condensaciones , el cierre final del anillo de corrin se logra entre los anillos A y B. [35] El segundo modelo de síntesis, publicado en 1969, [36] exploró un nuevo proceso de cicloisomerización fotoquímica para crear la unión directa del anillo A / D como cierre final del anillo de corrin entre los anillos A y D. [37]
El enfoque A / B de la síntesis de ácido cobírico se llevó a cabo en colaboración y se logró en 1972 en Harvard. Combinó un componente AD de Harvard bicíclico con un componente BC de ETH , y cerró el anillo de corrin macrocíclico entre los anillos A y B. [3] : 145,176 [4] ( 0: 36: 25-0: 37: 37 ) El A El enfoque / D a la síntesis, logrado en ETH y terminado al mismo tiempo que el enfoque A / B también en 1972, agrega sucesivamente los anillos D y A al componente BC del enfoque A / B y logra el cierre del anillo de corrin entre los anillos A y D . [10] [11] [12] Los caminos de las dos síntesis se encontraron en un intermedio corrinoide común. [11] : 519 [38] : 172 Los pasos finales de este intermedio al ácido cobírico se llevaron a cabo en los dos laboratorios nuevamente en colaboración, cada grupo trabajando con material preparado a través de su propio enfoque, respectivamente. [17] : 33 [18] : 1567
Sinopsis de la colaboración Harvard / ETH
Los inicios
Woodward y Eschenmoser se embarcaron en el proyecto de una síntesis química de vitamina B 12 independientemente entre sí. El grupo ETH comenzó con un estudio modelo sobre cómo sintetizar un sistema de ligando de corrin en diciembre de 1959. [18] : 1501 En agosto de 1961, [17] : 29 [13] : 7 el grupo de Harvard comenzó a atacar la acumulación de B 12 estructura directamente apuntando a la parte más compleja de la molécula B 12 , la "mitad occidental" [1] : 539 que contiene la unión directa entre los anillos A y D (el componente AD). Ya en octubre de 1960, [17] : 29 [13] : 7 [39] : 67 el grupo ETH había comenzado la síntesis de un precursor del anillo B de la vitamina B 12 .
Al principio, [40] el progreso en Harvard fue rápido, hasta que un curso estereoquímico inesperado de un paso de formación de anillo central interrumpió el proyecto. [41] [17] : 29 El reconocimiento de Woodward del enigma estereoquímico que salió a la luz por el comportamiento irritante de uno de sus pasos sintéticos cuidadosamente planeados se convirtió, según sus propios escritos, [41] en parte de los desarrollos que llevaron al orbital reglas de simetría .
Después de 1965, el grupo de Harvard continuó trabajando hacia un componente AD a lo largo de un plan modificado, utilizando (-) - alcanfor [42] como fuente del anillo D. [17] : 29 [18] : 1556
Uniendo fuerzas: el enfoque A / B para la síntesis de ácido cobírico
En 1964, el grupo ETH había logrado la primera síntesis del modelo de corrina , [28] [27] : 275 y también la preparación de un precursor del anillo B como parte de una construcción de la propia molécula B 12 . [39] [43] Dado que el progreso independiente de los dos grupos hacia su objetivo a largo plazo era tan claramente complementario, Woodward y Eschenmoser decidieron en 1965 [18] : 1497 [17] : 30 unir fuerzas y perseguir a partir de entonces el proyecto de una síntesis de B 12 en colaboración, planeando utilizar la estrategia de construcción de ligando (acoplamiento de anillo de componentes) del sistema modelo ETH. [2] : 283 [18] : 1555-1574
Para 1966, el grupo ETH había logrado sintetizar el componente BC ("mitad oriental" [1] : 539 ) acoplando su precursor del anillo B al precursor del anillo C. [18] : 1557 Este último también había sido preparado en Harvard a partir de (-) - alcanfor mediante una estrategia concebida y utilizada anteriormente por A. Pelter y JW Cornforth en 1961. [nota 6] En ETH, la síntesis del componente BC implicó la implementación de la reacción de condensación de C, C a través de la contracción de sulfuro . Este método recientemente desarrollado resultó proporcionar una solución general al problema de construir los elementos estructurales característicos del cromóforo de corrina, los sistemas de amidina vinílogos que unen los cuatro anillos periféricos. [18] : 1499
A principios de 1967, el grupo de Harvard logró la síntesis del componente AD modelo, [nota 7] con la cadena lateral f indiferenciada, con una función de éster metílico como todas las demás cadenas laterales. [18] : 1557 A partir de entonces, los dos grupos intercambiaron sistemáticamente muestras de sus respectivas mitades de la estructura del objetivo del corrinoide. [17] : 30-31 [18] : 1561 [32] : 17 Para 1970, habían conectado en colaboración el componente AD indiferenciado de Harvard con el componente BC de ETH, produciendo diciano-cobalto (III) -5,15-bisnor-heptametil -coberinato 1 (fig. 4). [nota 2] El grupo ETH identificó este intermedio de corrinoide totalmente sintético por comparación directa con una muestra producida a partir de vitamina B 12 natural . [2] : 301-303 [18] : 1563
En este estudio de modelo avanzado, se establecieron las condiciones de reacción para los procesos exigentes del acoplamiento C / D y la ciclación A / B mediante el método de contracción de sulfuro. Aquellos para el acoplamiento C / D fueron explorados con éxito en ambos laboratorios, las condiciones superiores fueron las encontradas en Harvard, [2] : 290-292 [18] : 1562 mientras que el método para el cierre del anillo A / B vía intramolecular La versión de la contracción del sulfuro [46] [36] [47] fue desarrollada en ETH. [2] : 297-299 [48] [18] : 1562-1564 Más tarde se demostró en Harvard que el cierre del anillo A / B también se podía lograr mediante la condensación de tio -iminoéster / enamina. [2] : 299-300 [18] : 1564
A principios de 1971, el grupo de Harvard había logrado la síntesis del componente AD final, [nota 8] que contiene la función carboxilo de la cadena lateral f en el anillo D diferenciada de todas las funciones carboxilo como un grupo nitrilo (como se muestra en 2 en la fig. .4 ; véase también la fig.3 ). [3] : 153-157 La parte A / D de la estructura B 12 incorpora la parte constitucional y configuracionalmente más intrincada de la molécula de vitamina; su síntesis es considerada como la apoteosis del arte Woodwardiano en síntesis total de producto natural. [11] : 519 [12] : 1413 [18] : 1564 [33] : 626
El enfoque alternativo para la síntesis de ácido cobírico
Ya en 1966, [37] : 1946 el grupo ETH había comenzado a explorar, una vez más en un sistema modelo, una estrategia alternativa de síntesis de corrin en la que el anillo de corrin se cerraría entre los anillos A y D. El proyecto se inspiró por la existencia concebible de un proceso de reorganización de lazos hasta ahora desconocido. [37] : 1943-1946 Esto, si existiera, haría posible la construcción de ácido cobírico a partir de un solo material de partida. [6] : 185 [8] : 392,394-395 [33] Es importante destacar que el proceso hipotético, que se interpreta como que implica dos reordenamientos secuenciales, fue reconocido como formalmente cubierto por las nuevas clasificaciones de reactividad de reordenamientos sigmatrópicos y electrociclizaciones propuestas por Woodward y Hoffmann. en el contexto de sus reglas de simetría orbital ! [8] : 395-397,399 [11] : 521 [49] [18] : 1571-1572
En mayo de 1968, [18] : 1555, el grupo ETH había demostrado en un estudio modelo que el proceso previsto, una cicloisomerización fotoquímica A / D-seco-corrinate → corrinate, de hecho existe. En primer lugar, se descubrió que este proceso procedía con el complejo de Pd, pero no con los correspondientes complejos de Ni (II) o cobalto (III) -A / D-seco-corrinato. [36] [50] : 21-22 También se desarrolló sin problemas en complejos de iones metálicos como el zinc y otros iones metálicos fotoquímicamente inertes y débilmente unidos. [8] : 400-404 [12] : 1414 Estos, después del cierre del anillo, podrían reemplazarse fácilmente por cobalto. [8] : 404 Estos descubrimientos abrieron la puerta a lo que eventualmente se convirtió en el enfoque fotoquímico A / D de la síntesis de ácido cobírico. [7] : 31 [9] : 72-74 [37] : 1948-1959
A partir del otoño de 1969 [51] : 23 con el componente BC del enfoque A / B y un precursor del anillo D preparado a partir del enantiómero del material de partida que conduce al precursor del anillo B, el estudiante de doctorado Walter Fuhrer [ 51] menos de un año y medio [17] : 32 para traducir el modelo fotoquímico de síntesis de corrina en una síntesis de diciano-cobalto (III) -5,15-bisnor-a, b, d, e, g-pentametil- cobyrinato-c- N, N -dimetilamida-f-nitrilo 2 ( fig. 4 ), el intermedio corrinoide común en el camino hacia el ácido cobírico. En Harvard, el mismo intermedio 2 se obtuvo casi al mismo tiempo acoplando el componente AD de Harvard diferenciado en anillo D (disponible en la primavera de 1971 [18] : 1564 nota al pie 54a [3] : 153-157 ) con el ETH BC- componente, aplicando los métodos de condensación desarrollados anteriormente utilizando el componente AD indiferenciado. [1] : 544-547 [2] : 285-300
Así, en la primavera de 1971, [33] : 634 dos rutas diferentes a un intermedio 2 de corrinoide común ( fig. 4 ) a lo largo del camino hacia el ácido cobírico estaban disponibles, una que requería 62 pasos químicos ( enfoque Harvard / ETH A / B ), los otros 42 ( enfoque ETH A / D ). En ambos enfoques, los cuatro anillos periféricos derivados de precursores enantiopuros poseen el sentido correcto de quiral , evitando así los principales problemas estereoquímicos en la formación del sistema de ligandos. [1] : 520-521 [7] : 12-13 [11] : 521-522 En la construcción de la unión A / D por la A / D-secocorrina → cicloisomerización de corrina , formación de dos diastereoisómeros A / D tenía que ser esperado. El uso de cadmio (II) como ión metálico coordinador condujo a una diastereoselectividad muy alta [51] : 44-46 a favor del isómero trans -A / D natural . [12] : 1414-1415
Una vez que se formó la estructura de corrina por cualquiera de los enfoques, los tres centros quirogénicos de CH en la periferia adyacente al sistema cromóforo resultaron ser propensos a epimerizaciones con una facilidad excepcional. [2] : 286 [9] : 88 [3] : 158 [4] ( 1: 53: 33-1: 54: 08 ) [18] : 1567 Esto requirió una separación de diastereoisómeros después de la mayoría de los pasos químicos en este etapa avanzada de la síntesis. De hecho, fue una suerte que, en esa época, se hubiera desarrollado en química analítica la técnica de la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) . [52] La HPLC se convirtió en una herramienta indispensable en ambos laboratorios; [32] : 25 [9] : 88-89 [3] : 165 [4] ( 0: 01: 52-0: 02: 00,2: 09: 04-2: 09: 32 ) su uso en el B El proyecto 12 , iniciado por Jakob Schreiber en ETH, [53] fue la primera aplicación de la técnica en la síntesis de productos naturales. [18] : 1566-1567 [38] : 190 [54]
Los pasos finales conjuntos
La conversión final del intermedio de corrinoide común 2 (fig.6) de los dos enfoques en el ácido cobírico objetivo requirió la introducción de los dos grupos metilo faltantes en las posiciones meso del cromóforo de corrina entre los anillos A / B y C / D, así como la conversión de todas las funciones carboxilo periféricas en su forma amida, excepto el carboxilo crítico en la cadena del lado f del anillo D (ver fig. 6). Estos pasos se exploraron en colaboración de manera estrictamente paralela en ambos laboratorios, el grupo de Harvard utilizó material producido a través del enfoque A / B, el grupo ETH lo preparó mediante el enfoque fotoquímico A / D. [17] : 33 [18] : 1567
La primera identificación decisiva de un intermedio totalmente sintético en el camino al ácido cobírico se realizó en febrero de 1972 con una muestra cristalina de diciano-cobalto (III) -hexametil-cobyrinato-f-amida 3 totalmente sintético (fig. 6 [nota 2 ] ), que se encontró idéntica en todos los datos con una muestra de relevo cristalina hecha de vitamina B 12 mediante metanólisis a cobester 4 , [nota 9] seguida de amonólisis parcial y separación de la mezcla resultante. [55] : 44-45,126-143 [3] : 170 [57] : 46-47 En el momento en que Woodward anunció la "Síntesis total de vitamina B 12 " en la conferencia IUPAC en Nueva Delhi en febrero de 1972, [3] : 177 la muestra totalmente sintética de la f-amida fue una que se había obtenido en ETH mediante el enfoque fotoquímico A / D, [17] : 35 [58] : 148 [18] : 1569-1570 mientras que la primera muestra de sintético El ácido cobírico, identificado con el ácido cobírico natural, se había obtenido en Harvard mediante síntesis parcial a partir de material de relevo de f-amida derivado de B12. [57] : 46-47 [3] : 171-176 Así, el logro de Woodward / Eschenmoser en esa época había sido, estrictamente hablando, dos síntesis totales formales de ácido cobírico, así como dos síntesis totales formales de la vitamina. [57] : 46-47 [18] : 1569-1570
En el curso posterior de 1972, dos epímeros cristalinos de diciano-cobalto (III) -hexametil-cobyrinato-f- amida 3 totalmente sintéticos, así como dos epímeros cristalinos del f-nitrilo totalmente sintético, todos preparados mediante ambos enfoques sintéticos, se identificaron rigurosamente cromatográficamente y espectroscópicamente con las correspondientes sustancias derivadas de B12. [18] : 1570-1571 [55] : 181-197,206-221 [5] ( 0: 21: 13-0: 46: 32,0: 51: 45-0: 52: 49 ) [59] En Harvard, A continuación, se preparó ácido cobírico también a partir de f-amida 3 totalmente sintética preparada mediante el método A / B. [57] : 48-49 Finalmente, en 1976 en Harvard, [57] el ácido cobírico totalmente sintético se convirtió en vitamina B 12 a través de la vía iniciada por Konrad Bernhauer . [nota 4]
El registro de publicación
Durante los casi 12 años que les tomó a los dos grupos alcanzar su objetivo, tanto Woodward como Eschenmoser informaron periódicamente sobre el escenario del proyecto colaborativo en conferencias, algunas de las cuales aparecieron impresas. Woodward discutió el enfoque A / B en conferencias publicadas en 1968, [1] y 1971, [2] que culminaron con el anuncio de la "Síntesis total de vitamina B 12 " en Nueva Delhi en febrero de 1972 [3] : 177 publicadas en 1973 . [3] Esta publicación y las conferencias con el mismo título que Woodward pronunció en la última parte del año 1972 [4] [5] se limitan al enfoque A / B de la síntesis y no discuten el enfoque ETH A / D .
Eschenmoser había discutido las contribuciones de ETH al enfoque A / B en 1968 en la 22ª conferencia de la Fundación Robert A. Welch en Houston, [7] así como en su Conferencia del Centenario de la RSC de 1969 "Roads to Corrins", publicada en 1970. [8 ] Presentó el enfoque A / D fotoquímico ETH para la síntesis de B 12 en el 23º Congreso de la IUPAC en Boston en 1971. [9] El grupo de Zürich anunció el logro de la síntesis de ácido cobírico mediante el enfoque A / D fotoquímico en dos conferencias impartidas por los estudiantes de doctorado Maag y Fuhrer en la reunión de la Sociedad Química Suiza en abril de 1972, [10] Eschenmoser presentó una conferencia "Síntesis total de vitamina B 12 : la ruta fotoquímica" por primera vez como Conferencia de Wilson Baker en la Universidad de Bristol , Bristol / Reino Unido el 8 de mayo de 1972. [nota 10]
Como una publicación completa conjunta de las síntesis de los grupos de Harvard y ETH (anunciada en [10] y esperada en [11] ) no había aparecido en 1977, [nota 12] un artículo que describe la versión final del enfoque fotoquímico A / D ya realizado en 1972 [10] [51] [55] [63] fue publicado en 1977 en Science. [12] [58] : 148 Este artículo es una traducción al inglés ampliada de uno que ya había aparecido en 1974 en Naturwissenschaften, [11] basado en una conferencia dada por Eschenmoser el 21 de enero de 1974 en una reunión del Zürcher Naturforschende Gesellschaft. Cuatro décadas después, en 2015, el mismo autor finalmente publicó una serie de seis artículos completos que describen el trabajo del grupo ETH sobre síntesis de corrin . [64] [18] [65] [66] [35] [37] La Parte I de la serie contiene un capítulo titulado "La fase final de la colaboración Harvard / ETH sobre la síntesis de vitamina B 12 ", [18] : 1555-1574 en el que se registran las contribuciones del grupo ETH al trabajo colaborativo en la síntesis de vitamina B 12 entre 1965 y 1972.
Todo el trabajo de ETH está documentado con todos los detalles experimentales en un doctorado de acceso público. tesis, [39] [43] [60] [46] [61] [56] [62] [44] [48] [51] [55] [63] casi 1'900 páginas, todas en alemán. [67] Las contribuciones de los 14 investigadores de ETH postdoctorales involucrados en las síntesis de ácido cobírico se integran principalmente en estas tesis. [12] : 1420 [64] : 1480 [13] : 12,38 El trabajo experimental detallado en Harvard fue documentado en informes de los 77 investigadores postdoctorales involucrados, con un volumen total de más de 3000 páginas. [13] : 9,38 [nota 11]
AH Jackson y KM Smith, [45] T. Goto, [68] RV Stevens, [38] KC Nicolaou & EG Sorensen, [15 ] han publicado revisiones representativas de los dos enfoques de la síntesis química de vitamina B 12 en detalle. ] [19] resumido por J. Mulzer & D. Riether, [69] y GW Craig, [14] [33] además de muchas otras publicaciones donde se discuten estas síntesis de época. [nota 13]
El enfoque de Harvard / ETH para la síntesis de ácido cobírico: el camino hacia el intermedio de corrinoide común a través del cierre del anillo A / B-corrina
En el enfoque A / B del ácido cobírico, el componente Harvard AD se acopló al componente ETH BC entre los anillos D y C, y luego se cerró a una corrina entre los anillos A y B. Ambos pasos críticos fueron logrados por C, Acoplamiento de C mediante contracción de sulfuro , un nuevo tipo de reacción desarrollado en la síntesis del componente BC en ETH. El componente AD se sintetizó en Harvard a partir de un precursor del anillo A (preparado a partir de materiales de partida aquirales ) y un precursor del anillo D preparado a partir de (-) - alcanfor . Se utilizó un modelo de componente AD para explorar las condiciones de acoplamiento; este componente difería del componente AD usado en la síntesis final por tener como grupo funcional en la cadena lateral f del anillo-D un grupo éster metílico (como todas las demás cadenas laterales) en lugar de un grupo nitrilo .
La síntesis de Harvard de los componentes de AD para el enfoque A / B |
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Síntesis del precursor del anillo A El punto de partida para la síntesis del precursor del anillo A fue metoxidimetil-indol H-1 sintetizado por condensación de la base de Schiff a partir de m-anisidina y acetoína . La reacción con el reactivo de Grignard de yoduro de propargilo dio propargil indolenina rac - H-2 racémica ; cierre del anillo para la aminocetona rac - H-3 se produjo por BF 3 y HgO en MeOH a través intermedio rac - H-2a ( electrófilo adición) con los dos grupos metilo forzado a una cis -Relación por cinética, así como razones termodinámicas. [1] : 521-522 Resolución de la aminocetona racémica en los dos enantiómeros . La reacción de rac - H-3 con (-) - isocianato de etilopermitió el aislamiento por cristalización de uno de los dosderivados de urea diastereoméricos formados (el otro no cristaliza). El tratamiento de la cetona racémica rac - H-3 (o de las aguas madres de la cristalización previa) con (+) - etil isocianato dio el enantiómero del primerderivado de urea . La descomposición pirolítica de cada uno de estos derivados de urea condujo aaminocetonas enantiopuras , las (+) - H-3 y (-) - H-3 deseadas. [1] : 524-525 Seutilizó el(-) - enantiómero (-) - H-3 "no natural"para determinar la configuración absoluta; en varios pasos posteriores, (-) - H-3 y enantio-intermedios derivados de él se utilizaron como compuestos modelo en experimentos exploratorios. [38] : 173 Woodward escribió con respecto al enantiómero no natural "nuestra experiencia ha sido tal que este es el único tipo de estudio modelo que consideramos totalmente confiable". [1] : 529 Determinación de la configuración absoluta del precursor del anillo A (+) - H-3. Para esta determinación, se utilizó el enantiómero levo-rotatorio ("no natural") de la aminocetona (-) - H-3 con el fin de ahorrar material precioso: Acilación del grupo amino de (-) - H-3 con cloruro de cloroacetilo , seguido por tratamiento del producto H-3a con t -butóxido de potasio en t -butanol , proporcionó cetolactama H-3b tetracíclica . Su cetocarbonilo se convirtió en un grupo metileno por desulfuración del ditiocetal de H-3b con níquel Raney para dar lactama H-3c . La destrucción del anillo aromático por ozonólisis , que implica la pérdida de una función carboxilo por descarboxilación espontánea , dio lugar a ácido lactámico carboxílico bicíclico H-3d . Este material se identificó con un producto H-3h derivado de (+) - alcanfor , que posee la misma constitución y la configuración absoluta que se muestra en la fórmula H-3d . [1] : 525-526 El material para esta identificación de H-3d se sintetizó a partir de (+) - alcanfor de la siguiente manera: ácido cis- isocetopínico H-3e , obtenido a partir de (+) - alcanfor por una ruta establecida descrita en la literatura, [70] se convirtió mediante la correspondig cloruro , azida , y de isocianato a metil- uretano H-3f . Cuando se trató con t -butóxido de potasio en t -butanol y posteriormente con KOH, el H-3f se convirtió en H-3h , claramente por medio del intermedio H-3g . La identidad de las dos muestras de H-3d y H-3h obtenidas por las dos rutas descritas, estableció la configuración absoluta de (+) - H-3 , el enantiómero del precursor del anillo-A. [1] : 525-526 Síntesis del precursor del anillo D a partir de (-) - alcanfor (-) - alcanfor se nitrosados en la α-posición del grupo carbonilo para dar la oxima de H-4 , Beckmann escisión proporcionó a través del correspondiente nitrilo la amida H-5 . La degradación de Hofmann a través de una amina intermedia y el cierre de su anillo condujeron a la lactama H-6 . La conversión de su derivado N- nitroso H-7 dio el compuesto diazo H-8 . La descomposición térmica de H-8 indujo la migración de metilo para dar ciclopenteno H-9 . Reducción a H-10 ( LiAlH 4 ), la oxidación ( ácido crómico ) de aldehído H-11 , la reacción de Wittig (carbometoxi metilentrifenilfosforano ) a H-12 y la hidrólisis del grupo éster finalmente dio trans -carboxílico H-13 . [1] : 527-528 [nota 14] Acoplamiento de los precursores del anillo A y del anillo D a la "pentaciclenona" N -acilación de aminocetona tricíclica (+) - H-3 con el cloruro H-14 del ácido carboxílico H-13 dio amida H-15 , que en el tratamiento con t -butóxido de potasio en t -butanol produjo estereoselectivamente cetolactama H pentacíclico -16 a través de una reacción de Michael intramolecular que dirige los átomos de hidrógeno indicados en relación trans entre sí. Anticipándose a la reducción de Birch del anillo aromático , se requerían grupos protectores para las dos funciones carbonilo del H-16 , uno para el grupo carbonilo cetona como cetal H-17 , y el otro para el carbonilo lactama como el enol éter altamente sensible. H-20 . La última protección se logró mediante el tratamiento de H-17 con sal de Meerwein (tetrafluoroborato de trietiloxonio) para dar la sal de iminio H-18 , seguido de conversión a ortoamida H-19 ( NaOMe / MeOH) y finalmente expulsando una molécula de metanol calentando en tolueno. La reducción de abedul de H-20 ( litio en amoníaco líquido , t -butanol, THF ) proporcionó tetraeno H-21 . El tratamiento con ácido en condiciones cuidadosamente controladas condujo primero a una diona intermedia con el doble enlace en la posición β, γ que se movió a la posición conjugada en la diona H-22 , denominada pentaciclenona . [1] : 528-531 [14] : 5 De "pentacyclenone" a "corrnorsterone" El grupo protector de etilen cetal en pentaciclenona H-22 se convirtió en el grupo cetona de H-23 mediante hidrólisis catalizada por ácido . [1] : 531 La dioxima formada principalmente por la reacción de dicetona H-23 con cloruro de hidroxilamonio se hidrolizó regioselectivamente ( ácido nitroso / ácido acético) a la mono-oxima H-24 deseada . Esta es la oxima de la estéricamente más impedido grupo cetona, el átomo de nitrógeno de los cuales está destinado a convertirse en el nitrógeno del anillo de la molécula diana D. Crucial para este propósito es la configuración en el doble enlace monoxima, el grupo hidroxilo ocupando el estéricamente menos posición obstaculizada. [1] : 532 Los dobles enlaces C, C tanto del ciclopenteno como del anillo de ciclohexenona en H-24 se escindieron luego mediante ozonólisis (ozono a 80 ° C en MeOH, ácido peryódico ) y el grupo carboxílico formado esterificado con CH 2 N 2 ) para dicetona H-25 . Una condensación aldólica intramolecular de la unidad 1,5-dicarbonilo en MeOH usando acetato de pirrolidina como base, seguida de tosilación del grupo hidroxilo de la oxima, proporcionó el derivado de ciclohexenona H-26 . Una segunda ozonólisis en acetato de metilo húmedo , seguida de tratamiento con ácido peryódico y CH 2 N 2 dio H-27 . La transposición de Beckmann (MeOH, poliestireno sulfonato de sodio, 2 horas, 170 ° C) produjo regioselectivamente [1] : 532 lactama H-27a (no aislada) que reaccionó más en una cascada de condensación amina-carbonilo → condensación aldólica al tetraciclo H-28 , [1] : 533-534 llamada α-corrnorsterona , lo que la implica como una "piedra angular" [1] : 534 en la síntesis del componente de AD deseado. [1] : 531-537 Este compuesto requería condiciones fuertemente alcalinas para abrir su anillo de lactama , pero se descubrió que un isómero menor , también aislado de la mezcla de reacción, la β-corrnorsterona H-29 , sufre esta apertura del anillo de lactama en condiciones alcalinas con gran facilidad. [1] : 536 Estructuralmente, los dos isómeros difieren solo en la orientación de la cadena lateral del ácido propiónico en el anillo A: el isómero β tiene la transorientación más estable de esta cadena en relación con la cadena de ácido acético vecina formada después de la apertura de el anillo de lactama. El equilibrio de α-corrnorsterona H-28 mediante calentamiento en una base fuerte, seguido de acidificación y tratamiento con diazometano , condujo al aislamiento de β-corrnorsterona H-29 pura con un rendimiento del 90%. [1] : 537 La configuración absoluta correcta de los seis centros asimétricos contiguos en la β-corrnorsterona se confirmó mediante un análisis de la estructura cristalina de rayos X de la bromo-β-corrnorsterona [71] [1] : 529 con la configuración "antinatural". [1] : 538 [14] : 8 [4] ( 0: 49: 20-0: 50: 42 ) Síntesis del componente AD que lleva la función ácido propiónico en el anillo D como grupo metoxicarbonilo (componente AD modelo) El tratamiento de β-corrnorsterona H-29 con HCl metanólico escindió el anillo de lactama y produjo un derivado de éter enólico llamado hesperimina [nota 15] H-30u . La ozonólisis a aldehído H-32u , la reducción del grupo aldehído con NaBH 4 en MeOH al alcohol primario H-33u y, finalmente, la conversión del grupo hidroxi a través del mesilato correspondiente dio el bromuro H-34u . Esto constituye el componente AD modelo, el que tiene una función de ácido propiónico indiferenciado en el anillo D (es decir, que tiene un grupo éster metílico como todas las demás cadenas laterales). [1] : 539-540 Síntesis del componente AD que lleva la función ácido propiónico en el anillo D como grupo nitrilo Conversión de β-corrnorsterona H-29 en el componente AD adecuado H-34 [1] : 538-539 que contiene la función carboxilo de la cadena lateral del ácido propiónico del anillo D como un grupo nitrilo , diferenciado de todos los demás grupos metoxicarbonilo involucrados los siguientes pasos: el tratamiento de H-29 con una solución metanólica de tiofenol y HCl proporcionó el derivado de feniltioenoléter H-30 , que por ozonólisis a baja temperatura dio el correspondiente tioéster - aldehído H-31 y, cuando fue seguido por tratamiento con amoníaco líquido , la amida H-32 . Reducción del grupo aldehído con NaBH 4 a H-33 , mesilación del grupo hidroxi primario con anhídrido metanosulfónico en condiciones que también convierten el grupo amida primario en el grupo nitrilo deseado y, finalmente, reemplazo del grupo metansulfoniloxi por el bromuro producido AD- componente H-34 con la función ácido propiónico en el anillo D como nitrilo, diferenciado de todas las demás cadenas laterales. [1] : 539-540 [4] ( 1: 01: 56-1: 19: 47 ) |
Acoplamiento de los componentes de Harvard AD con el componente ETH BC |
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La construcción del cromóforo de corrina con sus tres unidades de amidina vinílogas constituye, además de la conexión directa de enlace simple entre los anillos A y D, el desafío central para cualquier intento de sintetizar la vitamina B 12 . El primer enfoque para una síntesis total de vitamina B 12 lanzado por Cornforth [45] : 261-268 se interrumpió cuando se enfrentó a la tarea de acoplar precursores de anillos sintetizados. [18] : 1493,1496 El acoplamiento de los componentes de Harvard AD con el componente ETH BC requirió un extenso trabajo exploratorio, esto a pesar del conocimiento adquirido en las síntesis del modelo ETH de corrinas menos complejas (es decir, menos sustituidas periféricamente). Lo que podría llamarse un compromiso épico para formalmente hacer solo dos bonos C, C duró desde principios de 1967 [18] : 1557 hasta junio de 1970. [2] Tanto en ETH como en Harvard, extensos estudios de modelos sobre el acoplamiento de análogos enaminoides simplificados del componente AD con el derivado imino y tioiminoéster (del anillo C) del componente BC completo habían demostrado de manera consistente que un acoplamiento del Harvard y los componentes ETH difícilmente podrían lograrse con el método que había tenido tanto éxito en la síntesis de las corrinas más simples, a saber, mediante una condensación intermolecular de éster enamino-imino (o tio-imino) [7] [8] [18] : 1561 [62] : 41-58 [1] : 544 [4] ( 1: 25: 02-1: 26: 26 ) El resultado de estos estudios modelo determinó el tipo de estructura final de un componente de Harvard AD: una estructura capaz de actuar como un componente de un acoplamiento C / D por contracción de sulfuro mediante acoplamiento alquilativo , [8] : 384-386 [47] es decir, el bromuro H-34u . [7] : 18-22 [62] : 47,51-52 Este método ya había sido implementado por el grupo ETH en la síntesis del componente BC . [33] : 16-19 [37] : 1927-1941 [18] : 1537-1540 En ambos laboratorios se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva de las condiciones óptimas, primero para un acoplamiento C / D de un componente AD con el componente ETH BC E-19 , luego para las condiciones del posterior cierre intramolecular del anillo A / B-corrina , utilizando el modelo f-indiferenciado componente AD [nota 7] H-34u [1] : 540 como modelo. [2] : 287-300 [18] : 1561-1564 Como resultado del trabajo de Yoshito Kishi en Harvard, [2] : 290 [18] : 1562 [14] : 11-12 y Peter Schneider en ETH, [48 ] : 12,22-29 [18] : 1563-1564 las condiciones óptimas para el acoplamiento C / D finalmente se encontraron en Harvard, mientras que el primer y más confiable método para el cierre del anillo de corrina entre los anillos A y B se desarrolló en ETH. [18] : 1562 Los procedimientos de acoplamiento C / D y cierre del anillo A / B-corrina desarrollados en esta serie de modelos se aplicaron posteriormente a los pasos correspondientes de la serie diferenciada f como partes de la síntesis de ácido cobírico. Síntesis de diciano-cobalto (III) -5,15-bisnor-a, b, c, d, e, f, g-heptametil-cobyrinato del componente AD del modelo indiferenciado del anillo D Acoplamiento D / C. [7] : 22-23 [2] : 287-292 [48] : 12,22-28 [18] : 1561-1562 El problema clave en este paso fue la labilidad del producto de acoplamiento primario, tioéter HE-35u , isomerizado a otros tioéteres al principio no susceptibles de contracción de sulfuro en un procedimiento reproducible con rendimientos aceptables. [2] : 287-290 [4] ( 1: 26: 59-1: 32: 00 ) Inducido por t -butóxido de potasio en THF / t -butanol en condiciones rigurosamente controladas con estricta exclusión de aire y humedad, el modelo AD El componente H-34u reaccionó suavemente con el componente BC E-19 [48] : 53-58 para dar el producto de acoplamiento con puente de azufre HE-35u , denominado "tioéter tipo I", con un rendimiento esencialmente cuantitativo. [2] : 287-288 Sin embargo, este producto sólo podría aislarse bajo condiciones muy cuidadosamente controladas, ya que se equilibra con extrema facilidad (por ejemplo, cromatografía o trazas de ácido trifluoroacético en solución de cloruro de metileno) al tioéter isomérico más estable HE-36u (tioéter tipo II) que contiene, en contraste con el tioéter tipo I, el sistema π de una amidina vinílogo estabilizada conjugativamente. [2] : 289 Dependiendo de las condiciones, se observó otro isómero HE-37u (otro tipo III). [2] : 290 Comenzando con tales mezclas de productos de acoplamiento, en ETH se encontró que una variedad de condiciones (por ejemplo, complejo de metilmercurio, BF 3 , trifenilfosfina [48] : 58-65 [2] : 291 ) inducían (vía HE -38u ) el paso de contracción a HE-39u en rendimientos moderados. [18] : 1562 [2] : 287-292 Con la elección del solvente que se consideró crucial, [4] ( 1: 34: 52-1: 35: 12 ) el procedimiento óptimo en Harvard fue calentar este otro HE de tipo II -36u en sulfolano en presencia de 5,3 equivalentes de ácido trifluoroacético y 4,5 equivalentes de tris- (β-cianoetil) -fosfina a 60 ° C durante 20 horas, produciendo HE-39u con un rendimiento de hasta el 85%. [2] : 292 [48] : 65-72 Más tarde se descubrió que el nitrometano también se podía utilizar como disolvente. [4] ( 1: 34: 52-1: 35: 13 ) [48] : 28 Cierre de anillo A / B. [2] : 293-300 [48] : 12,29-39 [18] : 1562-1564 El problema del cierre del anillo de corrin entre los anillos A y B se resolvió de dos formas diferentes, una desarrollada en ETH y la otra en Harvard. [32] : 19 Ambos métodos corresponden a procedimientos desarrollados anteriormente en la síntesis de complejos metálicos [72] así como ligandos libres [73] de corrinas más simples. [7] : 25-28 [8] : 387-389 [18] : 1563 En las exploraciones de procedimientos de cierre de anillo para el intermedio A / B-seco-corrinoide HE-39u mucho más sustituido , el grupo ETH se centró en la versión intramolecular del método de contracción de sulfuro oxidativo, que eventualmente conduce al complejo de diciano-cobalto (III) HE48u . [48] : 29-39 [2] : 297-299 Este primer intermedio de corrinoides totalmente sintético se identificó con una muestra correspondiente derivada de la vitamina B 12 . [18] : 1563 En Harvard, se demostró que el cierre del macrociclo de corrina también podría realizarse mediante el método de condensación de tioiminoéster / enamina. [2] : 299-300 Todas las reacciones descritas aquí tuvieron que ser ejecutadas en una escala muy pequeña, con "... el mayor rigor en la exclusión de oxígeno de las mezclas de reacción" [2] : 296 , y la mayoría de ellas también bajo estricta exclusión de la humedad y la luz, exigiendo estándares muy altos de experiencia experimental. [2] : 304 El principal obstáculo para lograr un cierre del anillo A / B-corrina fue la exposición del doble enlace metilideno exocíclico del anillo B altamente inestable , que tiende a isomerizarse en una posición endocíclica no reactiva más estable con gran facilidad. [48] : 86,97-98 [2] : 293-294 [3] : 161 [18] : 1562 El problema se resolvió en ETH [18] : 1562-1563 [48] : 29-39,126-135 al encontrar que el tratamiento del intermedio tiolactona -tiolactama HE-40u (obtenido de HE-39u reaccionando con P 2 S 5 [48 ] : 73-83 ) con dimetilamina en MeOH seco (temperatura ambiente, la exclusión de aire y luz) sin problemas abre la tiolactona anillo en el anillo B, que forma por eliminación de H 2 S el metilideno doble enlace exocíclico, así como un grupo dimetilamino-amida en la cadena lateral del ácido acético. [48] : 32-34,96-99 Estas condiciones son lo suficientemente suaves como para prevenir la tautomerización del doble enlace a la posición isomérica termodinámicamente más estable en el anillo. La conversión inmediata con un complejo de Zn-perclorato-hexa (dimetilformamida) en metanol al complejo de zinc HE-41u , seguido de acoplamiento oxidativo (solución 0,05 mM de I 2 / KI en MeOH, 3 h) proporcionó HE-42u . [48] : 100-105 La contracción del sulfuro (trifenilfosfina, ácido trifluoroacético, 85 ° C, exclusión del aire y la luz) seguida de una nueva complejación con Zn (ClO 4 ) 2 (KCl, MeOH, diisopropilamina ) condujo al cloro-zinc complejo HE-43u . [48] : 105-116 La sal de corrinio libre formada cuando HE-43u se trató con ácido trifluoroacético en acetonitrilo se volvió a acomplejar con CoCl 2 anhidro en THF al complejo de dicianocobalto (III) HE-44u . [48] : 117-125 [2] : 295 Conversión del grupo dimetilaminoamida en la cadena lateral de ácido acético del anillo B en el grupo éster metílico correspondiente ( O- metilación por tetrafluoroborato de trimetiloxonio , seguida de descomposición de la sal de iminio con solución acuosa NaHCO 3 ) proporcionó totalmente sintético cobyrinate 5,15-bisnor-heptametil HE-48u . [48] : 11,117-125 Se identificó una muestra cristalina de HE-48u mediante espectros UV / VIS , IR y ORD con una muestra cristalina correspondiente derivada de la vitamina B 12 [48] : 42,135-141 [55] : 14,64 -71,78-90 [2] : 287,301-303 [3] : 146-150 [74] Más tarde en Harvard, [2] : 299-300 el cierre del anillo A / B-corrin también se logró al convertir el intermedio de tiolactona -tiolactama HE-40u en tiolactona-tioiminoéster HE-45u por S -metilación del azufre de tiolactama (MeHgOi -Pr, luego tetrafluoroborato de trimetiloxonio). El producto HE-45u se sometió a tratamiento con dimetilamina (como en la variante ETH), formando el derivado de metilideno altamente lábil HE-46u , que luego se convirtió con CoCl 2 anhidro en THF en el complejo de diciano-cobalto (III) HE-47u. , el sustrato listo para someterse al cierre del anillo (A⇒B) mediante una condensación de tioiminoéster / enamina. Una búsqueda cuidadosa en Harvard de las condiciones de reacción condujo a un procedimiento (KO- t -Bu, 120 ° C, dos semanas) que dio el complejo de corrin Co HE-44u , idéntico y en rendimientos generales comparables con HE-44u obtenido por el ETH variante del procedimiento de contracción de sulfuro. [2] : 300 Dado que en las síntesis del modelo de corrin tal C, C-condensación requería inducción por una base fuerte, su aplicación en un sustrato que contiene siete grupos éster metílico no estuvo exenta de problemas; [18] : 1562 en a, se aplicaron condiciones de reacción más suaves. [3] : 162 Síntesis de diciano-cobalto (III) -5,15-bisnor-a, b, d, e, g-pentametil-cobyrinato-c- N, N -dimetilamida-f-nitrilo (el intermedio corrinoide común) del anillo- Componente AD diferenciado en D El componente AD H-34 [nota 8] con su función de ácido propiónico en el anillo D diferenciada de todas las demás funciones carboxilo como grupo nitrilo estaba disponible en Harvard en la primavera de 1971. [51] : 23 Como resultado de la exploración exhaustiva trabajo que se había hecho con el componente AD modelo en Harvard y ETH, [2] : 288-292 [48] : 22-28 [18] : 1561-1562 uniendo el componente AD adecuado H-34 con el BC- componentes E-19 por tres operaciones H-34 + E-19 →→ HE-36 → HE-39 . [3] : 158-159 [4] ( 1: 19: 48-1: 36: 15 ) El cierre del anillo de corrin se logró en la secuencia HE-39 (P 2 S 5 , xileno , γ-picolina ) → HE-40 [4] ( 1: 36: 45-1: 37: 49 ) → HE-41 [4 ] ( 1: 37: 51-1: 42: 33 ) → HE-42 [4] ( 1: 42: 35-1: 44: 34 ) → HE-43 (rendimiento total "aproximadamente 60%" [4] ( 1: 44: 35-1: 46: 32 ) ), y finalmente al complejo de cobalto HE-44 . [4] ( 1: 46: 34-1: 52: 51 ) [3] : 160-166 Las reacciones en esta secuencia se basaron en los procedimientos desarrollados en la serie de modelos indiferenciados . [2] : 293-300 [48] : 29-39 [18] : 1562-1564 Había dos métodos disponibles para el cierre del anillo A / B: contracción oxidativa de sulfuro dentro de un complejo de zinc, seguida de intercambio de zinc por cobalto ( ETH [3] : 162-165 ), o la variante alquilante de Harvard de una contracción de sulfuro, [3] : 160-162 condensación de tioiminoéster / enamina del complejo de cobalto (condiciones de reacción mejoradas: diazabiciclononanona en DMF, 60 ° C, varias horas [3] : 162 ). Woodward prefirió el primero: [3] : 165 "... el método oxidativo es algo superior, ya que es relativamente más fácil de reproducir, ....". [4] ( 1: 52: 37-1: 53: 06 ) El complejo de corrin diciano-cobalto (III) -5,15-bisnor-pentametil-cobyrinato-c- N, N -dimetilamida-f-nitrilo HE-44 asumió el papel del intermedio de corrinoide común en los dos enfoques del ácido cobírico síntesis: HE-44 ≡ E-37 . Debido a la alta labilidad configuracional de los centros quirogénicos CH C-3, C-8 y C-13 [4] ( 1: 21: 49-1: 23: 42,1: 35: 43-1: 36: 14,1 : 51: 51-1: 52: 30 ) en la periferia del ligando en un medio básico o ácido, la separación por HPLC fue indispensable para el aislamiento, purificación y caracterización de diastereómeros puros de este y los siguientes intermedios de corrinoides. [3] : 165-166 [9] : 88-89 [4] ( 1: 53: 07-2: 01: 24 ) |
Preparación del precursor del anillo C a partir de (+) - alcanfor por el grupo de Harvard |
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El material de partida para la síntesis de un precursor del anillo C fue (+) - canforquinona H-35 [nota 16] que se convirtió en el ácido acetoxitrimetilciclohexenocarboxílico H-36 por BF 3 en anhídrido acético , una reacción iniciada por Manasse & Samuel en 1902, [75] , ya aplicado con éxito en una síntesis previa del precursor del anillo C por Pelter y Cornforth. [nota 6] La conversión de H-36 en amida H-37 fue seguida por su ozonólisis a peróxido H-38 que se redujo a ceto- succinimida H-46 por zinc y MeOH. El tratamiento con HCl metanólico dio lactama H-40 , seguido de la eliminación térmica del metanol al precursor del anillo C H-41 [1] : 540-542 [48] : 49-50 [14] : 4-5,15 Esto fue se encontró que era idéntico al precursor del anillo C E-13 preparado por una ruta diferente [nota 5] en ETH. [61] : 32 [44] : 30,33-34,81 |
El enfoque ETH para la síntesis de ácido cobírico: el camino hacia el intermedio de corrinoide común a través del cierre del anillo A / D-corrin
En el enfoque A / D para la síntesis de ácido cobírico, los cuatro precursores del anillo (precursor del anillo C sólo formalmente [12] : ref. 22 ) derivan de los dos enantiómeros de un material de partida quiral común . Los tres puentes de amidina vinílogos que conectan los cuatro anillos periféricos fueron construidos por el método de contracción de sulfuro , con el componente BC - ya preparado para el enfoque A / B - sirviendo como intermedio. [12] [11] La cicloisomerización fotoquímica A / D-secocorrina → corrina, mediante la cual el anillo de corrina se cerró entre los anillos A y D, es un proceso novedoso, dirigido y encontrado en un estudio modelo ( cf. fig. 2 ). [36] [37] : 1943-1948
Síntesis del componente ETH BC (parte del enfoque A / B y A / D) |
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Síntesis del precursor del anillo B Se realizaron dos síntesis del precursor del anillo B (+) - E-5 ; se siguió utilizando el que partía de 2-butanona. [6] : 188 Se desarrollaron dos vías para la conversión del precursor del anillo B en el precursor del anillo C (+) - E-5 → (-) - E-13 ≡ H-41 , una en ETH , [44 ] : 15-39 [1] : 544 , y uno en Harvard. [6] : 193 [nota 17] Estas conversiones resultaron ser inadecuadas para producir grandes cantidades de precursor del anillo-C. [46] : 38 [18] : 1561 Sin embargo, la vía desarrollada en ETH sirvió para determinar la configuración absoluta del precursor del anillo B. [6] : 193 [61] : 32 Cantidades a granel de precursor del anillo C que se utilizarán para la producción del componente BC en ETH [44] : 40 [6] : 193 [33] : 631 se prepararon en Harvard a partir de (+) - alcanfor por una ruta desarrollada originalmente por Pelter y Cornforth . [nota 6] Precursor del anillo B a partir de 2-butanona y ácido glioxílico. La condensación aldólica entre 2-butanona y ácido glioxílico por tratamiento con ácido fosfórico concentrado dio estereoselectivamente ácido ( trans ) -3-metil-4-oxo-2-pentenoico E-1 . [39] : 11-20,45-45 La reacción de Diels-Alder de E-1 con butadieno en benceno en presencia de SnCl 4 proporcionó el racemato del aducto de Diels-Alder quiral E-2 que se resolvió en los enantiómeros por secuencia formación de sal con (-) - y (+) - 1-feniletilamina . [43] : 22,59-62 Los centros quirogénicos del (+) - enantiómero (+) - E-2 poseían la configuración absoluta del anillo B en la vitamina B 12 . [60] : 35 [6] : 191 La oxidación de este (+) - enantiómero con ácido crómico en acetona en presencia de ácido sulfúrico proporcionó la dilactona (+) - E-3 del intermediario ácido tricarboxílico E-3a . [43] : 35,72-73 El control termodinámico de la formación de dilactona conduce a la configuración cis de la unión del anillo. [43] : 32-34 El alargamiento de la cadena lateral de ácido acético de (+) - E-3 por la reacción de Arndt-Eistert (a través del correspondiente cloruro de ácido y diazocetona) dio dilactona (+) - E-4 . [61] : 15-16,65-67 El tratamiento de (+) - E-4 con NH 3 en MeOH a temperatura ambiente formado una mezcla dual de isómeros lactama - lactonas en una proporción de 2: 1, con el precursor de anillo-B (+) - E-5 predominante (aislado en 55% de rendimiento). [46] : 12-17,57-63 [6] : 186-188 [12] [1] : 542-543 La lactama-lactona isomérica podría isomerizarse a (+) - E-5 mediante tratamiento en HCl metanólico. [61] : 24-26,81-84 Síntesis alternativa del precursor racémico del anillo B a partir del éster de Hagemann: implementación del reordenamiento amidacetal-Claisen. Se necesitaron cinco pasos para transformar el éster rac - E-6 de Hagemann en el racemato de la forma lactama-lactona rac - E-5 del precursor del anillo-B. [60] : 14-31 [6] : 188-190 El producto de la etapa de metilación en C rac - E-6 → rac - E-7 ( NaH , CH 3 I ) se purificó mediante su oxima cristalina . El cis -hidroxi-éster (configuración asegurada por la formación de lactona [60] : 64 ) resultante de la etapa de reducción rac - E-7 → rac - E-8 ( NaBH 4 ) tuvo que separarse del isómero trans . El reordenamiento térmico rac - E-8 → rac - E-9 constituye la implementación del reordenamiento amidacetal-Claisen en la síntesis orgánica, [76] [60] : 36-49 un precedente del reordenamiento del ortoéster-Claisen de Johnson y del ester-enolato de Irlanda . [77] La ozonólisis ( O 3 / MeOH, HCOOH / H 2 O 2 ) del éster de N, N -dimetilamida rac - E-9 produjo ácido dilactónico rac - E-10 , del cual dos reacciones condujeron al éster metílico de lactama-lactona rac - E-7 , el racemato del precursor del anillo B (+) - E-7 . [60] : 57-67 Determinación de la configuración absoluta del precursor (+) - anillo-B mediante su conversión en el (+) - precursor del anillo-C La conversión del precursor del anillo B en el precursor del anillo C se basó en una descarbonilación reductora de la tiolactona E-12 con cloro-tris- (trifenilfosfino) -rodio (I). [44] : 14-32 [6] : 191-193 [12] Tratamiento de una solución metanólica del precursor del anillo B (+) - E-5 con diazometano en presencia de cantidades catalíticas de metóxido de sodio , seguido de eliminación térmica de metanol, dio metilideno lactama E-11 , que se convirtió a la tiolactona E-12 con el líquido H 2 S que contiene una cantidad catalítica de ácido trifluoroacético . [44] : 15-16,56-58 El calentamiento de E-12 en tolueno con el complejo Rh (I) proporcionó el precursor del anillo C (-) - E-13 además del correspondiente derivado de ciclopropano E-14 . Se encontró que los precursores de Ring-C preparados a través de esta ruta ya partir de (+) - alcanfor en Harvard [1] : 540-542 eran idénticos: (-) - E-13 ≡ H-41 . [44] : 33-34 La ozonólisis del precursor del anillo C (-) - E-13 dio el derivado de succinimida (-) - E-15 . [44] : 33-35,88-89 Se encontró que esta succinimida era idéntica [6] : 193 [1] : 543-544 en constitución y rotación óptica (es decir, configuración) con la correspondiente succinimida derivada del anillo C de la vitamina B 12 , aislado después de ozonólisis de heptametilcobyrinato cristalino (cobester [nota 9] ) preparado a partir de vitamina B 12 . [56] : 9-18,67-70 El enfoque seguido en Harvard para la conversión del precursor del anillo B en el precursor del anillo C se basó en una degradación fotoquímica del grupo carboxilo de la cadena lateral del ácido acético, partiendo de (+) - E-7 preparado en ETH. [nota 17] Acoplamiento de precursores del anillo B y del anillo C al componente BC. Implementación del método de condensación C, C de contracción de sulfuro El método de condensación iminoéster / enamina C, C para construir el sistema amidínico vinílogo , desarrollado en los estudios modelo sobre la síntesis de corrina , [28] [35] fracasó completamente en los intentos de crear el enlace C, C dirigido entre el precursor del anillo B (+) - E-5 con el precursor del anillo C (-) - E-13 para dar el componente BC E-18 . [6] : 193-194 [8] : 379 [1] : 544 El problema fue resuelto por "intramolecularization" del proceso de formación de enlaces entre el electrófilo (tio) iminoéster de carbono y el nucleófilo de carbono metilideno de la enamina sistema a través de primera oxidativamente conectando estos dos centros mediante un puente de azufre, y luego logrando la formación del enlace C, C mediante una condensación ahora intramolecular de tio -iminoéster / enamina con transferencia concomitante del azufre a un tiofilo. [6] : 194-197 [8] : 380-386 [18] : 1537-1538 Conversión de lactama (+) - E-5 en la correspondiente tiolactama E-16 (P 2 S 5 ), [46] : 20-23,74-75 oxidación de E-16 con peróxido de benzoilo en presencia de anillo-C precursor (-) - E-13 (preparado en Harvard por la ruta Cornforth [nota 6] ), seguido de calentamiento del producto de reacción E-17 en trietilfosfito (como disolvente y tiofilo) proporcionó el componente BC E-18 como un ( no separados) mezcla de dos epímeros (con respecto a la configuración de la cadena lateral propiónica en el anillo B) con un rendimiento de hasta el 80%. [46] : 38-43,96-102 [33] : 16-19 [8] : 381-383 [48] : 20-21,50-52 Las fórmulas entre corchetes en el esquema de reacción ilustran el tipo de mecanismo que opera en el proceso: E-16a = acoplamiento primario de E-12 y E-10 a E-13 ; E-17a = extrusión del átomo de azufre (capturado por tiofilo) a E-14 , donde se deja abierto si este último proceso ocurre en la etapa del episulfuro. Este concepto de reacción desarrollado en esta etapa, denominado contracción de sulfuro , [6] : 199 [47] [18] : 1534-1541 [37] : 1927-1941 resultó hacer posible la construcción de los tres puentes mesocarbono del ligando de corrina de la vitamina en ambos enfoques de la síntesis. [12] [11] [2] : 288-292,297-300 [3] : 158-164 La conversión de bicíclico lactona-lactama E-18 en el correspondiente tiolactona-tiolactama E-20 se produjo por calentamiento con P 2 S 5 / 4-metilpiridina en xileno a 130 ° C; una condición más leve produjo tiolactama-lactona E-19 , utilizada para acoplarse con los componentes de Harvard AD . [51] : 73-83 |
Acoplamiento del componente BC con precursores ring-D y ring-A |
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Síntesis del precursor del anillo D para el enfoque A / D El material de partida para el precursor del anillo D, [61] : 40-61 [63] : 17-22 [12] el (-) - enantiómero del ácido dilactona-carboxílico (-) - E-3 , se preparó a partir de el (-) - enantiómero de los Diels-Alder aducto de (-) - E-2 [nota 18] por oxidación con ácido crómico / ácido sulfúrico en acetona. [43] : 35,72-73 El tratamiento de (-) - E-3 con NH 3 en MeOH dio una lactona-lactama-ácido que se esterificó con diazometano para dar el éster E-21 , [61] : 104-110 el un anillo de lactona del cual se abrió con KCN en MeOH para dar E-22 . [61] : 114-116 Las condiciones convencionales de una reacción de Arndt-Eistert ( SOCl 2 : cloruro de ácido, luego CH 2 N 2 en THF: diazocetona, tratado con Ag 2 O en MeOH) condujeron a un anillo, imprevisto pero útil cierre del éster de cadena alargada originalmente formado a través de la participación del grupo ciano como un electrófilo vecino , proporcionando el derivado enaminoéster bicíclico E-23 . [61] : 116-120 La hidrólisis con HCl acuoso, acompañada de descarboxilación y reesterificación con diazometano dio el éster ceto-lactama E-24 . [61] : 123-126 [63] : 40-41 Cetalización ( (CH 2 OH) 2 , CH (OCH 3 ) 3 , TsOH ) de E-24 y conversión de este éster de lactama en tiolactama E-25 ( P 2 S 5 ) fue seguido por eliminación reductora del azufre con níquel Raney , acetilación del grupo amino e hidrólisis del cetal (AcOH) para producir E-26 . [63] : 42-59 Este se convirtió por desacetilación del grupo amino con HCl, y luego por tratamiento con NH 2 OH / HCl , MeOH / NaOAc en la oxima E-27 . La fragmentación de Beckmann (HCl, SOCl 2 en CHCl 3 , N-poliestiril-piperidina) de esta oxima E-27 produjo imino-nitrilo E-28 , [63] : 60-67 que, cuando se trata con bromo (en MeOH, tampón fosfato pH 7,5, -10 ° C) dio el precursor del anillo D E-29 . [51] : 84-88 Conversión del precursor del anillo B en el precursor del anillo A para el enfoque A / D El precursor del anillo A (-) - E-31 requerido en el enfoque A / D es un derivado cercano del precursor del anillo B (+) - E-5 . Su preparación a partir de (+) - E-5 requirió la apertura del grupo lactona ( KCN en MeOH), seguido de la reesterificación con diazometano a E-30 , luego la conversión del grupo lactama en un grupo tiolactama con P 2 S 5 a rendimiento (-) - E-31 . [51] : 63-72 [12] Acoplamiento del componente BC con precursores ring-D y ring-A La forma más eficiente de unir los dos anillos D y A al componente BC E-18 fue convertir E-18 directamente en su derivado de tiolactam - tiolactona E-20 y luego proceder acoplando primero el precursor del anillo D E-29 al anillo C, y luego el precursor del anillo A E-31 al anillo B, ambos por el método de contracción de sulfuro. [51] : 26-31 [9] : 80-83 [12] La búsqueda de las condiciones de reacción para estos datos adjuntos se facilitó en gran medida por el trabajo exploratorio hecho en los dos sulfuro de contracción pasos en el A / B estudio enfoque de modelo . [51] : 27 [48] : 22-39 [2] : 285-300 Unión del precursor del anillo D E-29 a la tiolactama del anillo C en E-20 por contracción de sulfuro mediante acoplamiento alquilativo ( t -BuOK en t -BuOH / THF, tris- (β-ciano-etil) -fosfina / CF 3 COOH en sulfolano ) proporcionó el B / C / D-sesqui-corrinoide E-32 . [51] : 89-97 Para unir el precursor del anillo A E-31 , se indujo al anillo B del E-32 a exponer su doble enlace metilideno exocíclico mediante tratamiento con dimetilamina en MeOH (utilizando el método [nota 19] desarrollado por Schneider [48] : 32-34 ) formando E-33 [51] : 108-115 que se sometió a la siguiente cascada de operaciones: [51] : 130-150 yodación ( N- yodosuccinimida , CH 2 Cl 2 , 0 °) , acoplamiento con el azufre de tiolactama del precursor del anillo A E-31 [(CH 3 ) 3 Si] 2 N-Na en benceno / t -BuOH), complejación (Cd (ClO 4 ) 2 en MeOH), tratamiento con trifenilfosfina / CF 3 COOH en benceno hirviendo (contracción de sulfuro) y, finalmente, re-complejación con Cd (ClO 4 ) 2 / N, N -diisopropiletilamina en benceno / MeOH). Estas seis operaciones, todas llevadas a cabo sin aislamiento de intermedios , dieron el complejo A / D-seco-corrin E-34 como una mezcla de epímeros periféricos (separables mediante HPLC [51] : 143-147 ) con un rendimiento total del 42-46%. [51] : 139 |
Cierre del anillo A / D-corrin por la cicloisomerización fotoquímica A / D-seco-corrin → corrin |
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Cierre del anillo A / D-corrina por la cicloisomerización fotoquímica A / D-seco-corrina → corrina a diciano-cobalto (III) -5,15-bisnor-a, b, d, e, g-pentametil-cobyrinato-c - N, N -dimetilamida-f-nitrilo (el intermedio corrinoide común) Las condiciones y los requisitos previos para el final (A⇒D) - corrina tórica de cierre fueron tomadas a partir de amplios estudios modelo de corrina. [36] [78] [9] : 71-74,83-84 [18] : 1565-1566 [37] : 1942-1962 Los problemas específicos de la síntesis de ácido cobírico que debían abordarse fueron: [9] : 84 -88 la posible formación de dos diastereoisómeros A / D- trans -uniones en el cierre del anillo, [51] : 37-38 exposición del doble enlace metilideno en el anillo A del A / D-seco-corrin E-34 en un complejo de Cd lábil, [51] : 35-36 [18] : 1566 y epimerizabilidad de los centros estereogénicos periféricos C-3, C-8 y C-13 antes y después del cierre del anillo. [51] : 39 [3] : 148-150 En la aplicación de este nuevo proceso en el enfoque A / D de la síntesis de ácido cobírico, [9] : 86-95 [51] : 39-53 [12] : 1419 la reacción procedió de manera más eficiente y con la estereoselectividad de bobina más alta a favor de la unión natural A / D- trans en un complejo de cadmio A / D-seco-corrin. [51] : 42-45 [3] : 166 Tratamiento del complejo Cd E-34 como mezcla de epímeros periféricos con 1,8-diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno en sulfolano a 60 ° C bajo protección estricta contra la luz para eliminar el grupo ciano en el anillo A, seguido directamente por un nuevo tratamiento con Cd (ClO 4 ) 2 , condujo a lábil [51] : complejo 172 A / D-seco-corrina E-35 como una mezcla de epímeros periféricos . Esto se sometió directamente al paso clave, la reacción fotoquímica de cierre del anillo bajo rigurosa exclusión de aire: [51] : 40 luz visible, bajo argón , MeOH, AcOH, 60 ° C. El producto del cierre del anillo A / D fue el el ligando de corrin libre E-36 , como el Cd-corrinato originalmente formado, en contraste con el Cd- seco -corrinato E-35 , se descompone en el medio de reacción. [51] : 173 [12] : 1419 Corrin E-36 se complementó inmediatamente ( CoCl 2 , [18] : 1499-1500,1563-64 KCN , aire, H 2 O, CH 2 Cl 2 ) y finalmente se aisló (espeso cromatografía de capa ) como mezcla de epímeros periféricos con un rendimiento del 45-50% en cuatro operaciones: [51] : 169-179 el intermedio de corrinoide común diciano-cobalto (III) -complejo E-37 ≡ HE-44 . [nota 20] El análisis por HPLC de esta mezcla E-37 mostró la presencia de seis epímeros con helicidad de ligando natural (Σ 95%, espectro de CD ), entre ellos el 26% de diastereómero natural 3α, 8α, 13α, y una cantidad igual de su C-13 neo. -epímero 3 \ alpha, 8 \ alpha, 13 \ beta. [51] : 46,179-186 [12] : 1414 Dos fracciones de HPLC (~ 5%) contenían diastereómeros con helicidad de ligando no natural, como se muestra mediante espectros de CD inversos. [51] : 42-43 Se combinaron mezclas de productos de varias de estas cicloisomerizaciones para la separación por HPLC preparativa y la caracterización completa de los 14 diastereómeros aislados de E-37 [51] : 207-251 (de 16 teóricamente posibles, con respecto a la helicidad y los centros epiméricos C-3, C-8, C-13 [51] : 39 ). En una serie analítica, la mezcla de epímeros del complejo de cadmio-seco- E-35 se separó mediante HPLC (en la oscuridad) en el diastereómero natural de cloro-cadmio-3α, 8α, 13α-A / D-seco-corrinato (ααα) -E-35 y otras cuatro fracciones de epímeros [51] : 281-293 Tras la irradiación [51] : 53 [12] y después de la cobaltación, (ααα) -E-35 produjo E-37 en rendimientos del 70-80% como mezcla esencialmente dual de principalmente el epímero 3α, 8α, 13α, además de algunos epímeros 3α, 8α, 13β. Se formaron menos del 1% de las fracciones con espirales no naturales (HPLC, UV / VIS , CD ). [51] : 293-300 Mecánicamente , la fotoquímica A / D-seco-corrina de corrina cicloisomerización implica una antarafacial cambio sigmatrópico de la α-hidrógeno de la CH 2 posición C-19 en el anillo D al CH 2 posición del grupo metilideno en el anillo A dentro de un triplete excitado estado , creando un sistema π transitorio de 15 centros y 16 electrones (ver E-35a en la figura 27 ) que antarafacialmente colapsa entre las posiciones C-1 y C-19 del sistema corrin. [36] [37] : 1946,1967-1993 [79] La selectividad de la bobina del cierre del anillo a favor de la helicidad natural del ligando de corrin se interpreta como relacionada con la diferencia en el impedimento estérico entre la cadena de ácido g-metoxicarbonil acético en el anillo D y la región de metilideno del anillo A en las dos posibles configuraciones de bobinas helicoidales del complejo A / D-seco-corrin (fig. 28). [51] : 38 [37] : 1960-1962 |
ETH / Harvard: los pasos finales ejecutados conjuntamente del intermedio corrinoide común al ácido cobírico
Los pasos finales del intermedio de corrinoide común E-37 / HE-44 al ácido cobírico E-44 / HE-51 fueron llevados a cabo por los dos grupos en colaboración y en paralelo, el grupo ETH trabajando con material producido por el enfoque A / D , y la Harvard grupo con que desde el enfoque A / B . [63] : 15 [55] : 22 [57] : 47 [14] : 12 [18] : 1570-1571 Lo que de hecho lograron los dos grupos fueron los pasos finales comunes de dos síntesis diferentes. [11] [12]
Las tareas en esta fase final del proyecto fueron la introducción regioselectiva de grupos metilo en las dos posiciones meso C-5 y C-15 de E-37 / HE-44 , seguida de la conversión de todas sus funciones carboxilo periféricas en grupos amida primarios. , excepto en la cadena lateral f en el anillo D, que tenía que terminar como carboxilo libre. Estos pasos finales conceptualmente simples resultaron ser bastante complejos en la ejecución, incluyendo escollos imprevistos como una pérdida dramática de material sintético precioso en el llamado "Viernes Negro" (9 de julio de 1971). [55] : 39-40,107-118 [9] : 97-99 [3] : 168-169 [5] ( 0: 07: 54-0: 09: 33 ) [18] : 1568-1569
Introducción de grupos metilo en dos posiciones meso |
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Esta introducción de grupos metilo podría basarse en estudios exploratorios sobre corrins modelo [7] : 13-14 [8] : 375-377 [80] [18] : 1528,1530-1532 , así como en experimentos exploratorios llevados a cabo en ETH el cobester [nota 9] y su derivado (c → C-8) -lactona. [55] : 27-43 Clorometil bencil éter alquiló la posición meso C-10 del cobester, pero no la de la lactona correspondiente , reflejando la diferencia de comportamiento la diferencia en el impedimento estérico ejercido sobre la posición meso C-10 por sus sustituyentes vecinos . [55] : 37-39 Este hallazgo fue decisivo para la elección del sustrato que se utilizará para introducir grupos metilo en las posiciones meso C-5 y C-10 de E-37 / HE-44 . [9] : 96-99 [55] : 19 [3] : 167 [18] : 1567-1568 En esta fase final de la síntesis, la HPLC volvió a resultar absolutamente indispensable para la separación, el aislamiento, la caracterización y, sobre todo , identificación de isómeros puros de complejos de diciano-cobalto (III) de origen total o parcialmente sintético. [9] : 96-102 [3] : 165 [55] : 61-63 [5] ( 0: 21: 13-0: 25: 28 ) [18] : 1566-1567 El primer paso fue convertir el grupo c- N, N -dimetilcarboxamida de E-37 / HE-44 en el derivado de (c → C-8) -lactona E-38 / HE-45 mediante tratamiento con yodo / AcOH que efectúa la yodación. en C-8, seguido de O -alquilación intramolecular del grupo carboxamida a una sal de iminio que se hidroliza a lactona. [63] : 23,90-108 [3] : 166-167 [4] ( 2: 02: 18-2: 09: 02 ) Esta lactonización conduce a anillos condensados en cis . [55] : 19 [5] ( 0: 09: 34-0: 10: 43 ) Reacción de (c → C-8) -lactona E-38 / HE-45 con clorometil bencil éter en acetonitrilo en presencia de LiCl dio, además del monoaducto, el aducto bis-benciloxi E-39 / HE-46 . Cuando se trató con tiofenol , esto produjo el bis-feniltio-derivado E-40 / HE-47 . El tratamiento con níquel Raney en MeOH no solo liberó los dos grupos metilo en las posiciones meso, sino que también abrió de manera reductora el anillo de lactona al grupo c-carboxilo libre en el anillo B, produciendo la configuración α correcta en C-8. La esterificación de c-carboxilo con diazometano proporcionó hexametilester-f-nitrilo E-41 / HE-48 . [55] : 19-21,39-43,146-205 [3] : 167-169 Por razones estéricas, solo predomina el [55] : 19 [63] : 24 [4] ( 2: 08: 20-2: 09 : 02 ) C-3 α-epímero (con la cadena lateral C-3 debajo del plano del anillo de corrin) reaccionó con un producto 5,15- disustituido E-38 / H-45 , la reacción ascendió a una separación química de los epímeros C-3. [55] : 40 [5] ( 0: 12: 51-0: 14: 33,0: 15: 56-0: 16: 24 ) En procedimientos mejorados desarrollados en Harvard más tarde en 1972, [18] : 1569 nota 62 al pie de página, el reactivo clorometil bencil éter fue reemplazado por formaldehído / sulfolano / HCl en acetonitrilo para el paso de alquilación, y el níquel Raney en el paso de reducción fue reemplazado por zinc / acético. ácido para dar E-41 / HE-48 . [5] ( 0: 00: 32-0: 21: 12 ) |
Diciano-cobalto (III) -3α, 8α, 13α-a, b, c, d, e, g-hexametil-cobyrinato-f-amida: Identificación con material derivado de la vitamina B 12 |
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El H 2 SO 4 concentrado a temperatura ambiente convirtió la función nitrilo de (3α, 8α, 13α) -E-41 / HE-48 puro en el grupo f- amida primario de E-42 / HE-49 , además de la epimerización parcial en C -13; [9] : 100-103 [55] : 21,134-136 [3] : 150-151,169-170 se procedió a un procedimiento alternativo para la conversión selectiva de f-nitrilo → f-amida ( BF 3 en CH 3 COOH) desarrollado posteriormente en Harvard sin epimerización en C-13. [18] : 1569 nota al pie 62 [5] ( 0: 46: 40-0: 49: 45 ) [55] : 21 Una muestra cristalina del epímero 3α, 8α, 13α del diciano-cobalto (III) -a, b, c, d, e, g-hexametil-cobyrinato-f-amida E-42 / HE-49 , aislado por HPLC, fue el primer intermedio totalmente sintético que se identificó cromatográficamente y espectroscópicamente con una muestra de relevo hecha de vitamina B 12 . [55] : 136-141 [3] : 170 En los pasos restantes de la síntesis, solamente epimerización en C-13 jugado un papel importante, [55] : 19-21 con 13α siendo la configuración de las corrinoides naturales, y 13β conocido como neo -epimers de vitamina B 12 y sus derivados ; [3] : 169-170 [81] estos son fácilmente separables por HPLC. [5] ( 0: 19: 30-0: 20: 21 ) [55] : 135,208-209 A lo largo de 1972, se llevaron a cabo en ambos laboratorios identificaciones exhaustivas (HPLC, UV / VIS , IR , RMN , CD , espectros de masas ) de muestras cristalinas de intermedios totalmente sintéticos con los correspondientes compuestos derivados de la vitamina B 12 : comparados individualmente y identificado eran los 3α, 8α, 13α y 3α, 8α, 13β neo epímero de f-amida e-42 / HE-49 , así como el correspondiente par de nitrilos C-13-epímeros e-41 / HE-48 . [55] : 206-221 [57] : 46-47 [5] ( 0: 27: 28-0: 46: 32 ) Todos estos complejos de diciano-cobalto (III) son solubles en disolventes orgánicos [56] : 11 en el que el poder de separación de HPLC excede con mucho al de los métodos analíticos que operan en agua, [55] : 44-45 el solvente en el que se debe identificar el ácido cobírico, y donde existe como dos complejos aquo-ciano que se equilibran fácilmente, epiméricos con respecto a la posición de los dos ligandos Co axiales no idénticos . [63] : 196-197 [57] : 49-60 Estas minuciosas identificaciones de lo totalmente sintético con materiales parcialmente sintéticos marcan la realización de las dos síntesis. También proporcionaron recíprocamente prueba de estructura para un isómero específico constitucional aislado a partir de una mezcla de mono-amidas isoméricas formados en la amonolisis parcial de la B 12 cobester derivada de, [nota 9] tentativamente asignado para ser el 3α, 8α, 13α-f- amida E-42 / HE-49 (ver fig.30). [56] : 9-18,67-70 [55] : 226-239 [59] |
Ácido cobírico sintético |
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La tarea final de llegar al ácido cobírico a partir de la f-amida E-42 / HE-49 requirió el paso crítico de hidrolizar la función amida singular en una función carboxilo libre sin tocar ninguno de los seis grupos metoxicarbonilo alrededor de la periferia de la molécula. Dado que los intentos exploratorios por el método convencional de hidrólisis de amidas a través de nitrosación condujeron a reacciones secundarias perjudiciales en el cromóforo , se concibió y exploró en ETH una nueva forma de " hidrolizar " el grupo f-amida sin tocar los seis grupos éster metílico: tratamiento de f- amida E-42 / HE-49 ( material de relé derivado de B 12 ) con el reactivo inusual α-cloro-propil- (N-ciclohexil) - nitrona [82] y AgBF 4 en CH 2 Cl 2 , luego con HCl en H 2 O / dioxano y finalmente con dimetilamina en isopropanol proporcionó el ácido f E-43 / HE-50 con un rendimiento del 57%. [63] : 24-25,159-172 [3] : 170-172 [5] ( 0: 53: 17-0: 58: 30 ) Experimentos sostenidos en Harvard finalmente demostraron que el método de nitrosación era exitoso ( N 2 O 4 , CCl 4 , NaOAc ) y producir el grupo f-carboxilo de forma aún más eficaz. [3] : 172-173 [5] ( 0: 58: 19-0: 59: 15 ) También fue en Harvard donde se exploraron las condiciones para el último paso, la conversión de todos los grupos éster restantes en grupos amida primaria por amonólisis . El amoníaco líquido en etilenglicol , en presencia de NH 4 Cl y la ausencia de oxígeno, convirtió el f-carboxi-hexametilester E-43 / HE-50 en f-carboxi-hexa-amida E-44 / HE-51 (= cobyric ácido). [3] : 173-175 [55] : 24 Esto se cristalizó y se mostró como la forma α-ciano-β-aquo y α-acuo-β-ciano para ser cromatográfica y espectroscópicamente idéntica a las formas correspondientes de cobyric natural ácido. [5] ( 0: 59: 53-1: 09: 58 ) [3] : 175-176 [63] : 26-27,196-221 En Harvard, la transformación E-43 / HE-50 → E-44 / HE -51 finalmente se llevó a cabo a partir de f-amida que se había obtenido por síntesis total mediante el enfoque A / B. [57] : 47-61 El grupo ETH se contentó con una correspondiente conversión de f-amida → ácido cobírico y la posterior identificación de ácido cobírico en la que la f-amida del material de partida se derivó de la vitamina B 12 . [55] : 22 [63] : 15 [12] : nota a pie de página 45 [18] : 1570-1571 |
Notas
- ^ Para una revisión sobre síntesis de corrins, ver [27] ; esto incluye enfoques sintéticos más recientes para la vitamina B 12 por los grupos de Stevens, [27] : 293-298 Jacobi, [27] : 298-300 y Mulzer , [27] : 300-301 así como referencias a enfoques de Todd o Cornforth (véase también [45] : 261-268 ) antes de los esfuerzos de Eschenmoser y Woodward . [18] : 1493-1496
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- ↑ El año 1964 se refiere a la primera síntesis de corrina de una penta metilcorrina mediante ciclación A / B por iminoéster / enamina-C, condensación C; [28] la hepta metilcorrina que se muestra aquí (M = Co (CN) 2 ) se preparó mediante el mismo método de cierre de anillo en 1967. [29]
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- ^ a b Ver Determinación de la configuración absoluta de (+) - precursor del anillo-B a través de su conversión en el (+) - precursor del anillo-C en (Mostrar / Ocultar) " Síntesis del componente ETH BC (parte de la A / B así como enfoque A / D) ".
- ↑ a b c d Carta de JW Cornforth a A. Eschenmoser, 16 de abril de 1984, véase [18] : nota 51 al pie de página de 1561 ; véanse también las refs. [6] [44] : 40 [45] : 265 . Esta preparación de un precursor del anillo C a partir de (+) - alcanfor involucró 8 pasos , en comparación con 4 pasos [nota 5] del precursor del anillo B ETH (¡pero utilizó un precursor comúnmente disponible en lugar de un material "precioso"!)
- ^ a b Ver Síntesis del componente AD que lleva la función de ácido propiónico en el anillo D como grupo metoxicarbonilo (componente AD modelo) en (Mostrar / Ocultar) " La síntesis de Harvard de los componentes AD para el enfoque A / B ".
- ^ a b Ver Síntesis del componente AD que lleva la función de ácido propiónico en el anillo D como grupo nitrilo en (Mostrar / Ocultar) " La síntesis de Harvard de los componentes AD para el enfoque A / B ".
- ^ a b c d e Cobester (heptametilester del ácido diciano-co-cobyrinic) es un derivado no natural del ácido cobyric que había jugado un papel subsidiario importante en la síntesis total de B 12 ; [55] : 14,21,51–90,222–260 se prepara en un solo paso a partir de vitamina B 12 mediante metanólisis catalizada por ácido. [56] : 9-18
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- ^ La única "publicación conjunta" es una entrevista de 1972 con Eschenmoser y Woodward en Basilea; [31] ver también [18] : 1572-1574 [64] : 1478 .
- ^ Las referencias que se dan aquí son una selección de más de 60 publicaciones donde estas síntesis de época se discuten con más o menos detalle. También se utilizan para enseñar síntesis de productos naturales en cursos avanzados o seminarios de grupos de investigación, por ejemplo, Eschenmoser, A. (2001). "Epílogo: síntesis de la coenzima B 12 : un vehículo para la enseñanza de la síntesis orgánica". En Quinkert, Gerhard; Kisakürek, M. Volkan (eds.). Ensayos en química contemporánea: de la estructura molecular a la biología . Zúrich: Verlag Helvetica Chimica Acta. págs. 391–441. doi : 10.1002 / 9783906390451.ch12 . ISBN 9783906390284. versión gratuita: "Synthesen von Vitamin B12 (an die Hörer verteilte Unterlagen)" . Consultado el 6 de enero de 2021 .
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- ↑ Este nombre de un bloque de construcción del lado izquierdo ("mitad occidental") se relaciona con las Hespérides , las Ninfas de Occidente , al igual que el Hesperidio y la Hesperidina (químicamente sin relación alguna ); [1] cf. otros nombres coloridos de Woodward: pentacyclenone, [1] : 530 corrnorsterone; [1] : 534 corrigenolide, corrigenate: corri n- gen erating SECO-corrinas. [2] : 285,296 El grupo ETH había nombrado su bloque de construcción del lado derecho "(tio) dextrolina" basado en "dexter", latín para "derecho". [1] : 538-539
- ^ La canforquinona se produce a partir del alcanfor por reacción con dióxido de selenio : ver White, James D .; Wardrop, Duncan J .; Sundermann, Kurt F. (2002). Comprobado por Kenji Koga, Kei Manabe, Christopher E. Neipp y Stephen F. Martin. "Canforquinona y canforquinona monoxima". Síntesis orgánicas . 79 : 125. doi : 10.15227 / orgsyn.079.0125 .
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