La Women's Health Initiative ( WHI ) fue una serie de estudios clínicos iniciados por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU . (NIH) en 1991, para abordar los principales problemas de salud que causan morbilidad y mortalidad en mujeres posmenopáusicas. Consistió en tres ensayos clínicos (TC) y un estudio observacional (OS). En particular, se diseñaron y financiaron ensayos controlados aleatorios que abordaron las enfermedades cardiovasculares , el cáncer y la osteoporosis .
En su totalidad, la WHI inscribió a más de 160.000 mujeres posmenopáusicas de 50 a 79 años (en el momento de la inscripción al estudio) durante 15 años, lo que lo convirtió en uno de los estudios de prevención más grandes de su tipo en los EE. UU., Con un presupuesto de 625 millones de dólares. [1] Un análisis de 2014 calculó un retorno económico neto de la inversión de $ 37.1 mil millones para el brazo de estrógeno más progestina del ensayo hormonal del estudio solo, proporcionando un caso sólido para el uso continuo de esta variedad de gran estudio de población financiado con fondos públicos. [2] [3] En los años posteriores a la WHI, los estudios han mostrado una disminución en las tasas de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas, atribuida a la disminución en el uso de la terapia de reemplazo hormonal. [4]
Motivación para el estudio ampliado de la salud de la mujer
En la década de 1980, se hizo evidente que la investigación biomédica anterior se había centrado de manera desproporcionada en los hombres blancos, a menudo descuidando los estudios de prevención y tratamiento de enfermedades que son únicas o más comunes en mujeres y minorías. En 1985, el Grupo de Trabajo del Servicio de Salud Pública sobre Problemas de Salud de la Mujer emitió recomendaciones de que la investigación biomédica y del comportamiento debería ampliarse para proporcionar la inclusión de enfermedades y condiciones identificadas entre las mujeres de todos los grupos de edad. En 1986, los NIH emitieron recomendaciones para que se incluyera a las mujeres en todos los estudios de investigación. Para promover aún más el estudio de las mujeres, en 1990, los NIH crearon la Oficina de Investigación sobre la Salud de la Mujer.
En 1990, sin embargo, la Oficina de Contabilidad General (GAO) publicó un informe, a solicitud del Caucus del Congreso sobre Asuntos de la Mujer, en el que se indicaba que esta política de los NIH no se estaba aplicando adecuadamente a las solicitudes de subvenciones para investigación. Como consecuencia, a partir de 1991, los NIH fortalecieron la política para exigir, en lugar de recomendar, la inclusión de mujeres en la investigación clínica (cuando fuera apropiado) con el fin de obtener financiamiento. [5]
Fueron estos cambios en las actitudes y políticas sociales hacia la investigación de la salud de la mujer, además de la demostración de que un estudio tan grande no solo era factible, sino que podía realizarse económicamente, lo que dio origen a la WHI.
Antecedentes del estudio WHI y demostración de viabilidad para un estudio de intervención a gran escala
Entre las mujeres posmenopáusicas, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la osteoporosis son las principales causas de morbilidad y mortalidad, así como el deterioro de la calidad de vida. Entre las mujeres de todos los grupos de edad, el cáncer y las enfermedades cardiovasculares son las principales causas de mortalidad. [6] [7] A medida que la incidencia de estas enfermedades aumenta según la edad, las mujeres mayores de 50 años soportan gran parte de la carga de la enfermedad.
Se ha aceptado en general que la deficiencia de estrógenos posmenopáusica puede influir en estas morbilidades y que las intervenciones dietéticas, conductuales y farmacológicas pueden prevenir su aparición. Sin embargo, estos hallazgos se identificaron únicamente sobre la base de estudios observacionales epidemiológicos. Tales intervenciones requerirían pruebas a través de ensayos clínicos antes de que, junto con su gama completa de riesgos y beneficios, pudieran usarse como base para establecer políticas de salud pública y crear pautas de prevención.
Sin embargo, existían preocupaciones sobre la viabilidad de un ensayo clínico tan complejo entre los participantes de este grupo demográfico de mujeres mayores, en particular con respecto al reclutamiento suficiente y al cumplimiento de los regímenes de tratamiento dietético y hormonal.
En 1987, el NIH financió la Intervención posmenopáusica de estrógeno / progestina (PEPI). El ensayo siguió a 875 mujeres que se sometieron a tratamiento con estrógeno, estrógeno y progestina, o placebo, e incluso bastante temprano en el estudio, demostraron tanto el reclutamiento exitoso como la retención / adherencia de los participantes en un entorno de terapia hormonal (TH). [8] [9] [10] Muchos de los procedimientos operativos de PEPI, incluida la dosificación del fármaco del estudio, se mantuvieron en el ensayo clínico más grande WHI-HT.
En 1984, el NIH proporcionó fondos para un estudio de viabilidad relacionado con la adherencia a la dieta, realizado por el Women's Health Trial (WHT). El WHT, que comenzó en 1986 e involucró a 303 mujeres asignadas al azar en grupos de intervención y control dietéticos, arrojó resultados que demostraron un alto grado de adherencia sobre la base de cuestionarios de ingesta de alimentos y hallazgos de laboratorio clínico. [11] [12] El WHT no prosiguió con su ensayo a gran escala, ya que no recibió más fondos de los NIH sobre la base de la posible incapacidad del estudio para probar la hipótesis en una cohorte más grande de mujeres. En 1990, sin embargo, se renovó el interés en el impacto de la dieta sobre el cáncer y las enfermedades cardiovasculares en las mujeres, y un taller conjunto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) concluyó que una dieta a gran escala Se justificaba un ensayo, centrado en estas dos enfermedades.
Anuncio del estudio WHI y comienza la planificación
El 19 de abril de 1991, la Dra. Bernadine Healy , recién nombrada como la primera directora del NIH, anunció su plan para la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI). [13] La planificación del estudio WHI CT / OS comenzó ese año. Con el fin de promover la colaboración interinstitucional y evitar la pérdida de fondos para otros estudios relacionados con la salud de la mujer, se solicitó y obtuvo fondos directamente del Congreso en forma de una partida discreta, con un presupuesto proyectado de $ 625 millones sobre el vida útil del estudio de 15 años. [14] [15]
El NIH otorgó el rol de Centro de Coordinación Clínica (CCC) al Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson (FHCRC), ubicado en Seattle, Washington . Las responsabilidades del CCC incluían la coordinación de las 40 clínicas del estudio que eventualmente reclutarían mujeres en todo el país, así como asegurar su adherencia constante al diseño y las pautas del estudio.
Descripción general del diseño, elegibilidad e inscripción
En 1991, se formaron grupos de trabajo para determinar el plan de estudio tanto para los ensayos clínicos (TC) como para el estudio observacional (SG). Estos grupos incluyeron expertos de diversos campos de la medicina, la salud pública y el diseño de ensayos clínicos tanto dentro como fuera de los NIH.
Organización e implementación del estudio
Dada la complejidad del estudio WHI, tanto en términos del número de intervenciones y resultados estudiados, como del número y distribución geográfica de participantes y centros clínicos, se requirió una cuidadosa orquestación. Con este fin, la WHI mantuvo una estructura organizativa cuidadosamente diseñada, junto con comités y canales de comunicación específicos de gobernanza y ciencia para que el personal y los investigadores resuelvan preguntas relacionadas con el estudio e intercambien información. Dado que el estudio se inició al mismo tiempo que las primeras etapas de la conectividad moderna a Internet , los centros de estudio debían contar con equipos informáticos y de redes para conectarse a la red WHI; El correo electrónico alojado en WHI facilitó el intercambio eficiente de información entre el personal y los científicos, así como la transferencia de datos relacionados con el estudio.
El lanzamiento del estudio se llevó a cabo en dos etapas. En un primer momento, entraron en funcionamiento activo 16 centros de estudios "de vanguardia", para evaluar el protocolo y los procedimientos del estudio. Una vez que esta parte inicial del estudio estuvo en marcha, los 24 centros de estudio restantes ingresaron al estudio alrededor de un año después, cada uno asignado a uno de los centros de estudio "de vanguardia" con fines de tutoría. Los centros de estudio se subdividieron en cuatro regiones, cada una bajo la supervisión de un centro regional, para facilitar aún más la comunicación y el intercambio de información entre los centros de estudio.
Elegibilidad e inscripción
El estudio WHI reclutó a mujeres posmenopáusicas en el rango de edad de 50 a 79 años y buscó ser tan inclusivo como práctico. La amplia naturaleza del rango de edad equilibró la necesidad de observar los efectos de la terapia hormonal en las mujeres más jóvenes, al mismo tiempo que se intenta capturar los resultados físicos y cognitivos en las poblaciones de mayor edad. Además, se estableció una tasa de inscripción de minorías del 20% para todos los componentes, para representar con precisión la proporción de minorías dentro del grupo demográfico del estudio (17% en el momento del censo de EE. UU. De 1990). Para lograr esto, 10 de los 40 centros clínicos de WHI fueron designados como centros de reclutamiento de minorías, con metas mejoradas de reclutamiento de minorías. [dieciséis]
También se definieron los criterios de elegibilidad y exclusión, tanto para todo el estudio como para componentes específicos. Los criterios de inclusión global incluyeron mujeres posmenopáusicas, entre 50 y 79 años de edad, que estaban dispuestas y podían brindar su consentimiento por escrito, y que planeaban residir en el reclutamiento del estudio durante al menos tres años después de la inscripción. Los criterios de exclusión global incluyeron afecciones médicas que podrían predecir una supervivencia de menos de tres años, que posean características o afecciones que pueden disminuir la adherencia al estudio (p. Ej., Abuso de sustancias, enfermedad mental o deterioro cognitivo) o la inscripción simultánea en otra clínica controlada aleatorizada. juicio.
Para la TC, se utilizó un diseño de estudio factorial parcial para la investigación de tres intervenciones superpuestas (modificación de la dieta, terapia hormonal y suplementos de calcio / vitamina D), ya que esto proporcionaría una considerable rentabilidad. Se pidió a las mujeres dispuestas a participar en el estudio que se unieran al ensayo de terapia hormonal (ensayo HT), al ensayo de modificación dietética (DM) o a ambos. Después de un año, también se pidió a los participantes de CT que quisieran y elegibles que se unieran al ensayo de calcio / vitamina D (CaD).
Las metas de reclutamiento para los componentes HT, DM y CaD del CT fueron 27,500, 48,000 y 45,000, respectivamente, cada una obtenida sobre la base de cálculos de poder estadístico con respecto a los resultados de interés para cada componente.
Los participantes que no calificaron o se negaron a participar en el CT fueron, si eran elegibles y estaban dispuestos a dar su consentimiento, inscritos en el estudio observacional (OS), que tenía una meta de inscripción de 100,000.
Componentes del estudio y hallazgos principales
El estudio WHI se compuso de cuatro componentes de estudio, para incluir tres intervenciones de ensayos clínicos (TC) superpuestas y un estudio observacional (SG). La inscripción del componente [17] y los hallazgos principales se resumen en las dos tablas siguientes, respectivamente, con detalles adicionales a continuación:
Intervención | |||||
---|---|---|---|---|---|
Grupo de edad | DM | HT con E + P | HT con E solo | Canalla | SO |
50 a 54 años | 6961 (16%) | 2029 (14%) | 1396 (15%) | 5157 (16%) | 12386 (15%) |
55–59 años | 11043 (25%) | 3492 (23%) | 1916 (20%) | 8265 (25%) | 17321 (20%) |
60 a 69 años | 22713 (52%) | 7512 (50%) | 4852 (50%) | 16520 (51%) | 41196 (49%) |
70 a 79 años | 8118 (19%) | 3574 (24%) | 2575 (26%) | 6340 (19%) | 22773 (26%) |
Total | 48835 | 16608 | 10739 | 36282 | 93676 |
Abreviaturas: E + P : terapia combinada de estrógeno más progestina. E solo : monoterapia con estrógenos. |
Componente CT | Impacto hipotético en el resultado primario Basado en estudios previos de observación, piloto y / o de laboratorio | ¿Apoyado por los hallazgos de WHI CT? | Notas |
---|---|---|---|
Terapia hormonal | Reduce el riesgo de enfermedad coronaria (CHD). [18] [19] [20] | No | Mayor riesgo de accidente cerebrovascular. Sin efecto sobre el riesgo de cardiopatía coronaria. |
Aumenta el riesgo de cáncer de mama. [21] [22] [23] | Varía según el régimen | La terapia de combinación de estrógeno y progestina aumenta el riesgo. La terapia con estrógenos solos mostró una posible disminución del riesgo. | |
Modificación dietética | Reduce los riesgos de cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular y enfermedad cardiovascular (ECV). [24] [25] [26] [27] | No | Efectos modestos, pero no significativos, sobre los factores de riesgo de ECV. |
Reduce el riesgo de cáncer colorrectal invasivo. [28] [29] [30] [31] | No | La tendencia no significativa indicó que una intervención más prolongada puede producir resultados más definitivos. | |
Reduce el riesgo de cáncer de mama invasivo. [32] [33] [34] | No | Los análisis de subgrupos sugirieron que la intervención dietética redujo significativamente el riesgo de cáncer de mama entre las mujeres con un mayor porcentaje inicial de energía de las grasas. | |
Calcio más vitamina D | Reduce el riesgo de fracturas de cadera y otras. [35] | No | Se identificó una mejora pequeña, pero significativa, en la densidad mineral ósea. |
Reduce el riesgo de cáncer colorrectal. [42] [43] [44] [45] | No | El estudio señala que un estudio de mayor duración puede producir resultados más definitivos. |
Terapia hormonal
El diseño del ensayo de terapia hormonal (HT) se abordó con la hipótesis de que la terapia con estrógenos daría como resultado una disminución de la enfermedad coronaria y las fracturas relacionadas con la osteoporosis. Como tal, el resultado primario de interés fue la enfermedad coronaria, ya que esta es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad entre las mujeres, en particular las mayores de 65 años, y porque, en ese momento, no se había realizado ningún ensayo clínico para demostrar los efectos cardioprotectores. de HT. Debido a la preocupación por la relación entre la TH y el riesgo elevado de cáncer de mama , se seleccionó el cáncer de mama como el resultado adverso principal. Los resultados adicionales monitoreados incluyeron accidente cerebrovascular , embolia pulmonar (EP), cáncer de endometrio , cáncer colorrectal , fractura de cadera y muerte por otras causas.
Se seleccionaron dos regímenes, además de un grupo de placebo. Las mujeres asignadas al grupo de intervención que se habían sometido previamente a una histerectomía fueron tratadas con estrógenos sin oposición, específicamente estrógenos conjugados (Premarin, fabricado por Wyeth ), a una dosis de 0,625 mg / día ("E solo", n = 5310; placebo, n = 5429). Las mujeres con útero intacto fueron tratadas con un régimen combinado de estrógeno más progestina ("E + P", n = 8506; placebo, n = 8102), específicamente el régimen de estrógeno antes mencionado con la adición de 2.5 mg / día de acetato de medroxiprogesterona (MPA ; Prempro, también fabricado por Wyeth). La adición de progestina se ha relacionado con una marcada reducción del riesgo de desarrollar cáncer de endometrio en mujeres que reciben tratamiento con estrógenos y que no se han sometido a una histerectomía. [46]
Además de los criterios de exclusión globales, las mujeres no eran elegibles para el componente de TH si la seguridad era una preocupación. Tales preocupaciones incluyeron un diagnóstico de cáncer de mama en cualquier momento en el pasado, otros cánceres (excluyendo el cáncer de piel no melanoma) diagnosticados dentro de los 10 años anteriores, o recuentos bajos de hematocrito o plaquetas.
Hallazgos del componente HT y eventos subsiguientes
El componente de HT se había diseñado originalmente para incluir un período de seguimiento de nueve años. Sin embargo, el control intermedio del grupo de tratamiento combinado de estrógeno / progestina indicó un mayor riesgo de cáncer de mama, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y embolia pulmonar, lo que superó la evidencia que indica un beneficio en la prevención del cáncer colorrectal y las fracturas. Como consecuencia, las píldoras del estudio HT se interrumpieron en julio de 2002, con un período de seguimiento medio de 5,2 años. [47] El ensayo de estrógeno sin oposición se detuvo en febrero de 2004, después de un período de seguimiento promedio de 6,8 años, sobre la base de que el estrógeno sin oposición no pareció afectar el riesgo de enfermedad cardíaca, el resultado primario, que fue en contraste con los hallazgos de estudios observacionales previos. Por otro lado, había indicaciones de un mayor riesgo de accidente cerebrovascular. El estrógeno sin oposición redujo el riesgo de fracturas osteoporóticas y, a diferencia del tratamiento con estrógeno / progestina, mostró una disminución en el riesgo de cáncer de mama. [48]
Como consecuencia de los hallazgos, que indicaron que los riesgos incurridos por la TH superan los beneficios identificados, los autores del estudio recomendaron que la TH no se prescriba con el propósito de prevenir enfermedades crónicas en mujeres posmenopáusicas.
Los riesgos hipotetizados y observados de resultados clínicos específicos se resumen en la siguiente tabla. De particular interés son los contrastes entre varios de los riesgos hipotéticos y los riesgos atribuibles observados , que son instructivos para demostrar las distintas diferencias entre los hallazgos del ensayo HT y los de estudios observacionales previos.
Resultado clínico | Efecto hipotético sobre el riesgo | Estrógeno y progestágeno ( CE 0,625 mg / día por vía oral + MPA 2,5 mg / día por vía oral) (n = 16.608, con útero, 5,2 a 5,6 años de seguimiento) | Estrógeno solo ( CE 0,625 mg / día VO) (n = 10,739, sin útero, 6,8 a 7,1 años de seguimiento) | ||||
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HORA | IC del 95% | Arkansas | HORA | IC del 95% | Arkansas | ||
Enfermedad coronaria | Disminuido | 1,24 | 1,00-1,54 | +6 / 10,000 PY | 0,95 | 0,79-1,15 | −3 / 10,000 PY |
Carrera | Disminuido | 1,31 | 1.02–1.68 | +8 / 10,000 PY | 1,37 | 1.09–1.73 | +12 / 10,000 PY |
Embolia pulmonar | Aumentado | 2.13 | 1.45-3.11 | +10 / 10,000 PY | 1,37 | 0,90–2,07 | +4 / 10,000 PY |
Tromboembolismo venoso | Aumentado | 2,06 | 1,57–2,70 | +18 / 10,000 PY | 1,32 | 0,99–1,75 | +8 / 10,000 PY |
Cáncer de mama | Aumentado | 1,24 | 1.02–1.50 | +8 / 10,000 PY | 0,80 | 0,62–1,04 | −6 / 10,000 PY |
Cáncer colonrectal | Disminuido | 0,56 | 0,38-0,81 | −7 / 10,000 PY | 1.08 | 0,75-1,55 | +1 / 10,000 PY |
Cáncer endometrial | - | 0,81 | 0,48–1,36 | −1 / 10,000 PY | - | - | - |
Fracturas de cadera | Disminuido | 0,67 | 0,47–0,96 | −5 / 10,000 PY | 0,65 | 0,45-0,94 | −7 / 10,000 PY |
Fracturas totales | Disminuido | 0,76 | 0,69-0,83 | −47 / 10,000 PY | 0,71 | 0,64-0,80 | −53 / 10.000 PY |
Mortalidad total | Disminuido | 0,98 | 0,82–1,18 | −1 / 10,000 PY | 1.04 | 0,91–1,12 | +3 / 10,000 PY |
Índice global | - | 1,15 | 1.03–1.28 | +19 / 10,000 PY | 1.01 | 1.09–1.12 | +2 / 10,000 PY |
Diabetes | - | 0,79 | 0,67-0,93 | 0,88 | 0,77–1,01 | ||
Enfermedad de la vesícula | Aumentado | 1,59 | 1,28–1,97 | 1,67 | 1.35–2.06 | ||
Incontinencia de esfuerzo | - | 1,87 | 1,61–2,18 | 2.15 | 1,77–2,82 | ||
Incontinencia de urgencia | - | 1,15 | 0,99–1,34 | 1,32 | 1.10–1.58 | ||
Enfermedad de las arterias periféricas | - | 0,89 | 0,63-1,25 | 1,32 | 0,99–1,77 | ||
Probable demencia | Disminuido | 2,05 | 1.21–3.48 | 1,49 | 0,83–2,66 | ||
Abreviaturas: CEs = estrógenos conjugados . MPA = acetato de medroxiprogesterona . po = por oral . HR = índice de riesgo . AR = riesgo atribuible . PYs = persona-años . IC = intervalo de confianza . Notas: Los tamaños de muestra (n) incluyen a los receptores de placebo , que eran aproximadamente la mitad de los pacientes. El "índice global" se define para cada mujer como el tiempo hasta el diagnóstico más temprano de enfermedad coronaria , accidente cerebrovascular , embolia pulmonar , cáncer de mama , cáncer colorrectal , cáncer de endometrio (solo grupo de estrógeno más progestágeno), fracturas de cadera y muerte por otras causas. Fuentes: Ver plantilla. |
De todos los hallazgos del estudio WHI, se podría argumentar que los hallazgos de HT han producido los impactos sociales y económicos de mayor alcance [49] [50] [51] y han recibido una atención sustancial de los medios de comunicación. [1] [52] [53] [54] [55] Se produjeron grandes reducciones en las prescripciones de TH, [56] [57] [58] [59] lo que resultó en una pérdida sustancial de ingresos en las ventas de esta clase de medicamentos, con un ahorro presumiblemente proporcional para los pacientes y las aseguradoras. [60] Más importante aún, en años posteriores, los estudios han mostrado una disminución en las tasas de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas, atribuida a la disminución en el uso de TH. [61] En 2014, se realizó un análisis para determinar el impacto económico de los resultados del ensayo de estrógeno más progestina, que calculó el rendimiento económico neto de la inversión en $ 37.1 mil millones, debido a una combinación de gastos relacionados con la salud evitados y aumento número de años de vida ajustados por calidad (AVAC). [2] [3]
El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos , aunque inicialmente respaldaba el reemplazo hormonal, en su recomendación publicada más reciente en 2017 desaconsejó su uso. [62] Cuando evaluaron por primera vez el impacto de la TRH en 1996, el USPSTF asignó un grado "B" a la terapia de reemplazo hormonal para su uso en la prevención primaria de enfermedades crónicas en mujeres posmenopáusicas, basando sus resultados en estudios observacionales y ensayos a corto plazo. [63] Una puntuación de "B" lleva un mensaje oficial de "El USPSTF recomienda el servicio. Hay una alta certeza de que el beneficio neto es moderado, o hay una certeza moderada de que el beneficio neto es de moderado a sustancial". [64] A la luz de los resultados posteriores del Estudio de reemplazo de corazón y estrógeno / progestina (HERS) [65] y los ensayos WHI, la USPSTF rebajó la puntuación a una "D", que corresponde a un mensaje de "La USPSTF recomienda contra el servicio. Existe una certeza moderada o alta de que el servicio no tiene un beneficio neto o que los daños son mayores que los beneficios "y desalienta a los proveedores de salud a ofrecer el servicio o tratamiento. [66] En 2017, el USPSTF evaluó nuevamente el uso de THS y nuevamente evaluó una puntuación "D". [62] La publicación de esta recomendación más reciente contra el uso de THS para el tratamiento de síntomas posmenopáusicos crónicos estuvo acompañada de varios editoriales complementarios, elogiando la función del ensayo clínico WHI en la prevención de daños a los pacientes debido a la administración de THS, [67] [68] señalando también los riesgos inherentes a los estudios observacionales más pequeños, que anteriormente habían arrojado recomendaciones engañosas y potencialmente dañinas para los médicos. [69] Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que esta evidencia se refiere principalmente al uso de THS a largo plazo para la prevención de enfermedades crónicas como la osteoporosis o las enfermedades cardiovasculares. El uso de THS todavía se recomienda como la terapia más eficaz para el tratamiento a corto plazo de los síntomas de la menopausia en mujeres sintomáticas recién menopáusicas (menores de 60 años o dentro de los 10 años de la menopausia). [68] [70]
Modificación dietética
El ensayo de modificación dietética (DM) se realizó con el propósito de identificar los efectos de un patrón de alimentación bajo en grasas; las medidas de resultado primarias fueron la incidencia de cánceres invasivos de mama y colorrectal, enfermedad coronaria (CHD) mortal y no mortal, accidente cerebrovascular y enfermedad cardiovascular general (CVD), calculada como una combinación de CHD y accidente cerebrovascular.
Las mujeres del ensayo fueron asignadas al azar al grupo de intervención dietética (40%; n = 19541) o al grupo de control (60%; n = 29294). Además de los criterios de exclusión globales, los criterios de exclusión de componentes específicos incluyeron cáncer de mama previo, cáncer colorrectal, otros cánceres que excluyen el cáncer de piel no melanoma en los últimos 10 años, problemas de adherencia o retención (p. Ej., Antecedentes de abuso de sustancias o demencia), o un Dieta de referencia que incluía una ingesta de grasas que representaba menos del 32% de la ingesta energética total.
Los participantes del grupo de intervención se sometieron a un régimen de capacitaciones, reuniones grupales y consultas que fomentaron hábitos alimenticios bajos en grasas, dirigidos al 20% de la ingesta calórica diaria, junto con el aumento del consumo de frutas, verduras y granos. A los asignados al grupo de control no se les pidió que adoptaran ningún cambio dietético específico.
Hallazgos del componente DM
El seguimiento medio de la intervención de DM fue de 8,1 años. En los años de estudio 1 y 6, los niveles de ingesta de grasas en la dieta para el grupo de intervención fueron 10,7% y 8,2% menores que los del grupo de control, respectivamente. Los resultados indicaron que, a pesar de cierta reducción en los factores de riesgo de ECV (p. Ej., Lípidos en sangre y presión arterial diastólica), no hubo una reducción significativa en el riesgo de EC, accidente cerebrovascular o ECV, lo que indica que una combinación más enfocada de intervenciones en la dieta y el estilo de vida puede ser necesario para mejorar aún más los factores de riesgo de ECV y reducir el riesgo general. [71] Además, no se identificó una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de cáncer de mama, aunque los resultados se acercaron a la significación e indicaron que el seguimiento a más largo plazo puede producir una comparación más definitiva. [72] El ensayo tampoco identificó una reducción en el riesgo de cáncer colorrectal atribuible a un patrón dietético bajo en grasas . [73]
Calcio / vitamina D
El componente del ensayo de calcio / vitamina D (CaD) fue diseñado para probar la hipótesis de que las mujeres que toman una combinación de calcio y vitamina D experimentarán un riesgo reducido de fracturas de cadera y otras, así como cáncer de mama y colorrectal.
Las mujeres que participaron en esta intervención fueron asignadas al azar para recibir un régimen de 1000 mg de calcio en combinación con 400 Unidades Internacionales (UI) de vitamina D (n = 18176) o un placebo (n = 18106), y fueron seguidas durante un promedio de 7 años, con el seguimiento de la densidad ósea, las fracturas y los cánceres confirmados patológicamente como medidas de resultados. Las mujeres del ensayo CaD ya participaban en el ensayo HT, el ensayo DM o ambos. Además de los criterios de exclusión globales, los criterios de exclusión de componentes específicos, hipercalcemia , cálculos renales , uso de corticosteroides y uso de calcitriol .
Hallazgos del componente CaD
Entre la cohorte de intervención, se observó una mejora pequeña pero significativa en la densidad ósea de la cadera, aunque no se observó una reducción significativa en las fracturas de cadera. Sin embargo, el análisis de subgrupos reveló un posible beneficio para las mujeres mayores en términos de un riesgo reducido de fracturas de cadera, atribuible a la suplementación con calcio más vitamina D. [74]
También se encontró que la intervención no tuvo ningún efecto sobre la incidencia de cáncer colorrectal, posiblemente debido a la larga latencia asociada con los cánceres colorrectales. [75] [76] No se encontró que el calcio más vitamina D afectara la incidencia de cáncer de mama. [77] Finalmente, se observó un mayor riesgo de cálculos renales entre los que tomaban calcio más vitamina D.
Estudio observacional
El estudio Observational Study (OS) reclutó mujeres posmenopáusicas elegibles (n = 93676) que no eran elegibles o no estaban dispuestas a participar en la parte de CT del estudio, con el fin de obtener información adicional sobre los factores de riesgo, identificar los biomarcadores relacionados con el riesgo y prestar servicios como una evaluación observacional comparativa con las intervenciones de TC.
Los participantes se sometieron a una evaluación inicial de referencia, que incluyó la recopilación de mediciones físicas, muestras de sangre, un inventario de medicamentos y suplementos, y la cumplimentación de cuestionarios relacionados con el historial médico, los antecedentes familiares, los antecedentes reproductivos, el estilo de vida y los factores conductuales y la calidad de vida. Además, se recopiló información más específica con respecto al historial de residencia geográfica del participante, la exposición pasiva (es decir, "de segunda mano") al tabaquismo en la infancia y la edad adulta, exposiciones en la vida temprana, detalles de la actividad física, el peso y el historial de ciclos de peso, y exposiciones ocupacionales. Además de los datos de referencia recopilados, los participantes de la SG recibieron un cuestionario anual por correo para actualizar las exposiciones y los resultados seleccionados, y se esperaba que hicieran una visita adicional a la clínica, para incluir una extracción de sangre adicional, aproximadamente tres años después de la inscripción. Se planeó que los participantes serían seguidos durante un promedio de 9 años.
Los principales resultados de interés para la SG fueron enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, cáncer de mama, cáncer colorrectal, fracturas osteoporóticas, diabetes y mortalidad total. Dado el tamaño y la diversidad de la cohorte, [78] tomados junto con los datos y la recolección de muestras que se están realizando, se esperaba que esta cohorte pudiera arrojar información sobre una variedad de hipótesis, así como generar nuevas hipótesis con respecto a la etiología de la enfermedad en mujeres.
Hallazgos del componente del sistema operativo
El sistema operativo WHI ha arrojado y continúa produciendo muchos hallazgos y nuevas hipótesis, una pequeña muestra de las cuales se destaca a continuación:
- Una disminución en la incidencia de cáncer de mama invasivo y ductal con la disminución del uso de la terapia de combinación de estrógeno / progestina entre la cohorte de SG, lo que sirvió para corroborar los hallazgos del ensayo de TC con HT controlada. [79] [80] [81] Otros estudios de vigilancia del cáncer han observado la misma tendencia. [82]
- Identificación de supuestos marcadores moleculares que pueden predisponer (y / o ayudar a la detección precoz) a determinadas poblaciones de mujeres a la diabetes [83] y al cáncer de mama. [84] [85]
- El reconocimiento de que las mujeres posmenopáusicas son menos activas de lo que eran durante sus años premenopáusicos, lo que sugiere un posible beneficio de las intervenciones en la perimenopausia o alrededor de ella . [86] Además, esta disminución en la actividad (p. Ej., Actividad sedentaria prolongada) puede conducir a un mayor riesgo de ECV. [87]
- Una correlación entre el uso de laxantes y un mayor riesgo de caídas, tanto por razones extrínsecas como intrínsecas. [88]
- Identificación de una correlación positiva entre el tabaquismo activo o la exposición extensa al humo de segunda mano y un mayor riesgo de cáncer de mama. [89]
- Identificación de una posible relación positiva entre el consumo de alcohol y el riesgo de desarrollar ciertos tipos de cánceres de mama que responden a las hormonas. [90]
- Una correlación inversa entre el consumo de cereales integrales y la diabetes tipo 2, que está de acuerdo con estudios previos; sin embargo, este estudio encontró que el beneficio del consumo de granos integrales se pierde con cualquier historial de tabaquismo. [91]
- El insomnio, en combinación con un patrón de sueño largo (≥10 horas) o de corta duración (≤5 horas), puede aumentar sustancialmente el riesgo de ECV y CC. [92]
- Un análisis combinado de las cohortes de SG y CT no encontró pruebas convincentes de la influencia del uso de suplementos multivitamínicos en los cánceres comunes, las enfermedades cardiovasculares o la mortalidad total. [93]
- Un análisis de los resultados, la ubicación aproximada de los participantes y los datos de la calidad del aire local encontró que la exposición a largo plazo a la contaminación del aire por partículas finas (PM 2.5 ) se asoció con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y muerte entre las mujeres posmenopáusicas. [94]
Ampliaciones de estudio, nuevos ensayos y el WHI en la actualidad
El estudio WHI ha recibido tres extensiones; estas ampliaciones se denominan "Estudio de ampliación 1" (2005-2010), "Estudio de ampliación 2" (2010-2015) y el recientemente realizado "Estudio de ampliación 3" (2015-2020). Los participantes de la primera fase del estudio WHI recibieron su consentimiento y se inscribieron, con la intención de recopilar datos longitudinales adicionales de los sujetos involucrados en todos los componentes originales del estudio. Los resultados primarios fueron los mismos, aunque se puso mayor énfasis en la investigación de las enfermedades cardiovasculares y el envejecimiento. El Estudio de extensión 1 inscribió a 115,403 de los participantes originales de WHI, o el 77% de los elegibles de la primera fase del estudio. El Estudio de extensión 2 pudo inscribir a 93.540 participantes, o el 87% de los elegibles del Estudio de extensión 1. [95] Las estimaciones preliminares para la participación del Estudio de extensión 3, al 30 de septiembre de 2015, estiman que 36.115 de los participantes del Ensayo clínico y 45.271 Los participantes del estudio permanecen activos en el estudio WHI, para un total de 81.386 o el 87% de los que se inscribieron anteriormente en el Estudio de extensión 2. [96]
Estudio de larga duración (LLS) [97]
Una submuestra de los participantes del Estudio de extensión 2 (n = 7875), de 63 a 99 años de edad y que cumplían con otros criterios de elegibilidad, obtuvieron su consentimiento para participar en el Estudio de larga vida (LLS), cuyo propósito era establecer nuevas líneas de base a partir de las cuales se desarrollaron nuevos estudios en enfermedades. y el envejecimiento puede funcionar. Se realizaron visitas en persona para evaluar y recolectar mediciones físicas y funcionales, así como sangre para reponer el depósito de muestras biológicas de WHI y determinar los parámetros de CBC actuales para estos participantes. LLS completó sus visitas en persona y recolecciones de sangre en mayo de 2013.
Un gran subconjunto de los participantes de LLS (n 7400) se inscribieron en el estudio Objective Physical Activity and Cardiovascular Health in Women (OPACH), cuyo propósito era evaluar la actividad física en mujeres capaces de deambular. A estas mujeres se les pidió que mantuvieran un registro de sueño de una semana, que usaran un acelerómetro durante una semana y que llevaran un registro de las caídas mensuales durante un año. El objetivo era establecer una correlación más fuerte entre la actividad física y las enfermedades cardiovasculares y la mortalidad total.
Estudio de resultados de suplementos de COcoa y multivitaminas (COSMOS)
Realizado a partir de 2015, el Estudio de resultados de suplementos de COcoa y multivitaminas (COSMOS) en el Hospital Brigham and Women's y el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson (Seattle, WA) es un ensayo clínico de cuatro años que aleatorizará a 18,000 hombres y mujeres en los EE. UU. El estudio investigará si tomar suplementos diarios de flavonoides de cacao (600 mg / día) o un multivitamínico común reduce el riesgo de desarrollar enfermedades cardíacas, derrames cerebrales y cáncer. [98] [99]
Iniciativa de Salud de la Mujer Fuerte y Saludable (WHISH)
El Estudio Fuerte y Saludable de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHISH) , iniciado en 2015 y que se espera que dure cuatro años, busca examinar el impacto de la actividad física en mujeres mayores sobre ciertos resultados como enfermedades cardíacas y métricas, incluido el mantenimiento de un estilo de vida independiente. El estudio ha inscrito a casi 50.000 participantes hasta octubre de 2016, [100] cuyas intervenciones asignadas incluirán diversas rutinas de actividad física, que se supervisan por correo y por teléfono, utilizando un sistema de respuesta de voz interactiva (IVR). [98] [99]
Otros estudios auxiliares
Los investigadores de salud pública y bioestadísticos pueden postularse para usar los datos del estudio WHI junto con sus investigaciones. A junio de 2013, se han propuesto cerca de 450 estudios auxiliares. Los datos recién generados de estos estudios auxiliares deben enviarse a la WHI, que a su vez proporciona un recurso de datos más rico para estudios posteriores.
Además de los datos del estudio, los datos de los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) realizados en el ADN de los participantes están disponibles en la Base de datos de genotipos y fenotipos (dbGaP) alojada por los NIH . [101]
Hallazgos significativos del estudio de extensión
El análisis durante el período posterior a la intervención después del ensayo de estrógeno más progestina continúa revelando la fuerte asociación entre el uso de estrógeno más progestina y el riesgo de cáncer de mama. Después de la interrupción del ensayo de estrógeno más progestina, hubo una fuerte disminución en el riesgo de cáncer de mama en el período postintervención temprano, aunque la razón de riesgo se mantuvo mayor a 1, seguida de un riesgo sostenido durante el período posintervención tardío que fue significativamente mayor que 1. Se presume que la disminución inicial se debió al cambio resultante en el entorno hormonal, mientras que el posterior aumento persistente en la incidencia de cáncer de mama puede atribuirse a la persistencia de mutaciones oncogénicas y la posterior expansión de estas mutaciones. albergando linajes celulares. La actualización más reciente, publicada el 28 de julio de 2020 en JAMA, [102] informó que ha persistido un mayor riesgo de cáncer de mama entre las mujeres asignadas al azar a estrógeno más progestina en comparación con placebo (índice de riesgo [HR], 1,28; IC del 95%, 1,13 -1,45 ; Valor de p <0,001).
Por el contrario, el riesgo de cáncer de mama fue significativamente menor para el grupo de estrógeno solo en comparación con el placebo durante el período posterior a la intervención. Específicamente, la reducción de la incidencia de cáncer de mama persistió durante la primera fase posterior a la intervención. [103] Se mantuvo un riesgo más bajo de cáncer de mama entre el grupo de estrógeno solo para la actualización más reciente [103] (CRI, 0,78; IC del 95%, 0,65-0,93; valor de p = 0,005). Además, se informó una mortalidad por cáncer de mama estadísticamente significativamente más baja (HR, 0,60; IC del 95%, 0,37-0,97; P = 0,04).
Con respecto al cáncer de endometrio, aunque el uso de estrógeno más progestina durante el período de intervención sugirió una reducción en la incidencia de cáncer, la diferencia se volvió estadísticamente significativa con un seguimiento adicional del período de extensión. [104] Estos hallazgos destacan las influencias a largo plazo completamente diferentes que tienen el estrógeno más la progestina sobre el cáncer de endometrio y el cáncer de mama.
Según un análisis de seguimiento acumulado de 18 años publicado en 2017, se encontró que, entre 27,347 mujeres posmenopáusicas que habían participado originalmente en los ensayos de terapia hormonal de WHI, las intervenciones que utilizan estrógeno más progestina y estrógeno solo no se asociaron con aumento o disminución del riesgo de mortalidad por cáncer por todas las causas, cardiovascular o total. [105]
Es de destacar que la mortalidad es un resumen bastante limitado porque no incluye las ECV no mortales ni los eventos de cáncer no mortales que pueden tener consecuencias a largo plazo sobre la salud y la calidad de vida. Las mujeres posmenopáusicas que estén considerando el inicio de la TH y sus médicos deben consultar las publicaciones anteriores de WHI para obtener un resumen completo de los riesgos de eventos fatales y no fatales. [106]
La intervención de modificación dietética también ha arrojado nuevos hallazgos, después de casi dos décadas de seguimiento. Durante el período de intervención dietética (mediana, 8.1 años), se encontró que un patrón dietético bajo en grasas conducía a una menor incidencia de muerte (por todas las causas) después del cáncer de mama (40 muertes versus 94 en el brazo de "dieta normal"; HR, 0,65; IC del 95%, 0,45 a 0,94, p = 0,02.). Después de una mediana de 16,1 años de seguimiento acumulado (incluido el período de intervención), un análisis adicional mostró que este beneficio persistió (234 muertes frente a 443 en el grupo de "dieta normal"; HR, 0,82; IC del 95%, 0,70 a 0,96 con P = 0,01). [107] Una actualización más reciente, con 19,6 años de seguimiento acumulado, informó la reducción persistente de muertes (por todas las causas) después de que continuara el cáncer de mama (359 versus 652 muertes; HR, 0,85; IC del 95%, 0,74 a 0,96 ; P = 0,01) y surgió una reducción estadísticamente significativa de las muertes como resultado del cáncer de mama (cáncer de mama seguido de muerte atribuida directamente al cáncer de mama) (132 frente a 251 muertes; HR, 0,79; IC del 95%, 0,64 a 0,97 ; P = 0,02). [108]
Otro análisis reciente de los resultados de la intervención de modificación de la dieta mostró una reducción del 30% en el riesgo de enfermedad coronaria (CHD) entre las mujeres que tenían presión arterial normal (n = 23,248) y participaban en un patrón dietético bajo en grasas (122 versus 256 eventos de CHD; HR, 0,70; IC del 95%, 0,56 a 0,87 durante el período de intervención). Los participantes con enfermedad cardiovascular existente al inicio del estudio (n = 1.656) tenían un mayor riesgo de desarrollar enfermedad coronaria, tanto durante la intervención como durante períodos de seguimiento prolongados (101 frente a 116 eventos de cardiopatía coronaria, HR, 1,47; IC del 95%, 1,12 a 1,93 ; y 36 versus 44, HR, 1,61; IC del 95%: 1,02 a 2,55, respectivamente). El aumento entre las mujeres con ECV previa probablemente se debió a factores de confusión posteriores a la aleatorización, lo que provocó algunas dificultades en la interpretación. Las mujeres en el grupo de intervención dietética tenían más probabilidades de informar cambios en el uso de estatinas (ya sea el cese o el inicio) después de la asignación al azar que las mujeres en el grupo de comparación. [109]
Los análisis secundarios concluyeron que la intervención dietética no aumentó el riesgo de diabetes, sino que ralentizó la progresión. Durante el ensayo, las mujeres del grupo de intervención tuvieron tasas más bajas de inicio de la terapia con insulina (CRI, 0,74; IC del 95%, 0,59 a 0,94; P = 0,01) y durante el seguimiento acumulativo (CRI, 0,88; IC del 95%: 0,78 a 0,99; P = 0,04). [110]
Estos tipos de análisis, realizados más de una década después de la interrupción de los ensayos de intervención, sirven para demostrar además el valor a largo plazo y el retorno de la inversión que arrojó el estudio WHI. [111]
Publicaciones y citas
A septiembre de 2018, la WHI ha revisado 3,154 propuestas de redacción, de las cuales 1,725 han sido publicadas en revistas científicas . [112]
Según un análisis de 2013 de ensayos clínicos extramuros respaldados por el NHLBI, [113] los componentes del estudio WHI han sido algunos de los más citados en la literatura, y el ensayo E + P ocupa el primer lugar entre todos los ensayos clínicos patrocinados por el NHLBI. , solo con un promedio de 812,5 citas al año (número promedio anual total de citas para las intervenciones del estudio WHI, 1233,3). Además, se encontró que los hallazgos del componente del estudio WHI se publicaron de manera oportuna, a pesar de los hallazgos negativos del ensayo del estudio (consulte el Apéndice complementario de NEJM para obtener hallazgos detallados).
Premios y reconocimientos
En 2015, el estudio WHI recibió el premio Team Science Award 2015 de la Association for Clinical and Translational Science (ACTS), "otorgado en reconocimiento al éxito del equipo WHI en la traducción de los descubrimientos de la investigación en aplicaciones clínicas y, finalmente, en la práctica clínica generalizada. . " [114] [115]
En abril de 2016, la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR), la sociedad de investigación más antigua y más grande de su tipo, otorgó al estudio WHI el premio Team Science Award 2016 [116] [117] [118] en reconocimiento a sus más de 20 años del trabajo, que en última instancia "cambió singularmente el rostro de la medicina de la mujer en todo el mundo". [119]
Críticas al diseño y hallazgos de WHI
El ensayo WHI estuvo limitado por el bajo cumplimiento, la alta deserción, el poder inadecuado para detectar riesgos para algunos resultados y la evaluación de pocos regímenes. Después de la publicación de la WHI, surgió una controversia con respecto a la aplicabilidad de sus hallazgos a las mujeres que acababan de entrar en la menopausia. Para ser correctamente doble ciego, el estudio requería que las mujeres no fueran perimenopáusicas ni tuvieran síntomas de menopausia. Como la edad promedio de la menopausia es 51 años, esto resultó en una población de estudio más vieja, con una edad promedio de 63 años. Solo el 3.5% de las mujeres tenían entre 50 y 54 años, el momento en que las mujeres generalmente deciden si iniciar la terapia hormonal. Sin embargo, un análisis adicional de los datos de WHI demostró que no se obtienen beneficios preventivos al comenzar la terapia hormonal poco después de la menopausia. [120] [121]
Fundamentalmente, la WHI no abordó la principal indicación para el uso de MHT: el alivio de los síntomas. Más bien, el objetivo declarado del componente HT era probar los efectos protectores cardiovasculares a largo plazo (en lugar del tratamiento de los síntomas de la menopausia) de la HT en mujeres posmenopáusicas, lo que había sido respaldado por estudios observacionales previos en términos de cómo reduce las enfermedades ateroscleróticas. reduciendo los niveles de lípidos séricos y promoviendo la vasodilatación. [122] En una declaración de consenso de expertos de The Endocrine Society , la evidencia del ensayo WHI se ponderó menos que la de un ensayo controlado aleatorio de acuerdo con los criterios del sistema GRADE debido a factores atenuantes: gran tasa de abandono; falta de representación adecuada del grupo de mujeres aplicable (es decir, las que inician la terapia en el momento de la menopausia); y modificando las influencias del uso previo de hormonas. [123] Sin embargo, el editor de una de las revistas que publicaron los resultados del WHI lo llamó un estudio "histórico". [124] La validez limitada del doble ciego de los resultados del estudio debido a sus efectos sobre los criterios de exclusión de pacientes. La mayoría dominante de los participantes eran caucásicos y tendían a tener un ligero sobrepeso y a exfumadores, con los riesgos de salud necesarios a los que predisponen estos datos demográficos. Además, el enfoque del estudio WHI fue la prevención de enfermedades. La mayoría de las mujeres toman terapia hormonal para tratar los síntomas de la menopausia más que para la prevención de enfermedades y, por lo tanto, los riesgos y beneficios de la terapia hormonal en la población general difieren de los de las mujeres incluidas en la WHI. A pesar de estas preocupaciones, los hallazgos originales del ensayo WHI han sido aceptados por revistas de renombre y han resistido el escrutinio de un nuevo análisis posterior de los datos del estudio. [125] [126]
Otros estudios de salud pública a gran escala
Estudio de riesgo de aterosclerosis en las comunidades (ARIC): estudio de cohorte de 15.792 hombres y mujeres en cuatro comunidades de EE. UU., Que comenzó en 1987 y busca identificar las causas subyacentes de la aterosclerosis y los resultados clínicos resultantes.
Estudio de enfermedad cardíaca de Caerphilly: estudio de cohorte de 2.512 hombres, establecido en una muestra de población representativa extraída de una pequeña ciudad en el sur de Gales, Reino Unido. [127] El estudio ha recopilado una amplia variedad de datos y se ha centrado en los factores de riesgo que predicen la enfermedad vascular, la diabetes, el deterioro cognitivo y la demencia, y los beneficios de llevar un estilo de vida saludable. [128] (1979-presente).
Estudio del corazón de Framingham: estudio cardiovascular en curso a largo plazo en los residentes de Framingham, Massachusetts (1948-presente).
Estudio multiétnico de aterosclerosis (MESA) : estudio de cohorte de aproximadamente 6.000 hombres y mujeres en seis comunidades de EE. UU., Que comenzó en 2000, con el propósito de identificar las características subclínicas (es decir, asintomáticas) de la enfermedad cardiovascular, así como los factores de riesgo. que predicen la progresión a un estado clínico de enfermedad.
Estudio de salud de las enfermeras: estudio de cohorte (tres cohortes: 1976 y 1989, con una tercera cohorte actualmente en proceso de contratación [129] ) que se centra en la salud de las enfermeras registradas .
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enlaces externos
- Sitio web WHI del Instituto Nacional de Salud del Pulmón y la Sangre
- Sitio web de WHI Science and Participant
- Foro Social de Mujeres