El síndrome de Yunis-Varon (YVS), también llamado displasia cleidocraneal con micrognatia o pulgares ausentes y afalángia distal , [1] [2] es un trastorno congénito multisistémico [4] autosómico recesivo [ 3] extremadamente raro [5] que afecta al sistema esquelético , tejido ectodérmico , corazón y sistema respiratorio . Fue descrito por primera vez por Emilio Yunis y Humberto Váron de la Universidad Nacional de Colombia .
Este síndrome se hereda de forma autosómica recesiva . [4] [6] Se encontró que varias mutaciones en el gen que codifica la FIG4 causan el síndrome de Yunis-Varon. Algunas de estas mutaciones dan como resultado una pérdida completa de la función de las proteínas ; otros involucran reemplazos de aminoácidos en residuos altamente conservados. No todas las mutaciones en el gen FIG4 dan como resultado el síndrome de Yunis-Varon. Algunas mutaciones dan lugar a diversas formas de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth , esclerosis lateral amiotrófica 11 y polimicrogiria temporooccipital bilateral . [7] [8] [9] [10]
Los pacientes afectados con el síndrome de Yunis-Varon son homocigotos , homocigotos compuestos o heterocigotos compuestos para mutaciones deletéreas en la FIG4. [11] [12] [13] [14] [15] [16] [ citas excesivas ]
La degeneración espongiforme del cerebro de los ratones causada por la alteración de la conversión de PI3P a PI (3,5) P2 se asocia con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth humana y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) por acumulación de proteínas Lc3II , p62 y LAMP2 , que también contribuyen a enfermedad de cuerpos de inclusión . [17] La manipulación de este lípido de señalización implica el cultivo de fibroblastos obtenidos mediante la inserción de ETn2-beta ( transposón 2-beta temprano ) en el intrón18 del gen FIG4 en la membrana vacuolar de ratones marcados con temblor pálido (plt). Estos fibroblastos se llenan de grandes vacuolas inmunorreactivas; pero lo que es más importante, su concentración anormal de PI (3,5) P2 demuestra la función conservada de la FIG4 de mamífero y el endosoma tardío : falla del eje del lisosoma responsable de la falta de apoptosis de las neuronas y las células de Schwann (pero los axones motores grandes aún se pierden mientras la desmielinización aún ocurre) . [18] [19] [20] En contraste, los ratones homocigotos con defecto en FIG4 (FIG4 - / -) tienen una reducción de mielina , especialmente en los nervios ópticos; pero este detrimento se rescata mediante una sobreexpresión de FIG4 I41T humana en función de bajo nivel. [21] Mientras que los ratones adultos sin FIG4 tienen cerebros macroscópicamente normales con incrementos en la apoptosis y densidad neuronal con maduración celular retrasada, los ratones recién nacidos mantienen todos los defectos neurológicos. [22] [23] La expresión de la FIG4 en las células del cerebro de ratón también es comparable a la de las células de la calota , los osteoblastos y la médula ósea. [24]
El mecanismo de mutación en FIG4 que causa el síndrome de Yunis-Varon implica alterar la conversión de fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P) en lípido de señalización fosfatidilinositol 3,5-bisfosfato (PI (3,5) P2). Debido a que esta conversión en las membranas endosomales cambia dinámicamente con eventos de fisión y fusión para crear / absorber vesículas de transporte intracelular , se han encontrado vacuolas citoplasmáticas agrandadas en neuronas, músculos y cartílagos del paciente. [25] [26] Se han identificado como vacuolas intracitoplasmáticas (sacos de líquido dentro del citoplasma celular ) que causan una acumulación excesiva de macrófagos vacuolados en la médula ósea ylíquido pericárdico en el corazón. [27] [28] Los líquidos también pueden acumularse en los espacios coroideos debajo de la retina, causando retinopatía serosa central o coriorretinopatía y posiblemente pérdida de la visión. [29] Paradójicamente, la sobreexpresión de FIG4 no produce un fenotipo morfológico obvio de la acumulación de estos fluidos, pero altera los niveles de PI (3,5) P2 haciendo que las células sean propensas a la expansión a través de la dilatación de las membranas intracelulares . La expresión insuficiente, por otro lado, mejora el portador del endosoma y la formación de vesículas / cuerpos multivesiculares . [30] Sistema nervioso centralLa disfunción y las anomalías esqueléticas extensas sugieren un papel para el 3,5-bisfosfato de fosfatidilinositol, o PI (3,5) P2, como señalización en el desarrollo y mantenimiento del esqueleto. [31]