Atrop-abisomicina C
Atrop -abyssomicin C es un producto natural policíclico de tipo policétido que es el atropisómero de abyssomicin C. Es un espirotetronato que pertenece a la clase de antibióticos tetronatos , que incluye compuestos como tetrononomicina , agglomerina y clorotricina . [1] En 2006, el grupo Nicolaou descubrió atrop- abyssomicina C mientras trabajaba en la síntesis total de abyssomicina C. [2] Luego, en 2007, Süssmuth y sus colaboradores aislaron atrop -abyssomicina C de Verrucosispora marisAB-18-032, un actinomiceto marino encontrado en sedimentos del mar japonés. Descubrieron que la atrop -abysomicina C era el principal metabolito producido por esta cepa, mientras que la abisomicina C era un producto menor. La molécula muestra actividad antibacteriana al inhibir la enzima PabB ( 4-amino-4-desoxicorismato sintasa ), lo que agota la biosíntesis de p -aminobenzoato . [3] [4]
Atrop -abyssomicin C tiene una topografía estructural compleja pero intrigante. El compuesto contiene un sistema oxabiciclo [2.2.2] octano fusionado al resto tetronato. El anillo macrocíclico de 11 miembros lleva una cetona α, β-insaturada que se propuso como centro reactivo. [5] A pesar de ser un macrociclo tenso, existe un atropisómero , abisomicina C. La atropisomería surge debido a una desviación estructural en la región cetona α, β-insaturada de la molécula. La orientación del carbonilo en la atrop- abysomicina C es cisoide, mientras que la conformación en la abisomicina C es transoide. [6] El resto enona del atrop-abysomicina C tiene un mayor grado de conjugación, lo que la convierte en un aceptor de Michael más activo. [7]
La biosíntesis de la atrop- abysomicina C comienza con la síntesis de una cadena de policétidos lineal en un sistema PKS I que consta de una carga y seis módulos de extensión. La cadena de policétidos está formada por cinco acetatos, dos propionatos y el metabolito de la vía glucolítica. D-1,3-bisfosfoglicerato, el metabolito glicolítico, se transfiere a AbyA3 (una proteína portadora de acilo) por AbyA2 para generar el gliceril-ACP. AbyA1 facilita la unión del gliceril-ACP a la cadena de policétidos y la separación del policétido de la policétido sintasa para formar el intermedio 2 . [7] [8] [9]
Basado en la observación hecha para la biosíntesis de agglomerina, se ha propuesto que AbyA4 acetila el intermedio 2 y AbyA5 cataliza la eliminación del ácido acético para formar el doble enlace exocíclico en el intermedio 4 . [1] Se propuso que tuviera lugar un Diels-Alder intramolecular entre la olefina exocíclica y el dieno conjugado en el extremo de cola del policétido para formar el anillo macrocíclico. [7] Se ha informado que el gen Abycyc previamente no identificado podría codificar una enzima que lleva a cabo la cicloadición de Diels-Alder. [10] Después de la reacción de Diels-Alder, se forma un anillo epóxido y luego el grupo hidroxilo tetronato lo abre para formar atrop-abysomicina C. Se ha postulado que la monooxigenasa AbyE cataliza la formación de epóxido. [8]
