Los atropisómeros son estereoisómeros que surgen debido a la rotación obstaculizada alrededor de un enlace simple , donde las diferencias de energía debidas a la tensión estérica u otros contribuyentes crean una barrera a la rotación que es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de confórmeros individuales . [1] [2]
Etimología e historia
La palabra atropisómero (gr., Άτροπος, atropos , que significa "sin giro") fue acuñada en aplicación a un concepto teórico por el bioquímico alemán Richard Kuhn para el volumen seminal Stereochemie de Karl Freudenberg en 1933. [3] El atropisomerismo se detectó por primera vez de forma experimental en un bifenilo tetra sustituido , un diácido , de George Christie y James Kenner en 1922. [4] Michinori Ōki refinó aún más la definición de atropisómeros teniendo en cuenta la dependencia de la temperatura asociada con la interconversión de los conformadores, especificando que los atropisómeros se interconvierten con un medio vida útil de al menos 1000 segundos a una temperatura dada, correspondiente a una barrera de energía de 93 kJ mol -1 (22 kcal mol -1 ) a 300 K (27 ° C). [5] [6]
Energéticos
La estabilidad de los atropisómeros individuales es conferida por las interacciones repulsivas que inhiben la rotación. Contribuyen tanto el volumen estérico como, en principio, la longitud y la rigidez del enlace que conecta las dos subunidades. [1] [6] Comúnmente, la atropisomería se estudia mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear dinámica , ya que la atropisomería es una forma de fluxionalidad . [6] También contribuyen las inferencias de la teoría y los resultados de los resultados y rendimientos de las reacciones. [7]
Los atropisómeros exhiben quiralidad axial ( quiralidad plana ). Cuando la barrera a la racemización es alta, como lo ilustran los ligandos BINAP , el fenómeno adquiere un valor práctico en la síntesis asimétrica.
Asignación estereoquímica
La determinación de la estereoquímica axial de los atropisómeros de biarilo se puede lograr mediante el uso de una proyección de Newman a lo largo del eje de rotación impedida. A los sustituyentes orto , y en algunos casos meta, se les asigna prioridad en primer lugar según las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog . Un esquema de nomenclatura se basa en visualizar la helicidad definida por estos grupos. [8] Comenzando con el sustituyente de mayor prioridad en el anillo más cercano y moviéndose a lo largo del camino más corto hasta el sustituyente de mayor prioridad en el otro anillo, a la configuración absoluta se le asigna P o Δ para la derecha y M o Λ para la izquierda. [1] Alternativamente, los cuatro grupos pueden clasificarse según las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog, con prioridad general dada a los grupos en el átomo "frontal" de la proyección de Newman. Las dos configuraciones se denominan R una y S un en analogía con el tradicional R / S para un estereocentro tetraédrica tradicional. [9]
Síntesis
Los compuestos de biarilo axialmente quirales se preparan mediante reacciones de acoplamiento, por ejemplo, acoplamiento de Ullmann , reacción de Suzuki-Miyaura o arilación de arenos catalizada por paladio. [10] Posteriormente a la síntesis, el biarilo racémico se resuelve mediante métodos clásicos. El acoplamiento diastereoselectivo se puede lograr mediante el uso de un puente quiral que une los dos grupos arilo o mediante el uso de un auxiliar quiral en una de las posiciones próximas al puente axial. El acoplamiento enantioselectivo se puede lograr mediante el uso de un grupo saliente quiral en uno de los biarilos o en condiciones oxidativas que utilizan aminas quirales para establecer la configuración axial. [1]
Los atropisómeros individuales pueden aislarse mediante cristalización de racematos dirigida por semillas. Por tanto, el 1,1'-binaftilo cristaliza a partir de la masa fundida como enantiómeros individuales. [11] [12] [13]
Alcance
En una aplicación, la asimetría en un atropisómero se transfiere en una reacción química a un nuevo estereocentro . [14] El atropisómero es un compuesto de yodoarilo sintetizado a partir de (S) - valina y existe como el isómero (M, S) y el isómero (P, S). La barrera de interconversión entre los dos es de 24,3 kcal / mol (101,7 kJ / mol). El isómero (M, S) puede obtenerse exclusivamente a partir de esta mezcla por recristalización en hexanos . El grupo yodo se elimina homolíticamente para formar un radical arilo mediante una mezcla de hidruro de tributilestaño / trietilboro / oxígeno como en la reacción de Barton-McCombie . Aunque la rotación obstaculizada ahora se elimina en el radical arilo, la reacción intramolecular con el alqueno es mucho más rápida que la rotación del enlace carbono-nitrógeno que se conserva la estereoquímica. De esta manera, el isómero (M, S) produce la (S, S) dihidroindolona .
La clase más importante de atropisómeros son los biarilos , como el ácido difénico , que es un derivado del bifenilo con un conjunto completo de sustituyentes orto . También existen análogos heteroaromáticos de los compuestos de bifenilo, en los que se produce una rotación impedida alrededor de un enlace carbono-nitrógeno o nitrógeno-nitrógeno. [6] Otros son dímeros de derivados de naftaleno como 1,1'-bi-2-naftol . De manera similar, los sistemas de anillos alifáticos como los ciclohexanos unidos a través de un enlace sencillo pueden mostrar atropisomería siempre que estén presentes sustituyentes voluminosos . Se ha encontrado que el uso de compuestos de biarilo axialmente quirales, tales como BINAP , QUINAP y BINOL , es útil en el área de la catálisis asimétrica como ligandos quirales.
Su capacidad para proporcionar estereoinducción ha llevado a su uso en reacciones de hidrogenación, epoxidación, adición y alquilación alílica catalizadas por metales. [1] Otras reacciones que pueden catalizarse mediante el uso de compuestos de biarilo quirales son la reacción de Grignard , la reacción de Ullmann y la reacción de Suzuki . [15] Un ejemplo reciente en el área de catálisis asimétrica de biarilo quiral emplea un imidazol de cinco miembros como parte de la estructura del atropisómero. Se ha demostrado que este ligando de nitrógeno específico de fósforo realiza un acoplamiento A 3 enantioselectivo. [dieciséis]
Productos naturales, diseño de fármacos
Mastigoforeno A
Knipholone
(-) - N- acetillocolquinol
Muchos atropisómeros se encuentran en la naturaleza y algunos tienen aplicaciones en el diseño de fármacos. Se ha descubierto que el producto natural Mastigophorene A ayuda al crecimiento de los nervios. [1] [17] Otros ejemplos de atropisómeros naturales incluyen vancomicina aislada de Actinobacterium y knipholone , que se encuentra en las raíces de Kniphofia foliosa de la familia Asphodelaceae . La complejidad de la estructura de la vancomicina es significativa porque puede unirse a péptidos debido a la complejidad de su estereoquímica, que incluye múltiples estereocentros, dos planos quirales en su eje biarilo estereogénico. Knipholone, con su quiralidad axial, se presenta en la naturaleza y se ha demostrado que ofrece buenas actividades antipalúdicas y antitumorales, particularmente en la forma M. [1]
El uso de fármacos atropisoméricos proporciona una forma adicional para que los fármacos tengan variaciones estereoquímicas y especificidad en el diseño. [18] Un ejemplo es el (-) - N -acetylallocolchinol, un fármaco que se descubrió para ayudar en el tratamiento del cáncer con quimioterapia. [18] [19]
La telenzepina es atropisomérica en la conformación de su anillo central de tienobenzodiazepina . Los dos enantiómeros se han resuelto y se encontró que el isómero (+) - que es aproximadamente 500 veces más activo que el isómero (-) - en los receptores muscarínicos en la corteza cerebral de rata. [20] Sin embargo, el diseño de fármacos no siempre se ve favorecido por la atropisomería. En algunos casos, la fabricación de fármacos a partir de atropisómeros es un desafío porque los isómeros pueden interconvertirse más rápido de lo esperado. Los atropisómeros también pueden interactuar de manera diferente en el cuerpo y, al igual que con otros tipos de estereoisómeros , es importante examinar estas propiedades antes de administrar medicamentos a los pacientes. [20]
Ver también
- Ángulo diedro
Referencias
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Otras lecturas
- Allen K (14 de noviembre de 2005). "Atropisomerismo: quiralidad axial en la naturaleza y síntesis" (PDF) . Seminario de Literatura, Grupo de Investigación Stoltz . Instituto de Tecnología de California. Archivado desde el original (PDF) el 3 de marzo de 2016.