La fermentación aeróbica o glucólisis aeróbica es un proceso metabólico mediante el cual las células metabolizan los azúcares por fermentación en presencia de oxígeno y se produce mediante la represión del metabolismo respiratorio normal. Se le conoce como el efecto Crabtree en la levadura. [1] [2] y es parte del efecto Warburg en las células tumorales . Si bien la fermentación aeróbica no produce trifosfato de adenosina (ATP) en alto rendimiento, permite que las células en proliferación conviertan nutrientes como la glucosa y la glutamina de manera más eficiente en biomasa al evitar la oxidación catabólica innecesaria de dichos nutrientes en dióxido de carbono., preservando los enlaces carbono-carbono y promoviendo el anabolismo . [3]
Fermentación aeróbica en levadura
La fermentación aeróbica evolucionó de forma independiente en al menos tres linajes de levadura ( Saccharomyces , Dekkera , Schizosaccharomyces ). [4] También se ha observado en polen de plantas, [5] tripanosomátidos, [6] E. coli mutado , [7] y células tumorales. [8] Las levaduras Crabtree-positivas respirarán cuando se cultiven con concentraciones muy bajas de glucosa o cuando se cultiven en la mayoría de las otras fuentes de carbohidratos. [1] El efecto Crabtree es un sistema regulador por el cual la respiración es reprimida por fermentación, excepto en condiciones de bajo contenido de azúcar. [1] Cuando Saccharomyces cerevisiae crece por debajo del umbral de azúcar y se somete a un metabolismo respiratorio, la vía de fermentación todavía se expresa completamente, [9] mientras que la vía respiratoria solo se expresa en relación con la disponibilidad de azúcar. [4] [10] Esto contrasta con el efecto Pasteur , que es la inhibición de la fermentación en presencia de oxígeno y se observa en la mayoría de los organismos. [9]
La evolución de la fermentación aeróbica probablemente involucró múltiples pasos moleculares sucesivos, [9] que incluyeron la expansión de genes transportadores de hexosa, [11] variación en el número de copias (CNV) [12] [13] y expresión diferencial en genes metabólicos, y reprogramación reguladora. [14] Todavía se necesita investigación para comprender completamente la base genómica de este complejo fenómeno. Muchas especies de levadura positivas para Crabtree se utilizan por su capacidad de fermentación en procesos industriales en la producción de vino, cerveza, sake, pan y bioetanol. [15] A través de la domesticación , estas especies de levadura han evolucionado, a menudo mediante selección artificial , para adaptarse mejor a su entorno. [15] Las cepas evolucionaron a través de mecanismos que incluyen hibridación interespecífica , [15] transferencia horizontal de genes (HGT), duplicación de genes , pseudogeneización y pérdida de genes. [dieciséis]
Origen del efecto Crabtree en la levadura
Hace aproximadamente 100 millones de años (mya), dentro del linaje de la levadura había una duplicación del genoma completo (WGD). [17] La mayoría de las levaduras positivas a Crabtree son levaduras post-WGD. [4] Se creía que el WGD era un mecanismo para el desarrollo del efecto Crabtree en estas especies debido a la duplicación de genes que codifican alcohol deshidrogenasa (ADH) y transportadores de hexosa. [2] Sin embargo, evidencia reciente ha demostrado que la fermentación aeróbica se originó antes del WGD y evolucionó como un proceso de múltiples pasos, potencialmente ayudado por el WGD. [2] El origen de la fermentación aeróbica, o el primer paso, en las levaduras Saccharomyces Crabtree-positivas probablemente ocurrió en el intervalo entre la capacidad de crecer en condiciones anaeróbicas, la transferencia horizontal de DHODasa anaeróbica (codificada por URA1 con bacterias) y la pérdida del Complejo I de la cadena respiratoria. [9] Un efecto Crabtree más pronunciado, el segundo paso, probablemente ocurrió cerca del momento del evento WGD. [9] Los eventos evolutivos posteriores que ayudaron en la evolución de la fermentación aeróbica se entienden y describen mejor en la sección que discute la base genómica del efecto Crabtree.
Fuerzas motrices
Se cree que una de las principales fuerzas impulsoras en el origen de la fermentación aeróbica fue su origen simultáneo con la fruta moderna (~ 125 millones de años). [2] Estas frutas proporcionaron una abundancia de fuente de alimento de azúcar simple para las comunidades microbianas, incluidas levaduras y bacterias. [2] Las bacterias, en ese momento, podían producir biomasa a un ritmo más rápido que la levadura. [2] La producción de un compuesto tóxico, como el etanol, puede ralentizar el crecimiento de bacterias, lo que permite que la levadura sea más competitiva. [2] Sin embargo, la levadura todavía tenía que usar una porción del azúcar que consume para producir etanol. [2] Las levaduras Crabtree-positivas también tienen un mayor flujo glucolítico, o una mayor absorción de glucosa y conversión en piruvato, lo que compensa el uso de una porción de la glucosa para producir etanol en lugar de biomasa. [9] Por lo tanto, se cree que la fuerza motriz original fue matar a los competidores. [4] Esto está respaldado por investigaciones que determinaron el comportamiento cinético de la proteína ADH ancestral, que se encontró optimizada para producir etanol, en lugar de consumirlo. [13]
Otros eventos evolutivos en el desarrollo de la fermentación aeróbica probablemente aumentaron la eficiencia de este estilo de vida, incluida una mayor tolerancia al etanol y la represión de la vía respiratoria. [4] En ambientes con alto contenido de azúcar, S. cerevisiae supera y domina a todas las demás especies de levadura, excepto a su pariente más cercano Saccharomyces paradoxus . [18] La capacidad de S. cerevisiae para dominar en entornos con alto contenido de azúcar evolucionó más recientemente que la fermentación aeróbica y depende del tipo de entorno con alto contenido de azúcar. [18] El crecimiento de otras levaduras depende del pH y los nutrientes del ambiente rico en azúcar. [18]
Base genómica del efecto Crabtree
La base genómica del efecto Crabtree aún se está investigando, y su evolución probablemente involucró múltiples pasos moleculares sucesivos que aumentaron la eficiencia del estilo de vida.
Expansión de genes transportadores de hexosa
Los transportadores de hexosa (HXT) son un grupo de proteínas que son en gran parte responsables de la absorción de glucosa en la levadura. En S. cerevisiae , se han identificado 20 genes HXT y 17 codifican para transportadores de glucosa ( HXT1-HXT17 ), GAL2 codifica para un transportador de galactosa y SNF3 y RGT2 codifican para sensores de glucosa. [19] El número de genes sensores de glucosa se ha mantenido mayormente constante a través del linaje de levadura en ciernes, sin embargo, los sensores de glucosa están ausentes en Schizosaccharomyces pombe . Sch. pombe es una levadura positiva para Crabtree, que desarrolló fermentación aeróbica independientemente del linaje de Saccharomyces y detecta glucosa a través de la vía de señalización de cAMP. [20] El número de genes transportadores varía significativamente entre las especies de levadura y ha aumentado continuamente durante la evolución del linaje de S. cerevisiae . La mayoría de los genes transportadores se han generado por duplicación en tándem, más que por el WGD. Sch. pombe también tiene una gran cantidad de genes transportadores en comparación con sus parientes cercanos. [11] Se cree que la captación de glucosa es un paso importante que limita la velocidad en la glucólisis y el reemplazo de los genes HXT1-17 de S. cerevisiae con un solo gen quimera HXT da como resultado una disminución de la producción de etanol o un metabolismo respiratorio completo. [12] Por lo tanto, tener un sistema eficiente de absorción de glucosa parece ser esencial para la capacidad de fermentación aeróbica. [20] Existe una correlación positiva significativa entre el número de genes transportadores de hexosa y la eficiencia de la producción de etanol. [11]
NVC en genes de glucólisis
Después de un WGD, uno de los pares de genes duplicados a menudo se pierde por fraccionamiento; menos del 10% de los pares de genes WGD han permanecido en el genoma de S. cerevisiae . [12] Un poco más de la mitad de los pares de genes WGD en la vía de la reacción de glucólisis se retuvieron en especies posteriores a WGD, significativamente más alto que la tasa de retención general. [12] Esto se ha asociado con una mayor capacidad para metabolizar la glucosa en piruvato, o una mayor tasa de glucólisis. [17] Después de la glucólisis, el piruvato puede descomponerse aún más mediante piruvato descarboxilasa (Pdc) o piruvato deshidrogenasa (Pdh). La cinética de las enzimas es tal que cuando las concentraciones de piruvato son altas, debido a una alta tasa de glucólisis, aumenta el flujo a través de Pdc y, por lo tanto, la vía de fermentación. [12] Se cree que el WGD jugó un papel beneficioso en la evolución del efecto Crabtree en especies post-WGD, en parte debido a este aumento en el número de copias de genes de glucólisis. [20]
CNV en genes de fermentación
La reacción de fermentación solo consta de dos pasos. El piruvato se convierte en acetaldehído por Pdc y luego el acetaldehído se convierte en etanol por alcohol deshidrogenasa (Adh). No hay un aumento significativo en el número de genes Pdc en las especies Crabtree-positivas en comparación con las especies Crabtree-negativas y no hay correlación entre el número de genes Pdc y la eficiencia de la fermentación. [20] Hay cinco genes Adh en S. cerevisiae . [20] Adh1 es la principal enzima responsable de catalizar el paso de fermentación del acetaldehído al etanol. [13] Adh2 cataliza la reacción inversa, consumiendo etanol y convirtiéndolo en acetaldehído. [13] El Adh ancestral u original tenía una función similar a la de Adh1 y después de una duplicación en este gen, Adh2 desarrolló una K M más baja para el etanol. [13] Se cree que Adh2 ha aumentado la tolerancia de las especies de levadura al etanol y permitió que las especies positivas a Crabtree consumieran el etanol que producían después de agotar los azúcares. [13] Sin embargo, el Adh2 y el consumo de etanol no son esenciales para la fermentación aeróbica. [13] Sch. pombe y otras especies positivas de Crabtree no tienen el gen ADH2 y consumen muy poco etanol. [13]
Expresión diferencial
En las especies negativas de Crabtree, los genes relacionados con la respiración se expresan en gran medida en presencia de oxígeno. Sin embargo, cuando S. cerevisiae se cultiva en glucosa en condiciones aeróbicas, se reprime la expresión génica relacionada con la respiración. La expresión de proteínas ribosómicas mitocondriales solo se induce en condiciones de estrés ambiental, específicamente baja disponibilidad de glucosa. [20] Los genes que involucran la generación de energía mitocondrial y la oxidación por fosforilación, que están involucrados en la respiración, tienen la mayor diferencia de expresión entre las especies de levaduras fermentativas aeróbicas y las especies respiratorias. [20] En un análisis comparativo entre Sch. pombe y S. cerevisiae , que desarrollaron fermentación aeróbica de forma independiente, el patrón de expresión de estas dos levaduras fermentativas era más similar entre sí que una levadura respiratoria, C. albicans . Sin embargo, S. cerevisiae está evolutivamente más cerca de C. albicans . [14] El recableado regulatorio probablemente fue importante en la evolución de la fermentación aeróbica en ambos linajes. [20]
Domesticación y fermentación aeróbica
La fermentación aeróbica es esencial para múltiples industrias, lo que resulta en la domesticación humana de varias cepas de levadura. La cerveza y otras bebidas alcohólicas, a lo largo de la historia de la humanidad, han jugado un papel importante en la sociedad a través de rituales de bebida, proporcionando nutrición, medicinas y agua no contaminada. [15] [21] Durante el proceso de domesticación, los organismos cambian de ambientes naturales que son más variables y complejos a ambientes simples y estables con un sustrato constante. Esto a menudo favorece las adaptaciones de especialización en microbios domesticados, asociadas con una selección relajada de genes no útiles en estrategias metabólicas alternativas o patogenicidad. [16] La domesticación podría ser parcialmente responsable de los rasgos que promueven la fermentación aeróbica en especies industriales. La introgresión y la HGT son comunes en las cepas domesticadas de Saccharomyces . [16] Muchas cepas comerciales de vino tienen porciones significativas de su ADN derivado de HGT de especies distintas de Saccharomyces . La HGT y la introgresión son menos comunes en la naturaleza de lo que se ve durante las presiones de domesticación. [16] Por ejemplo, la importante cepa de levadura industrial Saccharomyces pastorianus es un híbrido entre especies de S. cerevisiae y S. eubayanus tolerante al frío . [15] Este híbrido se usa comúnmente en la elaboración de cerveza lager, que requiere una fermentación lenta a baja temperatura. [15]
Células tumorales
Uno de los sellos distintivos del cáncer es el metabolismo alterado o la desregulación de la energía celular. [22] Las células cancerosas a menudo han reprogramado su metabolismo de la glucosa para realizar la fermentación del ácido láctico, en presencia de oxígeno, en lugar de enviar el piruvato producido a través de la glucólisis a las mitocondrias. Esto se conoce como efecto Warburg y está asociado con un alto consumo de glucosa y una alta tasa de glucólisis. [23] La producción de ATP en estas células cancerosas a menudo se produce solo a través del proceso de glucólisis y el piruvato se descompone mediante el proceso de fermentación en el citoplasma de la célula.
Este fenómeno a menudo se considera contradictorio, ya que las células cancerosas tienen mayores demandas de energía debido a la proliferación continua y la respiración produce significativamente más ATP que la glucólisis sola (la fermentación no produce ATP adicional). Por lo general, hay una regulación positiva en los transportadores de glucosa y las enzimas en la vía de la glucólisis (también se observa en la levadura). [24] Hay muchos aspectos paralelos de la fermentación aeróbica en las células tumorales que también se observan en las levaduras positivas a Crabtree. La investigación adicional sobre la evolución de la fermentación aeróbica en levaduras como S. cerevisiae puede ser un modelo útil para comprender la fermentación aeróbica en células tumorales. Esto tiene el potencial de comprender mejor el cáncer y los tratamientos contra el cáncer. [8]
Fermentación aeróbica en otras especies distintas de la levadura
Plantas
Las plantas a menudo utilizan la fermentación alcohólica en condiciones anaeróbicas para producir ATP y regenerar NAD + para permitir que continúe la glucólisis. Para la mayoría de los tejidos vegetales, la fermentación solo ocurre en condiciones anaeróbicas, pero hay algunas excepciones. En el polen de maíz ( Zea mays ) [25] y tabaco ( Nicotiana tabacum & Nicotiana plumbaginifolia ), la enzima de fermentación ADH es abundante, independientemente del nivel de oxígeno. En el polen de tabaco, el PDC también se expresa en gran medida en este tejido y los niveles de transcripción no están influenciados por la concentración de oxígeno. El polen de tabaco, similar a la levadura Crabtree positiva, realiza altos niveles de fermentación que dependen del suministro de azúcar y no de la disponibilidad de oxígeno. En estos tejidos, la respiración y la fermentación alcohólica ocurren simultáneamente con una alta disponibilidad de azúcar. [5] La fermentación produce acetaldehído y etanol tóxicos, que pueden acumularse en grandes cantidades durante el desarrollo del polen. Se ha planteado la hipótesis de que el acetaldehído es un factor de polen que causa esterilidad masculina citoplasmática . La esterilidad masculina citoplasmática es un rasgo que se observa en el maíz, el tabaco y otras plantas en las que existe una incapacidad para producir polen viable. Se cree que este rasgo podría deberse a la expresión de los genes de fermentación, ADH y PDC, mucho antes de lo normal en el desarrollo del polen y a la acumulación de aldehído tóxico. [5]
Tripanosomátidos
Cuando se cultivan en medios ricos en glucosa, los parásitos tripanosomátidos degradan la glucosa a través de la fermentación aeróbica. [6] En este grupo, este fenómeno no es una preadaptación o un remanente de la vida anaeróbica, que se muestra a través de su incapacidad para sobrevivir en condiciones anaeróbicas. [26] Se cree que este fenómeno se desarrolló debido a la capacidad de un alto flujo glucolítico y las altas concentraciones de glucosa de su entorno natural. El mecanismo de represión de la respiración en estas condiciones aún no se conoce. [26]
E. coli mutantes
Un par de cepas mutantes de Escherichia coli se han modificado mediante bioingeniería para fermentar glucosa en condiciones aeróbicas. [7] Un grupo desarrolló la cepa ECOM3 ( mutante de la citocromo oxidasa de E. coli ) mediante la eliminación de tres citocromo oxidasas terminales (cydAB, cyoABCD y cbdAB) para reducir la absorción de oxígeno. [7] Después de 60 días de evolución adaptativa en medio de glucosa, la cepa mostró un fenotipo mixto. [7] En condiciones aeróbicas, la fermentación de algunas poblaciones solo producía lactato, mientras que otras realizaban fermentación de ácidos mixtos. [7]
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