En oncología, el efecto Warburg ( / v ɑr b ʊər ɡ / ) es una forma de modificación el metabolismo celular encontrado en el cáncer de células, que tienden a favorecer una fermentación especializada durante la respiración aeróbica vía que la mayoría de las otras células del cuerpo prefieren. [1] Esta observación fue publicada por primera vez por Otto Heinrich Warburg [2], quien recibió el Premio Nobel de Fisiología en 1931 por su "descubrimiento de la naturaleza y el modo de acción de la enzima respiratoria". [3]
En la fermentación , el último producto de la glucólisis, el piruvato, se convierte en lactato ( fermentación del ácido láctico ) o etanol ( fermentación alcohólica ). Si bien la fermentación no produce trifosfato de adenosina (ATP) en alto rendimiento en comparación con el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa de la respiración aeróbica, permite que las células en proliferación conviertan nutrientes como la glucosa y la glutamina de manera más eficiente en biomasa al evitar la oxidación catabólica innecesaria de dichos nutrientes. en dióxido de carbono , preservando los enlaces carbono-carbono y promoviendo el anabolismo . [4]
La investigación de Warburg
Alrededor de la década de 1920, Otto Heinrich Warburg y su grupo concluyeron que la privación de glucosa y oxígeno en las células tumorales conduce a una falta de energía que resulta en la muerte celular. El bioquímico Herbert Grace Crabtree amplió aún más la investigación de Warburg al descubrir influencias ambientales o genéticas. Crabtree observó que la levadura, Saccharomyces cerevisiae , prefiere la fermentación que conduce a la producción de etanol a la respiración aeróbica, en condiciones aeróbicas y en presencia de una alta concentración de glucosa - efecto Crabtree . Warburg observó un fenómeno similar en los tumores: las células cancerosas tienden a utilizar la fermentación para obtener energía incluso en condiciones aeróbicas, acuñando el término " glucólisis aeróbica ". El fenómeno se denominó más tarde efecto Warburg en honor a su descubridor. [5] Warburg planteó la hipótesis de que las mitocondrias disfuncionales pueden ser la causa de una mayor tasa de glucólisis observada en las células tumorales, así como una causa predominante del desarrollo del cáncer. [6]
Base
Las células normales producen principalmente energía a través de la glucólisis seguida por el ciclo del ácido cítrico mitocondrial y la fosforilación oxidativa . Sin embargo, la mayoría de las células cancerosas producen predominantemente su energía a través de una alta tasa de glucólisis seguida de la fermentación del ácido láctico incluso en presencia de abundante oxígeno. La "glucólisis anaeróbica" es menos eficaz que la fosforilación oxidativa en términos de producción de trifosfato de adenosina , pero conduce a una mayor generación de metabolitos adicionales que pueden beneficiar particularmente a las células en proliferación. [5]
El efecto Warburg se ha estudiado mucho, pero su naturaleza precisa sigue sin estar clara, lo que dificulta el inicio de cualquier trabajo que explore su potencial terapéutico. [6]
Desde el punto de vista diagnóstico, el efecto Warburg es la base de la exploración por PET en la que se detecta un análogo de glucosa radiactivo inyectado en concentraciones más altas en cánceres malignos que en otros tejidos. [7]
Otto Warburg postuló que este cambio en el metabolismo es la causa fundamental del cáncer, [8] una afirmación que ahora se conoce como la hipótesis de Warburg . Hoy en día, se cree que las mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores son responsables de la transformación maligna , y se considera que el efecto Warburg es el resultado de estas mutaciones más que una causa. [9] [10]
Fuerzas motrices
Hipótesis más antiguas, como la de Warburg, sugiere que el efecto Warburg puede ser simplemente una consecuencia del daño a las mitocondrias en el cáncer. También puede ser una adaptación a entornos con poco oxígeno dentro de los tumores, o el resultado de que los genes del cáncer bloqueen las mitocondrias, que están involucradas en el programa de apoptosis de la célula que mata las células cancerosas.
La fermentación favorece la proliferación celular
Dado que la glucólisis proporciona la mayoría de los componentes básicos necesarios para la proliferación celular, se ha propuesto que tanto las células cancerosas como las células en proliferación normal necesitan activar la glucólisis, a pesar de la presencia de oxígeno, para proliferar. [11] La producción ineficiente de ATP es solo un problema cuando los nutrientes son escasos, pero la glucólisis aeróbica se favorece cuando los nutrientes son abundantes. La glucólisis anaeróbica favorece el anabolismo y evita la oxidación de los preciosos enlaces carbono-carbono en dióxido de carbono . Por el contrario, la fosforilación oxidativa se asocia con el metabolismo de la inanición y se favorece cuando los nutrientes son escasos y las células deben maximizar la extracción de energía libre para sobrevivir. [4]
La evidencia atribuye algunas de las altas tasas de glucolítico anaeróbico a una forma sobreexpresada de hexoquinasa unida a las mitocondrias [12] responsable de impulsar la alta actividad glucolítica. En el cáncer de riñón , este efecto podría deberse a la presencia de mutaciones en el gen supresor de tumores de von Hippel-Lindau que regula al alza las enzimas glucolíticas, incluida la isoforma de corte y empalme M2 de la piruvato quinasa. [13] La mutación TP53 afecta el metabolismo energético y aumenta la glucólisis en el cáncer de mama.
El efecto Warburg está asociado con la absorción y utilización de glucosa, ya que esto se relaciona con la forma en que se regula la actividad mitocondrial. La preocupación radica menos en el daño mitocondrial y más en el cambio de actividad. Por otro lado, las células tumorales exhiben mayores tasas de glucólisis que se pueden explicar con daño mitocondrial. [14]
Dianas moleculares
Como de 2013[actualizar], los científicos habían estado investigando la posibilidad del valor terapéutico que presenta el efecto Warburg. El aumento en la absorción de nutrientes por las células cancerosas se ha considerado como un posible objetivo de tratamiento mediante la explotación de una herramienta de proliferación crítica en el cáncer, pero no está claro si esto puede conducir al desarrollo de fármacos que tengan un beneficio terapéutico. [15] Se han desarrollado muchas sustancias que inhiben la glucólisis y, por lo tanto, tienen potencial como agentes contra el cáncer, [16] incluidos SB-204990, 2-desoxi-D-glucosa (2DG), 3-bromopiruvato (3-BrPA, ácido bromopirúvico o bromopiruvato), éster 3-bromo-2-oxopropionato-1-propílico (3-BrOP), 5-tioglucosa y ácido dicloroacético (DCA).
Un ensayo clínico de 2-DG [2008] mostró una acumulación lenta y se canceló. [17] Aún no hay pruebas [2012] que respalden el uso de DCA para el tratamiento del cáncer. [18]
El ácido alfa-ciano-4-hidroxicinámico (ACCA; CHC), un inhibidor de moléculas pequeñas de los transportadores de monocarboxilato (MCT; que previenen la acumulación de ácido láctico en los tumores) se ha utilizado con éxito como un objetivo metabólico en la investigación preclínica de tumores cerebrales. [19] [20] [21] [22] Se han desarrollado inhibidores de MCT de mayor afinidad y Astra-Zeneca está actualmente en ensayos clínicos. [23]
El ácido dicloroacético (DCA), un inhibidor de molécula pequeña de la piruvato deshidrogenasa quinasa mitocondrial , "regula a la baja" la glucólisis in vitro e in vivo . Investigadores de la Universidad de Alberta teorizaron en 2007 que el DCA podría tener beneficios terapéuticos contra muchos tipos de cáncer. [24] [25]
La piruvato deshidrogenasa cataliza el paso limitante de la velocidad de oxidación aeróbica de glucosa y piruvato y vincula la glucólisis con el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). El DCA actúa como un análogo estructural del piruvato y activa el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC) para inhibir las piruvato deshidrogenasa quinasas, para mantener el complejo en su forma no fosforilada. El DCA reduce la expresión de las quinasas, evitando la inactivación del PDC, permitiendo la conversión de piruvato en acetil-CoA en lugar de lactato a través de la respiración anaeróbica, permitiendo así que continúe la respiración celular . A través de este mecanismo de acción, el DCA actúa para contrarrestar el aumento de la producción de lactato que presentan las células tumorales al permitir que el ciclo del TCA lo metabolice por fosforilación oxidativa . [26] El DCA aún no se ha evaluado como único tratamiento contra el cáncer, ya que la investigación sobre la actividad clínica del fármaco aún está en progreso, pero se ha demostrado que es eficaz cuando se usa con otros tratamientos contra el cáncer. La neurotoxicidad y la farmacocinética del fármaco aún deben controlarse, pero si sus evaluaciones son satisfactorias, podría ser muy útil ya que es una molécula pequeña y económica. [27]
Lewis C. Cantley y sus colegas encontraron que el tumor M2-PK , una forma de la enzima piruvato quinasa , promueve el efecto Warburg. El tumor M2-PK se produce en todas las células que se dividen rápidamente y es responsable de permitir que las células cancerosas consuman glucosa a un ritmo acelerado; al obligar a las células a cambiar a la forma alternativa de piruvato quinasa mediante la inhibición de la producción de M2-PK tumoral, se frenó su crecimiento. Los investigadores reconocieron el hecho de que es probable que la química exacta del metabolismo de la glucosa varíe entre las diferentes formas de cáncer; sin embargo, se identificó PKM2 en todas las células cancerosas que habían probado. Esta forma de enzima no se encuentra generalmente en tejido inactivo, aunque aparentemente es necesaria cuando las células necesitan multiplicarse rápidamente, por ejemplo, en la curación de heridas o hematopoyesis . [28] [29]
Modelos alternativos
Efecto Warburg inverso
Un modelo llamado "efecto Warburg inverso" describe células que producen energía por glucólisis, pero que no son células tumorales, sino fibroblastos estromales . [30] En este escenario, el estroma se corrompe por las células cancerosas y se convierte en fábricas para la síntesis de nutrientes ricos en energía. Luego, las células toman estos nutrientes ricos en energía y los usan para el ciclo del TCA, que se usa para la fosforilación oxidativa. Esto da como resultado un entorno rico en energía que permite la replicación de las células cancerosas. Esto todavía apoya la observación original de Warburg de que los tumores muestran una tendencia a crear energía a través de la glucólisis anaeróbica. [31]
Efecto Warburg inverso
Se ha descrito otro modelo en células tumorales en un modelo de obesidad llamado inversión del efecto Warburg . Mientras que en el modelo inverso el estroma del microambiente produce nutrientes ricos en energía, en un contexto de obesidad estos nutrientes ya existen en el torrente sanguíneo y en el líquido extracelular (ECF). De esta forma, nutrientes altamente energéticos ingresan directamente al TCA y luego a la fosforilación oxidativa, mientras que el lactato y los aminoácidos glucogénicos toman el camino opuesto al propuesto por Warburg, que es la producción de glucosa a través del consumo de lactato. [32]
Metabolismo y epigenética del cáncer
La utilización de nutrientes se altera drásticamente cuando las células reciben señales para proliferar. Los cambios metabólicos característicos permiten que las células satisfagan las grandes demandas biosintéticas asociadas con el crecimiento y la división celular. Los cambios en las enzimas glicolíticas que limitan la velocidad redirigen el metabolismo para apoyar el crecimiento y la proliferación. La reprogramación metabólica en el cáncer se debe en gran medida a la activación oncogénica de las vías de transducción de señales y los factores de transcripción. Aunque menos entendido, los mecanismos epigenéticos también contribuyen a la regulación de la expresión de genes metabólicos en el cáncer. Recíprocamente, la evidencia acumulada sugiere que las alteraciones metabólicas pueden afectar el epigenoma. Comprender la relación entre el metabolismo y la epigenética en las células cancerosas puede abrir nuevas vías para las estrategias contra el cáncer. [33]
Efecto Warburg en células no cancerosas
Es necesario un rápido aumento del metabolismo durante la activación de los linfocitos T, que residen en sangre periférica que contiene concentraciones estables de glucosa. Como la glucosa es abundante, las células T pueden cambiar a una utilización rápida de glucosa utilizando el correceptor CD28 . [34] Esta señalización de CD3 / CD28 es paralela a la señalización de insulina , ya que ambas conducen a una mayor expresión del transportador de glucosa 1 ( Glut-1 ) en la superficie celular a través de la activación de la quinasa Akt . La transducción de la señal de CD28 no solo conduce a una mayor captación de glucosa, sino también a una mayor tasa de glucólisis. La mayor parte de la glucosa captada por los linfocitos T activados se metaboliza a lactato y se elimina de las células. [35] Dado que los linfocitos T activados muestran una mayor absorción de glucosa y prefieren la glucólisis por fosforilación oxidativa en condiciones aeróbicas, esto sugeriría que el metabolismo de Warburg es un fenómeno fisiológico que no es exclusivo de las células cancerosas.
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