Alcino J. Silva (nacido el 9 de abril de 1961) es un neurocientífico estadounidense que recibió la Orden del Príncipe Enrique en 2008 y fue elegido miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia en 2013 por sus contribuciones a la cognición celular molecular. de la memoria , un campo en el que fue pionero con la publicación de dos artículos en Science en 1992. [1] [2]
Alcino J. Silva | |
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Nació | Alcino José Silva 9 de abril de 1961 |
alma mater | Universidad de Rutgers Universidad de Utah Instituto de Tecnología de Massachusetts |
Conocido por | Cognición celular molecular de la memoria |
Esposos) | Tawnie Silva (2 hijos: Elenna Silva y Alexander Silva) |
Premios | Medalha Marco Canavezes, Premio Superior Roche de Neurociencia Traslacional , Orden del Príncipe Enrique , Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia , Profesor Distinguido de UCLA |
Carrera científica | |
Campos | Neurociencia , psiquiatría y psicología |
Instituciones | UCLA |
Asesor de doctorado | Raymond White |
Silva es profesor distinguido de neurobiología , psiquiatría y psicología en la Facultad de Medicina David Geffen de UCLA , director del Centro Integrado para el Aprendizaje y la Memoria de UCLA y presidente fundador de la Sociedad de Cognición Molecular y Celular.
Él es el ex director científico de la División de Programas de Investigación Intramural del Instituto Nacional de Salud Mental , [3] también haber servido como miembro de la Junta de Regentes de la Universidad de Minho , Portugal.
Primeros años
Silva nació en Portugal en 1961, pero pasó sus primeros años en Luanda , Angola . Abandonó África con tan solo 12 años y en Portugal pasó por la Revolución de los Claveles de 1974. Llegó a Estados Unidos en 1978, asistió a la Universidad de Rutgers , donde estudió biología y filosofía y trabajó en el laboratorio de Drosophila de William Sofer. Después de eso, realizó estudios de posgrado en Genética Humana en la Universidad de Utah . Allí, trabajó con Raymond White, uno de los pioneros de la genética humana moderna .
Su trabajo de posgrado mostró que los patrones epigenéticos de metilación del ADN pueden ser polimórficos y que se heredan de manera mendeliana. [4] Durante sus estudios de posgrado se sintió intrigado por los procesos internos de la ciencia y organizó simposios anuales de posgrado en los que científicos destacados compartieron sus conocimientos sobre este tema. Fue en Utah donde se dio cuenta de que podía combinar su pasión por la biología con su interés por la epistemología . [5] También fue en Utah, mientras trabajaba con Mario Capecchi , que tuvo la idea de llevar los enfoques de selección de genes de ratón recientemente desarrollados [6] a los estudios de la memoria. Capecchi compartió el premio Nobel con Martin Evans y Oliver Smithies por el desarrollo de estrategias de selección de genes en ratones. [7]
Trabajo postdoctoral e investigación temprana en el MIT
Mientras estaba en una reunión en el Laboratorio Cold Spring Harbor , Silva escuchó de Peter Mombaerts (ahora en el Instituto Max Planck de Biofísica ) que Susumu Tonegawa en el MIT estaba interesado en la Neurociencia (Tonegawa había tomado un curso de Neurociencia en CSHL en 1987), y que su lab estaba tratando de establecer un direccionamiento genético para estudiar los receptores de células T de inmunología que habían clonado. [8] Entonces, le escribió a Tonegawa y le propuso apuntar a genes expresados postnatalmente en el cerebelo para estudiar la memoria cerebelosa. En ese momento, el laboratorio de Tonegawa en el MIT se centró exclusivamente en inmunología . Susumu Tomegawa recibió un premio Nobel en 1987 por su descubrimiento del mecanismo genético que produce la diversidad de anticuerpos . [9] Silva se incorporó al laboratorio de Tonegawa a principios del otoño de 1988.
Después de asistir a un simposio de la Society for Neuroscience (Toronto, 1988), organizado por John Lisman sobre los mecanismos de la plasticidad del hipocampo, Silva decidió estudiar la formación de la memoria dependiente del hipocampo. Las propiedades convincentes de la calmodulina quinasa II de calcio, uno de los temas discutidos en ese simposio, y un modelo elegante de John Lisman que propone un papel clave para esa quinasa en el aprendizaje y la memoria del hipocampo, [10] persuadieron a Silva de reenfocar su proyecto en el Tonegawa. laboratorio sobre el papel de la alfa-calcio calmodulina quinasa II en la plasticidad sináptica del hipocampo y el aprendizaje y la memoria. [1] [2] Los dos artículos que publicó en Science como becario postdoctoral en el laboratorio de Susumu Tonegawa fueron los primeros en combinar técnicas de genética molecular con análisis electrofisiológicos y estudios de comportamiento. [11] Esta integración interdisciplinaria de enfoques moleculares, electrofisiológicos y conductuales, fomentada por técnicas transgénicas, se ha convertido en un pilar de los estudios de neurociencia.
Los años del Laboratorio Cold Spring Harbor
Después de pasar tres años en el laboratorio de Tonegawa, Silva estableció su propio laboratorio en Cold Spring Harbor Laboratory en Long Island, Nueva York, un instituto de investigación dirigido por James Watson , mejor conocido como el co-descubridor de la estructura del ADN en 1953. con Francis Crick . Inicialmente, el laboratorio de Silva centró sus estudios en los mecanismos moleculares y celulares del aprendizaje y la memoria del hipocampo. Por ejemplo, Rousudan Bourtchuladze dirigió un proyecto en el laboratorio de Silva que descubrió un papel del factor de transcripción CREB en la estabilidad de la potenciación a largo plazo del hipocampo y la memoria a largo plazo. [12] Este fue el primer informe de una manipulación genética que afectó la estabilidad de la plasticidad sináptica y, específicamente, de largo. pero no la memoria a corto plazo. [13] Otros estudios notables de los mecanismos de la memoria en los primeros años del laboratorio Silva en Cold Spring Harbor incluyeron el descubrimiento de que los mecanismos de plasticidad a corto plazo presinápticos del hipocampo tienen un papel en el aprendizaje y la memoria del hipocampo. [14] Este trabajo temprano con mutaciones del hipocampo que afectaban la potenciación a largo plazo y el aprendizaje y la memoria se convirtió en la base de una gran literatura que ahora ha implicado definitivamente cambios estables en la plasticidad sináptica en la región CA1 del hipocampo en el aprendizaje y la memoria dependientes del hipocampo. [15]
Mudarse a UCLA
En 1998, el laboratorio de Silva se trasladó al Departamento de Neurobiología de la Facultad de Medicina de UCLA. Allí, el laboratorio unió su creciente participación en modelos animales de trastornos cognitivos con estudios clínicos. Además, la comunidad de neurociencia grande y altamente colaborativa de UCLA fue un entorno ideal para los estudios interdisciplinarios que caracterizaron el trabajo en el laboratorio Silva. El laboratorio de Silva se involucró más en el estudio de los mecanismos moleculares y celulares responsables de los déficits cognitivos en los trastornos genéticos del neurodesarrollo . A finales de los noventa, se pensaba que los déficits cognitivos asociados con esta clase de trastornos eran causados por alteraciones genéticas del desarrollo cerebral [16] [17] Los estudios de modelos animales de neurofibromatosis tipo I (NF1) en el laboratorio Silva sugirieron que el aprendizaje y la memoria Los déficits asociados con mutaciones de NF1 son causados por cambios en los mecanismos de plasticidad sináptica en adultos. En consecuencia, un proyecto dirigido por Rui M. Costa en el Silva Lab demostró que los déficits electrofisiológicos, y más importante aún, los de comportamiento, causados por mutaciones de NF1 podrían revertirse en adultos mediante manipulaciones que corrigieran los déficits de señalización molecular asociados con estas mutaciones. [18] Este descubrimiento, y una serie de estudios posteriores en muchos laboratorios de todo el mundo, han demostrado la sorprendente eficacia de las intervenciones de adultos para revertir los fenotipos cognitivos en modelos animales de trastornos del neurodesarrollo. [16] Siguiendo los estudios de NF1 publicados en 2002 por el laboratorio Silva, [18] otros hallazgos que informaron sobre el rescate de trastornos del neurodesarrollo en adultos incluyen, por ejemplo, estudios en animales de la enfermedad de Lhermitte-Duclos [19] y el síndrome de Rubinstein-Taybi en 2003, [20] Síndrome del X frágil en 2005, [21] Síndrome de Down en 2007, [22] Síndrome de Rett [23] y síndrome de Angelman en 2007, [24] Esclerosis tuberosa en 2008. [25]
Desarrollo de tratamientos para los déficits cognitivos en neurofibromatosis tipo I y esclerosis tuberosa
Weidong Li y Steven Kushner dirigieron un equipo en el laboratorio de Silva que desarrolló un tratamiento para los déficits cognitivos asociados con un modelo animal de neurofibromatosis tipo I (NF1). [26] Descubrieron que la lovastatina , una estatina que cruza la barrera hematoencefálica , en una dosis que no afecta a los ratones de control, rescata la señalización Ras / MAPK , la plasticidad sináptica y los déficits de comportamiento de los ratones con una mutación NF1. [27] Las estatinas disminuyen los niveles de isoprenilos, grupos lipídicos necesarios para la isoprenilación y la actividad de Ras, [28] una molécula de señalización normalmente regulada por la proteína codificada por el gen NF1 . El trabajo en el laboratorio de Silva mostró que la mutación NF1 conduce a aumentos en los niveles de Ras activo en el cerebro, y que las estatinas revierten este aumento sin afectar la señalización de Ras en los controles. Estos resultados han dado lugar a una serie de pequeñas prometedor, pero no concluyentes, ensayos clínicos , [29] [30] [31] y dos estudios clínicos en curso grandes en los EE.UU. y Europa. [32] [33] Un equipo dirigido por Dan Ehninger en el laboratorio de Silva también demostró que la rapamicina, un inhibidor de mTOR aprobado por la FDA , puede revertir los déficits tardíos de LTP y las deficiencias de aprendizaje que descubrieron en un modelo animal de esclerosis tuberosa (Tsc2 heterocigoto ratones). [34] El TSC está altamente asociado con el autismo , pero los ratones heterocigotos Tsc2 no mostraron anomalías de comportamiento similares al autismo, como déficits de interacción social . Sin embargo, la activación artificial del sistema inmunológico de ratones preñados revela déficits de interacción social en la progenie heterocigota Tsc2, lo que sugiere que los síntomas similares al autismo en TSC requieren no solo mutaciones Tsc, sino también otro factor, como la activación inmunitaria durante el embarazo. [35] Es importante destacar que los análisis de los datos de TSC en humanos sugirieron una interacción similar entre la mutación de TSC y la inmunoactivación durante el embarazo. [35] Recientemente, Miou Zhou y sus colegas del laboratorio de Silva encontraron que la rapamicina también es capaz de prevenir y revertir los déficits conductuales causados por la mutación de un gen causante de la esquizofrenia (DISC 1) en neuronas que nacen y se desarrollan en ratones adultos ( es decir, neurogénesis adulta ). [36] Sorprendentemente, la rapamicina revierte los déficits de comportamiento a pesar de su incapacidad para revertir los déficits estructurales descubiertos en las neuronas con el disco 1 derribado. En conjunto, estos hallazgos hacen un caso convincente de que los tratamientos para adultos pueden ser efectivos para revertir los síntomas cognitivos conductuales y psiquiátricos asociados con trastornos del neurodesarrollo como NF1, TSC y esquizofrenia. [37]
Mecanismos de memoria remota
Hasta hace poco, la investigación sobre los mecanismos moleculares, celulares y del sistema de la memoria se centraba casi exclusivamente en las primeras etapas (minutos, horas después del entrenamiento) de la formación de la memoria. Paul Frankland y sus colegas en el laboratorio de Silva exploraron los fundamentos moleculares y celulares de la consolidación de la memoria remota . Descubrieron una de las primeras manipulaciones moleculares que interrumpe específicamente la memoria remota. [38] [39] Sorprendentemente, la mutación de la memoria remota que describieron interrumpe la plasticidad sináptica en la neocorteza, pero no en el hipocampo, un resultado consistente con los modelos que proponen que el hipocampo solo puede soportar la memoria por un corto tiempo, y que la memoria remota depende de sitios de almacenamiento neocortical. [38] Frankland y sus colegas en el laboratorio de Silva también utilizaron una combinación de enfoques genéticos, de imágenes y de lesiones reversibles para buscar regiones en el neocórtex que están involucradas en la memoria remota. [40] [41] Estos estudios indicaron que, a diferencia del hipocampo, las regiones corticales prefrontales, como el cíngulo anterior, tienen un papel fundamental en la recuperación de la memoria remota, pero no en la reciente. [39] En conjunto, estos estudios abrieron la puerta para desentrañar los mecanismos moleculares y celulares que son responsables del almacenamiento a largo plazo de información en el cerebro. Una vez más, los estudios en el Laboratorio Silva revelaron el papel fundamental de la plasticidad sináptica en el aprendizaje y la memoria, esta vez en el almacenamiento de la memoria cortical [42].
Descubrimiento de la asignación de memoria neuronal
Un equipo dirigido por Sheena Josselyn en el Silva Lab descubrió que existen mecanismos moleculares y celulares que regulan qué neuronas en un circuito codifican una memoria determinada ( asignación de memoria neuronal ). [43] Encontraron que el factor de transcripción CREB modula la probabilidad de que las neuronas individuales de la amígdala se involucren en el almacenamiento de una memoria emocional específica: niveles más altos de CREB aumentan esta probabilidad, mientras que niveles más bajos de CREB tienen el efecto opuesto. [44] Más tarde, Yu Zhou y sus colegas en el laboratorio de Silva descubrieron que CREB modula la asignación de memoria regulando la excitabilidad neuronal. [45] Estos estudios sugirieron que los mecanismos que consolidan una memoria, durante un período de tiempo limitado, pueden estar involucrados en la determinación de la asignación de la siguiente memoria, de modo que las dos memorias estén asociadas o vinculadas. [46]
Mecanismos que vinculan los recuerdos a lo largo del tiempo.
En 2016, Denise Cai, en el laboratorio de Alcino Silva, dirigió un equipo de científicos de UCLA y UCSD que descubrió que los mecanismos de asignación de memoria se pueden utilizar para vincular recuerdos a lo largo del tiempo. [47] [43] Demostraron que un recuerdo desencadena la activación de CREB y mejoras posteriores en la excitabilidad en un subconjunto de neuronas de una red neuronal, de modo que un recuerdo posterior, incluso muchas horas después, puede dirigirse o asignarse a algunos de los mismas neuronas que codificaron el primer recuerdo. Posteriormente, el recuerdo del primer recuerdo desencadena la activación de esas neuronas y, por tanto, la reactivación y recuperación del segundo recuerdo. Estos resultados representan el primer mecanismo molecular, celular y de circuito subyacente a la vinculación de los recuerdos a lo largo del tiempo. Estos autores también demostraron que los mecanismos de enlace de la memoria se ven afectados en el cerebro que envejece y que la manipulación de la excitabilidad en un subconjunto de neuronas revierte estos déficits. Las deficiencias en CREB y la excitabilidad neuronal en el envejecimiento probablemente subyacen a estas anomalías en el enlace de la memoria. Es posible que los problemas con la vinculación de la memoria puedan ser la base de problemas conocidos de la memoria de origen ( amnesia de origen ) asociados con el envejecimiento. En julio de 2018, Scientific American destacó el descubrimiento del laboratorio Silva de la asignación y vinculación de memoria como uno de los "13 descubrimientos que podrían cambiarlo todo" [48]
ResearchMaps para la integración y planificación de la investigación
El crecimiento de la literatura científica en los últimos 20 años no ha tenido precedentes. [49] Por ejemplo, la biblioteca de medicina ahora incluye más de dos millones de artículos de neurociencia. Anthony Landreth y Alcino Silva han desarrollado una estrategia para derivar mapas (abstracción simplificada) de artículos publicados en Neurociencia que creen que podrían usarse para integrar y resumir con más claridad y objetividad lo que sabemos, sobre lo que tenemos dudas y sobre lo que no. saber en neurociencia. [50] [51] [52] Proponen que estos mapas de hallazgos de investigación también serían invaluables durante la planificación de experimentos: Comprender más objetivamente las implicaciones de los millones de artículos de neurociencia ya publicados permitiría a los neurocientíficos definir más claramente qué hacer a continuación. Landreth y Silva proponen que los mapas cuantitativos de los hallazgos de la investigación serán para la planificación de experimentos en neurociencia lo que la estadística es para los análisis de experimentos: una herramienta que ayudará a los neurocientíficos a juzgar la probabilidad de que una serie de experimentos planificados contribuyan al registro de la investigación. Como primer paso hacia la generación de estos mapas, Landreth y Silva desarrollaron una forma de clasificar los muchos millones de experimentos en neurociencia en un pequeño número de categorías que son críticas para la generación de estos mapas. Para generar estos mapas, Landreth y Silva también desarrollaron un conjunto de algoritmos que formalizan las estrategias que utilizan los neurocientíficos para determinar la fuerza de la evidencia en sus campos. Estos algoritmos se utilizan para representar los experimentos en redes de fenómenos conectados causalmente (es decir, mapas de investigación). Pranay Doshi y sus colegas del Silva Lab desarrollaron una aplicación completamente gratuita (www.ResearchMaps.org) que ayuda a los investigadores a generar estos mapas. Los datos de los artículos de investigación individuales se ingresan en una base de datos relacional , y la aplicación puede generar mapas no solo para hallazgos experimentales en artículos de investigación individuales, sino también para combinaciones de hallazgos asociados con diferentes artículos. El usuario puede consultar la aplicación y personalizar mapas específicos que luego se pueden utilizar para la planificación de experimentos.
Premios
- Fundación Klingenstein, 1993
- Premio Beckman Young Investigators , Beckman Foundation, 1994 [53]
- Fundación Whitehall, 1994
- Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia, 1994.
- Fundación Merck, 1995
- Fundación McKnight, 1995
- Institutos Nacionales de Salud-R01, 1995
- Institutos Nacionales de Salud-P01, 1996
- Fundación VW, 1996
- Consorcio de Neurofibromatosis, 1996
- Fundación de Neurofibromatosis, 1996
- Fondo Perkin, 1997
- Fundación de Neurofibromatosis, 1997
- Institutos Nacionales de Salud-RO1, 1998
- Neurofibromatosis Inc, 1999
- Premio de la Fundación X Frágil, 1999
- Institutos Nacionales de Salud-SNRP, 1999
- Institutos Nacionales de Salud-RO1, 1999
- NARSAD, 1999
- Institutos Nacionales de Salud-RO1, 1999
- Neurofibromatosis Inc, 2000
- Neurofibromatosis Inc, 2001
- Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional sobre el Envejecimiento RO1, 2001
- Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares RO1, 2002
- Programas de investigación médica dirigidos por el Congreso Nacional, 2002
- Neurofibromatosis Inc, 2002
- Silla de creatividad Tenenbaum, 2004
- Programas de investigación médica dirigidos por el Congreso Nacional, 2005
- NF INC 2006
- Instituto Nacional de Salud, Premio al Mérito del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento 2006
- Institutos Nacionales de Salud, Centro Conte del Instituto Nacional de Salud Mental 2006 (Director)
- Premio a la creatividad Tenenbaum, 2007
- Fundación Adelson, 2007, 2008
- Orden del Príncipe Enrique , 2008
- Premio Superior Roche de Neurociencia Traslacional, [54] 2009
- Medalla de la Ciencia, Marco Canavezes, Portugal, 2009
- Instituto Nacional de Salud Mental RO1 2010
- Fundación Richard Merkin, 2011
- Cátedra Leslie en Investigación Pionera del Cerebro, 2011
- Premio Fundación Adelson, 2012
- Miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia , 2012
- Premio al mejor líder en ciencia y tecnología aplicadas, 2014
- Profesor distinguido de UCLA, 2015
- Institutos Nacionales de Salud-Instituto Nacional de Salud Mental RO1, 2015
- Institutos Nacionales de Salud-Instituto Nacional de Salud Mental RO1, 2017
- Institutos Nacionales de Salud-Instituto Nacional sobre el Envejecimiento RO1, 2017
- Premio semilla de causalidad UCLA 2017
Publicaciones Seleccionadas
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enlaces externos
- Sitio web de Silva Lab
- Página web con la breve autobiografía de Silva
- Página web ResearchMaps: una aplicación gratuita que genera mapas causales de hallazgos experimentales [ enlace muerto permanente ]
- "Aprendizaje y memoria (Parte I) - Una conversación con Alcino Silva" , Ideas Roadshow , 2015