Las α-neurotoxinas son un grupo de péptidos neurotóxicos que se encuentran en el veneno de serpientes de las familias Elapidae e Hydrophiidae . Pueden causar parálisis , insuficiencia respiratoria y la muerte. Miembros de la familia de proteínas de la toxina de tres dedos , son antagonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina postsinápticos (nAChR) en la sinapsis neuromuscular que se unen de manera competitiva e irreversible, lo que evita que la acetilcolina sináptica (ACh) abra el canal iónico. Se han identificado y secuenciado más de 100 α-neurotoxinas. [2]
Historia
El término α-neurotoxina fue acuñado por CC Chang , quien designó la bungarotoxina postsináptica con el prefijo α porque resultó ser el movimiento más lento de las bungarotoxinas bajo la electroforesis de la zona del almidón. [3] El prefijo "α-" posteriormente llegó a connotar cualquier toxina con acción postsináptica. Los miembros de este grupo a veces se denominan "curaremiméticos" debido a la similitud de sus efectos con el alcaloide vegetal curare . [4] [5]
A medida que se caracterizaron más venenos de serpiente, se encontró que muchos contenían proteínas antagonistas de nAChR homólogas. Estos llegaron a ser conocidos colectivamente como las α-neurotoxinas del veneno de serpiente. [5]
Estructura general
Todas las α-neurotoxinas comparten la estructura terciaria de la toxina de tres dedos , que consta de un pequeño núcleo globular que contiene cuatro enlaces disulfuro , tres bucles o "dedos" y una cola C-terminal. [4] La clase se puede dividir en dos grupos que se distinguen por su longitud; Las neurotoxinas de cadena corta tienen 60-62 residuos y solo los cuatro enlaces disulfuro centrales característicos del pliegue, mientras que las neurotoxinas de cadena larga tienen 66 o más residuos, que a menudo incluyen un extremo C más largo y un enlace disulfuro adicional en el segundo dedo. " círculo. [4] [6] Estas clases tienen una homología de secuencia significativa y comparten la misma estructura tridimensional, pero tienen diferentes especificidades y cinéticas de asociación / disociación con el receptor. [7] La movilidad localizada en las puntas de los dedos I y II es esencial para la unión. [8] En consecuencia, la mutación de estos residuos produce grandes efectos sobre la unión. [9] [6] También se cree que el enlace disulfuro adicional en el segundo bucle de las formas de cadena larga influye en la especificidad de unión. [4] Aunque las neurotoxinas de cadena larga y corta se unen al mismo sitio en sus receptores diana, las neurotoxinas de cadena corta no bloquean de forma potente los AChR neuronales homooligoméricos α7, [10] mientras que las neurotoxinas de cadena larga sí lo hacen. [4] La α-bungarotoxina y la α-cobratoxina son ambas de tipo largo. [6]
Funciones
Para obtener información específica, consulte Receptor de alfa-bungarotoxina y acetilcolina nicotínica
Las α-neurotoxinas se unen de forma antagonista estrecha y no covalente a los nAChR de los músculos esqueléticos, bloqueando así la acción de la ACh en la membrana postsináptica, inhibiendo el flujo de iones y provocando parálisis. Los nAChR contienen dos sitios de unión para las neurotoxinas del veneno de serpiente. Algunos estudios computacionales del mecanismo de inhibición utilizando la dinámica del modo normal [11] sugieren que un movimiento de torsión causado por la unión de ACh puede ser responsable de la apertura de los poros, y que este movimiento es inhibido por la unión de la toxina. [11] [12]
Evolución
Aunque los dominios proteicos de tres dedos están muy extendidos, las toxinas de tres dedos aparecen solo en serpientes y están particularmente enriquecidas en elápidos . [13] Existe evidencia de que las alfa-neurotoxinas han evolucionado rápidamente y están sujetas a selección positiva , [14] posiblemente debido a una carrera armamentista evolutiva con especies de presa. [15]
Los nAchR de serpiente tienen características de secuencia específicas que los convierten en socios de unión deficientes para las neurotoxinas alfa. [16] [17] Algunos linajes de mamíferos también muestran mutaciones que confieren resistencia a las alfa-neurotoxinas; Se cree que dicha resistencia ha evolucionado de manera convergente al menos cuatro veces en los mamíferos, lo que refleja dos mecanismos bioquímicos de adaptación diferentes. [18] La introducción de sitios de glicosilación en el receptor, que resulta en un impedimento estérico en el sitio de unión de la neurotoxina, es un mecanismo de resistencia bien caracterizado que se encuentra en las mangostas , mientras que los linajes de tejón de miel , cerdo doméstico y erizo reemplazan los aminoácidos aromáticos con cargados. residuos; al menos en algunos linajes, estas adaptaciones moleculares probablemente reflejan la depredación de serpientes venenosas . [18] [16]
Referencias
- ^ Zeng H, Moise L, Grant MA, Hawrot E (junio de 2001). "La estructura de la solución del complejo formado entre alfa-bungarotoxina y un péptido afín 18-mer derivado de la subunidad alfa 1 del receptor nicotínico de acetilcolina de Torpedo californica" . La revista de química biológica . 276 (25): 22930–40. doi : 10.1074 / jbc.M102300200 . PMID 11312275 .
- ^ Hodgson WC, Wickramaratna JC (septiembre de 2002). "Actividad neuromuscular in vitro de venenos de serpiente". Farmacología y fisiología clínica y experimental . 29 (9): 807-14. doi : 10.1046 / j.1440-1681.2002.03740.x . PMID 12165047 . S2CID 20158638 .
- ^ Chang CC (1999). "Mirando hacia atrás en el descubrimiento de alfa-bungarotoxina". Revista de Ciencias Biomédicas . 6 (6): 368–75. doi : 10.1159 / 000025412 . PMID 10545772 . S2CID 84443027 .
- ^ a b c d e Kini RM, Doley R (noviembre de 2010). "Estructura, función y evolución de las toxinas de tres dedos: mini proteínas con múltiples dianas". Toxicon . 56 (6): 855–67. doi : 10.1016 / j.toxicon.2010.07.010 . PMID 20670641 .
- ^ a b Barber CM, Isbister GK, Hodgson WC (mayo de 2013). "Alfa neurotoxinas". Toxicon . 66 : 47–58. doi : 10.1016 / j.toxicon.2013.01.019 . PMID 23416229 .
- ^ a b c Moise L, Piserchio A, Basus VJ, Hawrot E (abril de 2002). "Análisis estructural de RMN de alfa-bungarotoxina y su complejo con la principal secuencia de unión a alfa-neurotoxina en la subunidad alfa 7 de un receptor de acetilcolina nicotínico neuronal" . La revista de química biológica . 277 (14): 12406–17. doi : 10.1074 / jbc.M110320200 . PMID 11790782 .
- ^ Tsetlin V (septiembre de 1999). "Alfa-neurotoxinas de veneno de serpiente y otras proteínas de 'tres dedos'" . Revista europea de bioquímica . 264 (2): 281–6. doi : 10.1046 / j.1432-1327.1999.00623.x . PMID 10491072 .
- ^ Connolly PJ, Stern AS, Hoch JC (enero de 1996). "Estructura de solución de LSIII, una neurotoxina larga del veneno de Laticauda semifasciata". Bioquímica . 35 (2): 418-26. doi : 10.1021 / bi9520287 . PMID 8555211 .
- ^ Trémeau O, Lemaire C, Drevet P, Pinkasfeld S, Ducancel F, Boulain JC, Ménez A (abril de 1995). "Ingeniería genética de toxinas de serpientes. El sitio funcional de Erabutoxin a, según lo delineado por mutagénesis dirigida al sitio, incluye residuos variantes" . La revista de química biológica . 270 (16): 9362–9. doi : 10.1074 / jbc.270.16.9362 . PMID 7721859 .
- ^ de la Rosa G, Corrales-García LL, Rodriguez-Ruiz X, López-Vera E, Corzo G (julio de 2018). "Alfa-neurotoxina de consenso de cadena corta: un péptido sintético de 60 mer con rasgos genéricos y propiedades inmunogénicas mejoradas". Aminoácidos . 50 (7): 885–895. doi : 10.1007 / s00726-018-2556-0 . PMID 29626299 . S2CID 4638613 .
- ^ a b Levitt M, Sander C, Stern PS (febrero de 1985). "Dinámica de modo normal de proteínas: inhibidor de tripsina, crambin, ribonucleasa y lisozima". Revista de Biología Molecular . 181 (3): 423–47. doi : 10.1016 / 0022-2836 (85) 90230-X . PMID 2580101 .
- ^ Samson AO, Levitt M (abril de 2008). "Mecanismo de inhibición del receptor de acetilcolina por alfa-neurotoxinas como lo revela la dinámica del modo normal" . Bioquímica . 47 (13): 4065–70. doi : 10.1021 / bi702272j . PMC 2750825 . PMID 18327915 .
- ^ Kessler P, Marchot P, Silva M, Servent D (agosto de 2017). "El pliegue de la toxina de tres dedos: un andamio estructural multifuncional capaz de modular las funciones colinérgicas" . Revista de neuroquímica . 142 Supl. 2: 7–18. doi : 10.1111 / jnc.13975 . PMID 28326549 .
- ^ Sunagar, Kartik; Jackson, Timothy NW; Undheim, Eivind AB; Ali, Syed A .; Antunes, Agostinho; Fry, Bryan G. (noviembre de 2013). "RAVER de tres dedos: acumulación rápida de variaciones en los residuos expuestos de toxinas de veneno de serpiente" . Toxinas . 5 (11): 2172–2208. doi : 10,3390 / toxins5112172 . PMC 3847720 . PMID 24253238 .
- ^ Casewell NR, Wüster W, Vonk FJ, Harrison RA, Fry BG (abril de 2013). "Cócteles complejos: la novedad evolutiva de los venenos". Tendencias en Ecología y Evolución . 28 (4): 219-29. doi : 10.1016 / j.tree.2012.10.020 . PMID 23219381 .
- ^ a b Arbuckle K, Rodríguez de la Vega RC, Casewell NR (diciembre de 2017). "La coevolución le quita el aguijón: biología evolutiva y mecanismos de resistencia a las toxinas en los animales" (PDF) . Toxicon . 140 : 118-131. doi : 10.1016 / j.toxicon.2017.10.026 . PMID 29111116 . S2CID 11196041 .
- ^ Neumann D, Barchan D, Horowitz M, Kochva E, Fuchs S (septiembre de 1989). "Receptor de acetilcolina de serpiente: clonación del dominio que contiene las cuatro cisteínas extracelulares de la subunidad alfa" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 86 (18): 7255–9. Código Bibliográfico : 1989PNAS ... 86.7255N . doi : 10.1073 / pnas.86.18.7255 . PMC 298036 . PMID 2780569 .
- ^ a b Drabeck DH, Dean AM, Jansa SA (junio de 2015). "Por qué al tejón de la miel no le importa: evolución convergente de los receptores de acetilcolina nicotínicos dirigidos al veneno en los mamíferos que sobreviven a las mordeduras de serpientes venenosas". Toxicon . 99 : 68–72. doi : 10.1016 / j.toxicon.2015.03.007 . PMID 25796346 .