Las toxinas de tres dedos (abreviado 3FTx ) son una superfamilia de proteínas de pequeñas toxinas que se encuentran en el veneno de las serpientes . Las toxinas de tres dedos son a su vez miembros de una superfamilia más grande de dominios de proteínas de tres dedos que incluye proteínas no tóxicas que comparten un pliegue proteico similar . El grupo se llama así por su estructura común que consta de tres bucles de hebra beta conectados a un núcleo central que contiene cuatro enlaces disulfuro conservados . El dominio de la proteína 3FP no tiene actividad enzimática y normalmente se encuentra entre 60-74residuos de aminoácidos de largo. [2] [3] [4] [5] A pesar de su estructura conservada, las proteínas de la toxina de tres dedos tienen una amplia gama de efectos farmacológicos . La mayoría de los miembros de la familia son neurotoxinas que actúan sobre la señalización intercelular colinérgica ; la familia de las alfa-neurotoxinas interactúa con los receptores de acetilcolina nicotínicos musculares (nAChR), la familia kappa-bungarotoxina con los nAChR neuronales y las toxinas muscarínicas con los receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR). [2]
Toxina de serpiente y proteína similar a una toxina | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Toxin_TOLIP | |||||||
Pfam | PF00087 | |||||||
Clan pfam | CL0117 | |||||||
InterPro | IPR003571 | |||||||
PROSITE | PS00272 | |||||||
CATH | 1qkd | |||||||
SCOP2 | 1qkd / SCOPe / SUPFAM | |||||||
Superfamilia OPM | 53 | |||||||
Proteína OPM | 1txa | |||||||
CDD | cd00206 | |||||||
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Estructura
La superfamilia de toxinas de tres dedos se define por una estructura terciaria común que consta de tres bucles que contienen hebras beta (bucles designados I, II y III) que se proyectan desde un pequeño núcleo hidrofóbico que contiene cuatro enlaces disulfuro conservados . Se cree que esta estructura se asemeja a una mano con tres dedos, dando lugar al nombre. [2] Las proteínas tienen típicamente 60-74 residuos de aminoácidos de longitud, aunque algunas tienen extensiones N- o C-terminales adicionales . Puede estar presente un enlace disulfuro adicional en el bucle I o en el bucle II. [2] La superfamilia se puede dividir en tres clases: [2] [3] [6]
- Las toxinas de cadena corta tienen menos de 66 residuos y cuatro enlaces disulfuro centrales.
- Las toxinas de cadena larga tienen al menos 66 residuos, un enlace disulfuro en el bucle II y posiblemente una extensión C-terminal.
- Las toxinas no convencionales tienen un enlace disulfuro en el bucle I y posiblemente extensiones terminales.
Oligomerización
La mayoría de las proteínas 3FTx son monómeros . Sin embargo, algunos subgrupos de 3FTx forman homodímeros funcionales no covalentes . [2] El grupo kappa-bungarotoxina es el 3FTx dimérico mejor caracterizado e interactúa a través de una interfaz de dímero antiparalelo compuesta por la hebra exterior del bucle III. [7] La haditoxina es otro ejemplo de un 3FTx dimérico; es un miembro del grupo de cadena corta y tiene una interfaz dímera similar pero una farmacología distinta en comparación con las kappa-bungarotoxinas de cadena larga. [9]
También se han descrito algunos ejemplos de dímeros unidos covalentemente. [2] Estas proteínas, del grupo no convencional, están unidas a través de enlaces disulfuro intermoleculares. Algunos, como la irditoxina , son heterodímeros unidos por cisteínas en los bucles I y II. [8] Otros, como la alfa-cobrotoxina , pueden formar tanto homodímeros como heterodímeros que tienen distintas actividades farmacológicas in vitro , aunque su importancia funcional no está clara debido a su muy baja concentración en el veneno. [10]
Función
A pesar de su estructura compartida conservada, las proteínas 3FTx tienen una amplia gama de efectos farmacológicos que median su toxicidad. Muchos miembros de la familia son neurotoxinas que se unen a proteínas receptoras en la membrana celular, en particular a los receptores nicotínicos de acetilcolina . Otros, incluido el segundo subgrupo más grande de 3FTx, son cardiotoxinas . [2]
Objetivos celulares
Receptores nicotínicos de acetilcolina
Muchas de las proteínas 3FTx mejor caracterizadas ejercen sus efectos tóxicos al unirse a los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), una familia de canales iónicos activados por ligandos . La unión de 3FTx interfiere con la señalización intercelular colinérgica, particularmente en las uniones neuromusculares y causa parálisis . La familia de las alfa-neurotoxinas es un grupo de proteínas 3FTx que se unen a los nAChR musculares , evitando la unión del neurotransmisor acetilcolina . [2] La alfa-bungarotoxina , la alfa-neurotoxina del krait de muchas bandas ( Bungarus multicinctus ), tiene una larga historia de uso en la investigación de biología molecular ; Fue a través del estudio de esta toxina que se aislaron y caracterizaron los nAChR, lo que facilitó el estudio de la composición de subunidades de los nAChR específicos de tejido y la comprensión farmacológica detallada de la unión neuromuscular . [11] En general, los miembros 3FTx de cadena corta de este grupo se unen únicamente a los nAChR musculares, y los miembros de cadena larga se unen tanto a los receptores musculares como neuronales. Este grupo 3FTx a veces se denomina toxinas "curaremiméticas" debido a la similitud de sus efectos con el alcaloide vegetal curare . [2]
Otros grupos de proteínas 3FTx también se unen a diferentes subtipos de nAChR; por ejemplo, las neurotoxinas kappa , que son dímeros de cadena larga, se unen a los nAChR neuronales, y la haditoxina , que es un dímero de cadena corta, se une tanto a subtipos musculares como neuronales. Las proteínas 3FTx no convencionales también se unen a menudo a nAChR; se pensaba que eran toxinas más débiles cuando se descubrieron por primera vez, pero se ha descubierto que la clase posee una variedad de afinidades de unión . [2] Recientemente, se ha descrito una nueva clase de proteínas 3FTx antagonistas de nAChR llamadas omega-neurotoxinas. [12]
Receptores muscarínicos de acetilcolina
Una clase más pequeña de las proteínas 3FTx se une en lugar de receptores muscarínicos de acetilcolina , una familia de receptores acoplados a la proteína G . Las toxinas muscarínicas pueden ser agonistas del receptor o antagonistas del receptor y, en algunos casos, la misma proteína 3FTx es un agonista en un subtipo de receptor y un antagonista en otro. Las toxinas muscarínicas son generalmente del tipo de cadena corta. [2]
Acetilcolinesterasa
Una clase de proteínas 3FTx llamadas fasciculinas se unen a la enzima acetilcolinesterasa e inhiben su actividad bloqueando el acceso de la acetilcolina al sitio activo de la enzima , evitando así la degradación de la acetilcolina. Esta clase deriva su nombre de su efecto clínico, que provoca fasciculaciones musculares . [2] [13]
Objetivos cardíacos
La segunda clase más grande de proteínas 3FTx causa toxicidad en los miocitos cardíacos y puede causar un aumento de la frecuencia cardíaca y, finalmente, un paro cardíaco . Estas cardiotoxinas también suelen tener efectos citotóxicos generalizados y, a veces, se conocen como citolisinas. Los objetivos de las proteínas en los miocitos generalmente no se conocen para esta clase, aunque algunos miembros pueden causar daño físico a la célula al establecer poros en la membrana celular . [2]
Otra clase, llamada beta-cardiotoxinas , causa una disminución de la frecuencia cardíaca y se cree que funcionan como bloqueadores beta , antagonistas de los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2 . [2] [14]
Objetivos menos comunes
Existen proteínas 3FTx conocidas que se dirigen a una variedad de objetivos proteicos adicionales para ejercer sus efectos tóxicos. Por ejemplo, los canales de calcio de tipo L son el objetivo de la calciseptina y la agregación plaquetaria se inhibe mediante interacciones con las proteínas de adhesión por la dendroaspina y proteínas relacionadas. [2] En algunos casos no se observa toxicidad como resultado de la interacción 3FTx-objetivo; Por ejemplo, el mambalgin familia de 3FTx proteínas interactúa con los canales de iones ácido de detección para producir analgesia sin efectos tóxicos evidentes en pruebas de laboratorio. [15]
Proteínas huérfanas 3FTx
Los estudios basados en bioinformática de secuencias de proteínas conocidas a menudo han identificado una serie de secuencias que pueden formar una estructura de proteína 3FTx pero cuya función no se ha caracterizado experimentalmente. Por tanto, no se sabe si estas proteínas "huérfanas" son de hecho toxinas o cuáles podrían ser sus objetivos celulares. [2] [16] Los estudios genómicos de la expresión génica en serpientes han demostrado que los miembros de familias de proteínas tradicionalmente consideradas toxinas se expresan ampliamente en los tejidos corporales de las serpientes y que este patrón de expresión ocurre fuera de la superfamilia altamente venenosa Caenophidia . [17]
Relaciones estructura-función actividad
Debido a que las proteínas 3FTx de estructura similar se unen a una amplia gama de dianas proteicas celulares, las relaciones entre la secuencia de la proteína 3FTx y su actividad biológica se han estudiado ampliamente, especialmente entre las alfa-neurotoxinas . Los sitios funcionales conocidos que confieren afinidad y especificidad de unión se concentran en los bucles de las proteínas 3FTx. [2] Por ejemplo, la estructura cristalina de la alfa-bungarotoxina en complejo con el dominio extracelular de la subunidad alfa-9 nAChR indica una interacción proteína-proteína mediada a través de los bucles I y II, sin contactos formados por el bucle III. [18] Se han cartografiado las superficies de interacción para una serie de toxinas y varían en qué bucles participan en la unión; [2] la erabutoxina A utiliza los tres bucles para unirse a los nAChR, [19] mientras que la interacción dendroaspina con las proteínas de adhesión está mediada por tres residuos en el bucle III. [20] En algunas proteínas 3FTx con una extensión C-terminal, estos residuos también participan en la formación de interacciones de unión clave. [2]
El subgrupo cardiotoxina / citolisina 3FTx tiene un conjunto algo diferente de residuos funcionalmente significativos debido a su mecanismo de acción distinto, probablemente involucrando interacciones con fosfolípidos en la membrana celular , [21] así como posibles interacciones funcionalmente significativas con otras moléculas de la superficie celular como como glicosaminoglicanos . [22] Un parche hidrófobo de residuos contiguos en la estructura terciaria pero distribuidos en los tres bucles se ha identificado como funcionalmente significativo en combinación con un conjunto de residuos de lisina conservados que confieren carga positiva local. [2]
Debido a su similitud estructural y diversidad funcional, las proteínas 3FTx se han utilizado como sistemas modelo para el estudio de la ingeniería de proteínas . [23] Su alta especificidad de unión contra objetivos de interés farmacológico , la falta de actividad enzimática y la baja inmunogenicidad también han despertado interés en su potencial como fármacos líderes. [24] [25] [4]
Evolución
Aunque las proteínas de tres dedos en general se distribuyen ampliamente entre los metazoos , las toxinas de tres dedos aparecen solo en serpientes . [4] [17] Por lo general, se considera que están restringidos al linaje Caenophidia (el taxón que contiene todas las serpientes venenosas), aunque se ha identificado al menos un homólogo putativo de 3FTx en el genoma de la pitón birmana , un miembro de un taxón hermano. . [17] Los primeros trabajos en el análisis de la homología de proteínas por alineación de secuencias en la década de 1970 sugirieron que las proteínas 3FTx pueden haber evolucionado a partir de una ribonucleasa ancestral ; [26] sin embargo, estudios de filogenia molecular más recientes indican que las proteínas 3FTx evolucionaron a partir de proteínas de tres dedos no tóxicas. [16] [27] [28]
Entre las serpientes venenosas, la distribución de proteínas 3FTx varía; están particularmente enriquecidos con veneno de la familia Elapidae . [4] En la cobra real ( Ophiophagus hannah ) [29] y la mamba verde oriental ( Dendroaspis angusticeps ), [30] las proteínas 3FTx constituyen aproximadamente el 70% de las toxinas proteicas del veneno; en la serpiente coralina del desierto ( Micrurus tschudii ) la proporción se reporta tan alta como 95%. [31]
Se cree que los genes que codifican las toxinas de tres dedos evolucionaron a través de la duplicación de genes . [27] Tradicionalmente, esto se ha conceptualizado como eventos repetidos de duplicación seguidos de neofuncionalización y reclutamiento de patrones de expresión génica restringidos a las glándulas venenosas. [27] [29] [32] Sin embargo, se ha argumentado que este proceso debería ser extremadamente raro y que la subfuncionalización explica mejor la distribución observada. [33] Más recientemente, se ha descubierto que las proteínas 3FP no tóxicas se expresan ampliamente en muchos tejidos diferentes de las serpientes, lo que generó la hipótesis alternativa de que las proteínas de expresión restringida en la saliva se reclutaron selectivamente para la funcionalidad tóxica. [17] Existe evidencia de que la mayoría de los tipos de proteínas 3FTx han sido objeto de selección positiva (es decir, selección diversificada) en su historia evolutiva reciente, [34] posiblemente debido a una carrera armamentista evolutiva con especies de presa. [28] [29] Las excepciones notables son la familia dimérica kappa-bungarotoxina , probablemente como resultado de limitaciones evolutivas en la interfaz del dímero, y la familia cardiotoxina / citotoxina, en la que se cree que una fracción mayor de los residuos de la proteína tiene funciones funcionales . [34]
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