Aramchol es un fármaco en investigación que está siendo desarrollado por Galmed Pharmaceuticals como el primer tratamiento potencialmente modificador de la enfermedad de su clase para la esteatohepatitis no alcohólica o NASH, una afección más avanzada de la enfermedad del hígado graso no alcohólico . [1] [2] [3] [4]
Aramchol, un conjugado de ácido cólico y ácido araquídico , es miembro de un conjugado sintético de ácido graso / ácido biliar (FABAC). Los FABAC se componen de compuestos endógenos, administrados por vía oral con parámetros potencialmente buenos de seguridad y tolerabilidad. [5]
Aramchol afecta el metabolismo de las grasas del hígado y en un estudio clínico de Fase IIa se ha demostrado que reduce significativamente el contenido de grasa del hígado y mejora los parámetros metabólicos asociados con la enfermedad del hígado graso. Además, se ha demostrado que su uso es seguro y no presenta efectos adversos graves. [6] [7]
Inicialmente, Aramchol estaba destinado a combinar un resto solubilizante de colesterol (un ácido graso saturado) con un ácido biliar (ácido cólico) que actúa como vehículo para permitir la secreción en la bilis y la entrada en la circulación enterohepática para solubilizar los cálculos biliares. [8] Sin embargo, al principio del desarrollo, se observó que Aramchol redujo la infiltración de grasa en el hígado en animales alimentados con una dieta litogénica alta en grasas. [9] Este efecto se confirmó en otros modelos animales y el plan de desarrollo se modificó de acuerdo con estos hallazgos, ya que el hígado graso es una necesidad insatisfecha.
Aramchol inhibe la actividad de la estearoil coenzima A desaturasa 1 (SCD1) en el hígado. Es probable que esto sea un efecto directo, ya que el ARNm de este y otros genes lipogénicos o las actividades de los receptores nucleares no se ven afectados. Los efectos fisiológicos de la inhibición de SCD1 son: disminución de la síntesis de ácidos grasos, lo que resulta en una disminución de los triglicéridos almacenados y otros ésteres de ácidos grasos. Esto reduce la grasa del hígado (incluidos los triglicéridos y los ácidos grasos libres) y mejora la resistencia a la insulina. [10]El mecanismo de acción de Aramchol, la inhibición de la enzima SCD1, se ha confirmado en microsomas hepáticos humanos2 y en estudios con animales al mostrar una reducción del marcador de actividad SCD1, la proporción de ácidos grasos 16: 1/16: 0, después del tratamiento con Aramchol. Estos estudios demostraron que el efecto de inhibición de SCD1 de Aramchol es parcial (puede llegar a 70 a 83%). A diferencia de otros inhibidores de SCD1, se demostró que los efectos de Aramchol no son aterogénicos. [8] En la actualidad, no se conocen inhibidores de SCD1 con el perfil de seguridad y eficacia establecido de Aramachol.
Aramchol activa la salida de colesterol estimulando (de 2 a 4 veces) el transportador ABCA1, una bomba de exportación de colesterol universal presente en todas las células. [11] [12] En modelos animales, esto condujo a una reducción significativa del colesterol sanguíneo y corporal y un aumento en la producción de esteroles fecales, principalmente esteroles neutros. [11]