Arthur Mallay Lesk , es un investigador de la ciencia de las proteínas, que es profesor de bioquímica y biología molecular en la Universidad Estatal de Pensilvania en University Park.
Arthur Lesk | |
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Nació | Arthur Mallay Lesk |
alma mater |
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Conocido por | Introducción a la bioinformática [1] y otros libros de texto |
Carrera científica | |
Instituciones | |
Tesis | Estudios de interacción de la configuración del enlace de valencia sobre el enlace químico de los gases nobles (1966) |
Sitio web | bmb |
Educación
Lesk recibió una licenciatura, magna cum laude, de la Universidad de Harvard en 1961. Recibió su doctorado de la Universidad de Princeton en 1966. También recibió una maestría de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido en 1999. [ cita requerida ]
Investigar
Lesk ha realizado importantes contribuciones al estudio de la evolución de las proteínas. [2] Él y Cyrus Chothia , que trabajaban en el Laboratorio de Biología Molecular del Medical Research Council (Reino Unido) en Cambridge , Reino Unido , descubrieron la relación entre los cambios en la secuencia de aminoácidos y los cambios en la estructura de las proteínas mediante el análisis del mecanismo de evolución de las proteínas. familias. [3] [4] Este descubrimiento ha proporcionado la base cuantitativa para el método de predicción de estructuras más exitoso y ampliamente utilizado, conocido como modelado de homología .
Lesk y Chothia también estudiaron las conformaciones de los sitios de unión al antígeno de las inmunoglobulinas . Descubrieron el “modelo de estructura canónica” para la conformación de las regiones determinantes de complementariedad de los anticuerpos, y aplicaron este modelo al análisis de genes de línea germinal de anticuerpos, incluida la predicción de la estructura de las proteínas correspondientes. Este trabajo ha apoyado la "humanización" de anticuerpos para la terapia en el tratamiento del cáncer. “Este enfoque de la terapia del cáncer se basa en la observación de H. Waldmann de que las ratas pueden generar anticuerpos contra los cánceres humanos, pero que los anticuerpos de las ratas conducen a respuestas inmunitarias, similares a las alergias, en pacientes humanos”, explica Lesk. “La humanización de estos anticuerpos es la formación de moléculas híbridas que son más humanas que de rata, pero que retienen la actividad terapéutica al tiempo que reducen la respuesta inmune del paciente”.
El trabajo de Lesk también implica la comparación detallada de proteínas en diferentes estados estructurales como un medio para comprender los mecanismos que permiten que las proteínas cambien de conformación, tanto como parte de su actividad normal como en la enfermedad. El descubrimiento y análisis de estos mecanismos fue la clave para comprender los cambios de conformación en los inhibidores de la proteasa de serina, también conocidos como serpinas, cuyas mutaciones son una causa importante de varias enfermedades, incluido el enfisema y ciertos tipos de enfermedades mentales hereditarias.
Lesk utilizó un análisis sistemático de patrones de plegamiento de proteínas para desarrollar una representación matemática que ayude al reconocimiento y clasificación de estos patrones. También escribió el primer programa de computadora para generar diagramas esquemáticos de proteínas usando gráficos moleculares, y desarrolló muchos algoritmos que ahora utilizan otros investigadores para analizar las estructuras de las proteínas.
Lesk solía ser presidente del Grupo de Trabajo sobre Macromoléculas Biológicas del Comité de Datos para la Ciencia y la Tecnología (CODATA), cuyo objetivo era fomentar la coordinación mundial de bases de datos en biología molecular para mejorar su calidad y utilidad. Ha impartido conferencias y presentaciones invitadas relacionadas con su investigación en universidades y congresos profesionales de todo el mundo.
Lesk es miembro de la American Physical Society . Ha publicado 189 artículos científicos y 10 libros relacionados con su investigación. [1] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14]
Antes de unirse a Penn State durante el semestre de otoño de 2003, Lesk estuvo en la facultad de la escuela clínica en la Universidad de Cambridge de 1990 a 2003. Fue líder de grupo en el programa de biocomputación en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular en Heidelberg , Alemania. , de 1987 a 1990; científico visitante en el Laboratorio de Biología Molecular del MRC en Cambridge, Reino Unido, entre 1977 y 1990; y profesor de química en la Universidad de Fairleigh Dickinson en Nueva Jersey de 1971 a 1987. Ha sido becario visitante en la Universidad de Otago en Nueva Zelanda y la Universidad de Monash en Australia. También es miembro vitalicio de Clare Hall, Cambridge en el Reino Unido.
Diagramas esquemáticos de estructuras de proteínas.
Lesk, junto con Karl D. Hardman, [15] escribió uno de los primeros programas informáticos para generar el diagrama esquemático de la estructura de las proteínas . Se sabe que produce una de las mejores representaciones de las estructuras de proteínas y emplea el esquema de clasificación para los diagramas de cinta creado por Jane Richardson . La mayoría de las ilustraciones de la estructura de las proteínas en el libro de Lesk (consulte la lista de referencias a continuación) se generan utilizando este programa. Aunque estos diagramas esquemáticos son menos detallados en comparación con otras representaciones, como imágenes que simulan modelos de alambre o modelos que llenan el espacio, las simplificaciones los hacen más efectivos para presentar las relaciones topológicas entre los elementos de la estructura secundaria de las proteínas . [16] Esto se mejoró aún más mediante la creación de un programa para producir pares de diagramas estereoscópicos. Como resultado, se mejoró la capacidad del espectador para percibir la relación espacial en moléculas complejas. [dieciséis]
La operación básica del programa comienza con la ejecución del dibujo lineal. Hay cuatro fases involucradas en este programa: [15]
- La fase de entrada: el programa lee los archivos de entrada. Hay dos archivos de entrada. Son las coordenadas y los detalles del contenido y apariencia de la imagen.
- Generación de imágenes: el programa genera la transformación geométrica de coordenadas en elementos de imagen. Por ejemplo, un cilindro de tamaño y orientación apropiados alrededor del eje z representa una hélice α ; cada plano de péptido se determina para diagramas de cinta y hojas β ; y el ajuste por ranuras se utiliza para hojas curvas.
- Eliminación de líneas ocultas: este paso solo lo requieren los cilindros de las hélices α y las flechas de las láminas β, no los modelos esqueléticos . Las imágenes de estas estructuras se clasifican en tres niveles de " densidad óptica ": transparente , translúcido u opaco . Si las líneas pasan detrás del objeto transparente, no se cambia. Si pasa detrás de un objeto translúcido, se modifica en líneas discontinuas. Si es opaco, las líneas que atraviesan el objeto se eliminan por completo. Este paso se puede reemplazar con un paso alternativo para crear una salida de color-ráster. Las líneas se ignoran y las ventanas se pintan según el usuario.
- Salida: las cadenas de caracteres se extienden a conjuntos de segmentos de línea a través de un conjunto de tablas de trazos. Los segmentos de línea se colocan en el espacio bidimensional.
Vida personal
El hijo de Arthur Lesk, Victor Lesk, siguió a su padre en el campo de la biología estructural y la bioinformática, y ocupó un puesto de investigación postdoctoral con Michael Sternberg en el Imperial College de Londres . [17] Su hija, Valerie Lesk, es académica en la División de Psicología de la Universidad de Bradford, Reino Unido.
Referencias
- ↑ a b Lesk, Arthur M. (2002). Introducción a la bioinformática . Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. ISBN 0-19-925196-7.
- ^ Chothia, C .; Lesk, AM ; Tramontano, A .; Levitt, M .; Smith-Gill, SJ; Aire, G .; Sheriff, S .; Padlan, EA; Davies, D .; Tulip, WR; Colman, PM ; Spinelli, S .; Alzari, PM; Poljak, RJ (1989). "Conformaciones de regiones hipervariables de inmunoglobulina". Naturaleza . 342 (6252): 877–883. Código Bibliográfico : 1989Natur.342..877C . doi : 10.1038 / 342877a0 . PMID 2687698 .
- ^ Lesk, A .; Chothia, C. (1980). "Accesibilidad a solventes, superficies de proteínas y plegamiento de proteínas" . Revista biofísica . 32 (1): 35–47. Código Bibliográfico : 1980BpJ .... 32 ... 35L . doi : 10.1016 / S0006-3495 (80) 84914-9 . PMC 1327253 . PMID 7248454 .
- ^ Chothia, C .; Lesk, A. (1986). "La relación entre la divergencia de secuencia y estructura en proteínas" . El diario EMBO . 5 (4): 823–826. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1986.tb04288.x . PMC 1166865 . PMID 3709526 .
- ^ Lesk, Arthur M. (1982). Introducción a la química física . Englewood Cliffs, Nueva Jersey: Prentice-Hall. ISBN 0-13-492710-9.
- ^ Lesk, Arthur M. (1988). Biología molecular computacional: fuentes y métodos para el análisis de secuencias . Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. ISBN 0-19-854218-6.
- ^ Lesk, Arthur M. (1991). Arquitectura de proteínas: un enfoque práctico . Ithaca, Nueva York: IRL Press. ISBN 0-19-963055-0.
- ^ Lesk, Arthur M. (2001). Introducción a la arquitectura de proteínas: la biología estructural de las proteínas . Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. ISBN 0-19-850474-8.
- ^ Lesk, Arthur M. (2004). Introducción a la simetría y teoría de grupos para químicos . Boston: Editores académicos de Kluwer. ISBN 1-4020-2150-X.
- ^ Lesk, Arthur M. (2004). Introducción a la ciencia de las proteínas: arquitectura, función y genómica . Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. ISBN 0-19-926511-9.
- ^ Lesk, Arthur M. (2005). Anotación de base de datos en biología molecular . Nueva York: John Wiley. ISBN 0-470-85681-5.
- ^ Lesk, Arthur M .; Anna Tramontano (2006). Predicción de la estructura de proteínas: conceptos y aplicaciones . Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 3-527-31167-X.
- ^ Lesk, Arthur M. (2007). Introducción a la genómica . Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-929695-8.
- ^ Lesk, Arthur M. (2010). Introducción a la ciencia de las proteínas: arquitectura, función y genómica . Oxford University Press, Estados Unidos. ISBN 978-0-19-954130-0.
- ^ a b Lesk, A .; Hardman, K. (1985). "Imágenes de proteínas generadas por ordenador" . Métodos en enzimología . 115 : 381–390 . doi : 10.1016 / 0076-6879 (85) 15027-5 . ISBN 9780121820152. PMID 2934605 .
- ^ a b Lesk, A .; Hardman, K. (1982). "Diagramas esquemáticos de estructuras de proteínas generados por computadora". Ciencia . 216 (4545): 539–540. Código Bibliográfico : 1982Sci ... 216..539L . doi : 10.1126 / science.7071602 . PMID 7071602 .
- ^ Dobbins, SE; Lesk, VI; Sternberg, MJE (2008). "Información sobre la flexibilidad de la proteína: la relación entre los modos normales y el cambio conformacional sobre el acoplamiento proteína-proteína" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 105 (30): 10390–10395. Código bibliográfico : 2008PNAS..10510390D . doi : 10.1073 / pnas.0802496105 . PMC 2475499 . PMID 18641126 .