Proteasa aspártica

Aspartil proteasa eucariota
Estructura de la proteasa del VIH proteasa aspártica dimérica en blanco y gris, con sustrato peptídico en negro y cadenas laterales de aspartato del sitio activo en rojo. ( PDB : 1KJF )
Identificadores
Símbolo	Áspid
Pfam	PF00026
InterPro	IPR001461
PROSITE	PDOC00128
SCOP2	1mpp / SCOPe / SUPFAM
Superfamilia OPM	100
Proteína OPM	1lyb
Membranome	315
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

Las proteasas aspárticas son un tipo catalítico de enzimas proteasas que utilizan una molécula de agua activada unida a uno o más residuos de aspartato para la catálisis de sus sustratos peptídicos. En general, tienen dos aspartatos altamente conservados en el sitio activo y son óptimamente activos a pH ácido . Casi todas las aspartil proteasas conocidas son inhibidas por pepstatin . ^[1]

Endopeptidasas aspárticas EC 3.4.23. de origen vertebrado, fúngico y retroviral. ^[2] Más recientemente, se han descrito endopeptidasas aspárticas asociadas con el procesamiento de prepilina bacteriana tipo 4 ^[3] y preflagellina arquea. ^{[4] [5]}

Las proteasas aspárticas eucariotas incluyen pepsinas , catepsinas y reninas . Tienen una estructura de dos dominios, que surge de la duplicación ancestral. Proteasas retrovirales y retrotransposones ( aspartil proteasas retrovirales) son mucho más pequeñas y parecen ser homólogas a un solo dominio de las aspartil proteasas eucariotas. Cada dominio aporta un residuo de Asp catalítico, con una hendidura de sitio activo extendida localizada entre los dos lóbulos de la molécula. Un lóbulo probablemente ha evolucionado del otro a través de un evento de duplicación de genes en el pasado distante. En las enzimas modernas, aunque las estructuras tridimensionales son muy similares, las secuencias de aminoácidos son más divergentes, excepto por el motivo del sitio catalítico, que está muy conservado. La presencia y posición de puentes disulfuro son otras características conservadas de las peptidasas aspárticas.

Mecanismo catalítico

Mecanismo propuesto de escisión de péptidos por aspartil proteasas. ^[6]

Las aspartil proteasas son una familia de proteasas altamente específica: tienden a escindir enlaces dipéptidos que tienen residuos hidrófobos, así como un grupo beta-metileno. A diferencia de las serina o cisteína proteasas, estas proteasas no forman un intermedio covalente durante la escisión. Por tanto, la proteólisis se produce en un solo paso.

Si bien se han propuesto varios mecanismos diferentes para las aspartil proteasas, el más ampliamente aceptado es un mecanismo ácido-base general que implica la coordinación de una molécula de agua entre los dos residuos de aspartato altamente conservados . ^{[6] [7]} Un aspartato activa el agua mediante la abstracción de un protón, lo que permite que el agua realice un ataque nucleofílico en el carbono carbonilo del enlace escindible del sustrato , generando un oxianión tetraédrico intermedio estabilizado por enlaces de hidrógeno con el segundo ácido aspártico. El reordenamiento de este intermedio conduce a la protonación de la amida escindible. lo que da como resultado la división del péptido sustrato en dos péptidos producto.

Inhibición

Pepstatin es un inhibidor de aspartato proteasas. ^[1]

Clasificación

Se conocen cinco superfamilias (clanes) de proteasas aspárticas, cada una de las cuales representa una evolución independiente del mismo sitio activo y mecanismos . Cada superfamilia contiene varias familias con secuencias similares. La clasificación sistemática de MEROPS nombra estos clanes alfabéticamente.

• Clan AA (p. Ej., Familia de la pepsina )
• Clan AC (p . Ej ., Familia de la señal peptidasa II )
• Clan AD (por ejemplo, familia Presenilin )
• Clan AE (p. Ej., Familia de endopeptidasa GPR )
• Clan AF (p. Ej., Familia Omptin )

Propéptido

A1_propéptido
estructuras cristalinas y moleculares de la progastría humana con una resolución de 1,62 angstroms
Identificadores
Símbolo	A1_propéptido
Pfam	PF07966
InterPro	IPR012848
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

Muchas endopeptidasas aspárticas eucariotas (familia de peptidasas MEROPS A1) se sintetizan con señal y propéptidos . Los propéptidos de endopeptidasa de tipo pepsina animal forman una familia distinta de propéptidos, que contienen un motivo conservado de aproximadamente 30 residuos de largo. En el pepsinógeno A, los primeros 11 residuos de la secuencia de pepsina madura son desplazados por residuos del propéptido. El propéptido contiene dos hélices que bloquean la hendidura del sitio activo , en particular el residuo Asp11 conservado , en pepsina, enlaces de hidrógeno a un residuo Arg conservado en el propéptido. Este enlace de hidrógeno estabiliza la conformación del propéptido y probablemente es responsable de desencadenar la conversión de pepsinógeno en pepsina en condiciones ácidas . ^{[8] [9]}

Ejemplos de

Humano

• BACE1 , BACE2
• Catepsina D
• Catepsina E
• Quimosina (o "renina")
• Napsina-A
• Nepenthesin
• Pepsina
• Presenilina
• Renina

Proteínas humanas que contienen este dominio

BACE1 ; BACE2 ; CTSD ; CTSE ; NAPSA ; PGA5 ; PGC ; REN ;

Otros organismos

• Proteasa del VIH-1 : un fármaco importante para el tratamiento del VIH
• Plasmepsina : un grupo de aspartil proteasas que se encuentran en el parásito causante de la malaria Plasmodium.

Ver también

• Proteasa glutámica
• El mapa de proteólisis

Referencias

1. Fusek M, Mares M, Vetvicka V (1 de enero de 2013). "Capítulo 8 - Catepsina D". En Rawlings ND, Salvesen G (eds.). Manual de enzimas proteolíticas (tercera edición). Prensa académica. págs. 54–63. doi : 10.1016 / b978-0-12-382219-2.00008-9 . ISBN 978-0-12-382219-2.
2. Szecsi PB (1992). "Las proteasas aspárticas". Revista escandinava de investigación clínica y de laboratorio. Supplementum . 210 : 5-22. doi : 10.3109 / 00365519209104650 . PMID 1455179 . 
3. LaPointe CF, Taylor RK (enero de 2000). "Las prepilina peptidasas de tipo 4 comprenden una nueva familia de proteasas del ácido aspártico" . La revista de química biológica . 275 (2): 1502–10. doi : 10.1074 / jbc.275.2.1502 . PMID 10625704 . 
4. Ng SY, Chaban B, Jarrell KF (2006). "Flagelos arqueales, flagelos bacterianos y pili tipo IV: una comparación de genes y modificaciones postraduccionales". Revista de Microbiología y Biotecnología Molecular . 11 (3-5): 167-91. doi : 10.1159 / 000094053 . PMID 16983194 . S2CID 30386932 .  
5. Bardy SL, Jarrell KF (noviembre de 2003). "La escisión de las preflageilinas por una peptidasa señal del ácido aspártico es esencial para la flagelación en la arqueona Methanococcus voltae" . Microbiología molecular . 50 (4): 1339–47. doi : 10.1046 / j.1365-2958.2003.03758.x . PMID 14622420 . S2CID 11913649 .  
6. Suguna K, Padlan EA, Smith CW, Carlson WD, Davies DR (octubre de 1987). "Unión de un inhibidor peptídico reducido a la proteinasa aspártica de Rhizopus chinensis: implicaciones para un mecanismo de acción" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 84 (20): 7009-13. Código Bibliográfico : 1987PNAS ... 84.7009S . doi : 10.1073 / pnas.84.20.7009 . PMC 299218 . PMID 3313384 .  
7. Brik A, Wong CH (enero de 2003). "Proteasa del VIH-1: mecanismo y descubrimiento de fármacos". Química orgánica y biomolecular . 1 (1): 5–14. doi : 10.1039 / b208248a . PMID 12929379 . 
8. Hartsuck JA, Koelsch G, Remington SJ (mayo de 1992). "La estructura cristalina de alta resolución del pepsinógeno porcino". Las proteínas . 13 (1): 1–25. doi : 10.1002 / prot.340130102 . PMID 1594574 . S2CID 43462673 .  
9. Sielecki AR, Fujinaga M, Read RJ, James MN (junio de 1991). "Estructura refinada de pepsinógeno porcino a una resolución de 1,8 A". Revista de Biología Molecular . 219 (4): 671–92. doi : 10.1016 / 0022-2836 (91) 90664-R . PMID 2056534 . 

enlaces externos

• La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: Peptidasas aspárticas
• Aspartic + Endopeptidases en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Familia MEROPS A1

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