Las catepsinas (en griego antiguo kata- "abajo" y hepseina "hervir"; abreviado CTS ) son proteasas ( enzimas que degradan las proteínas) que se encuentran en todos los animales, así como en otros organismos. Hay aproximadamente una docena de miembros de esta familia, que se distinguen por su estructura, mecanismo catalítico y las proteínas que escinden [ cita requerida ] . La mayoría de los miembros se activan al pH bajo que se encuentra en los lisosomas . Así, la actividad de esta familia se encuentra casi por completo dentro de esos orgánulos . Sin embargo, existen excepciones como la catepsina K, que actúa extracelularmente después de la secreción de los osteoclastos en la resorción ósea . Las catepsinas tienen un papel vital en la renovación celular de los mamíferos.
Catepsina | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | CTP | |||||||
Pfam | PF00112 | |||||||
Clan pfam | CL0125 | |||||||
InterPro | IPR000668 | |||||||
INTELIGENTE | Pept_C1 | |||||||
PROSITE | PDOC00126 | |||||||
MEROPS | C1 | |||||||
SCOP2 | 1aec / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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Clasificación
- Catepsina A ( serina proteasa )
- Catepsina B ( cisteína proteasa )
- Catepsina C (cisteína proteasa)
- Catepsina D ( aspartil proteasa )
- Catepsina E (aspartil proteasa)
- Catepsina F (cisteína proteinasa)
- Catepsina G (serina proteasa)
- Catepsina H (cisteína proteasa)
- Catepsina K (cisteína proteasa)
- Catepsina L1 (cisteína proteasa)
- Catepsina L2 (o V) (cisteína proteasa)
- Catepsina O (cisteína proteasa)
- Catepsina S (cisteína proteasa)
- Catepsina W (cisteína proteinasa)
- Catepsina Z (o X) (cisteína proteasa)
Significación clínica
Las catepsinas se han implicado en:
- Cáncer , la catepsina D es un mitógeno y "atenúa la respuesta inmunitaria antitumoral de las quimiocinas en descomposición para inhibir la función de las células dendríticas". Las catepsinas B y L están implicadas en la degradación de la matriz y la invasión celular. [1]
- Accidente cerebrovascular [2]
- Lesión cerebral traumática [3]
- Enfermedad de Alzheimer [4]
- Artritis [5]
- Se ha descubierto que el ébola , la catepsina B y, en menor medida, la catepsina L son necesarias para que el virus entre en las células huésped. [6]
- EPOC
- Periodontitis crónica
- Pancreatitis
- Varios trastornos oculares: queratocono , desprendimiento de retina , degeneración macular relacionada con la edad y glaucoma . [7]
Catepsina A
Las deficiencias de esta proteína están relacionadas con múltiples formas de galactosialidosis . La actividad de la catepsina A en lisados de lesiones metastásicas de melanoma maligno es significativamente mayor que en lisados de foco primario. Catepsina A aumentada en músculos moderadamente afectados por distrofia muscular y enfermedades denervantes.
Catepsina B
La catepsina B puede funcionar como beta-secretasa 1 , escindiendo la proteína precursora amiloide para producir beta amiloide . [8] La sobreexpresión de la proteína codificada, que es un miembro de la familia de la peptidasa C1, se ha relacionado con el adenocarcinoma de esófago y otros tumores. [9] La catepsina B también se ha relacionado con la progresión de varios tumores humanos [1], incluido el cáncer de ovario .
Catepsina D
La catepsina D (una aspartil proteasa ) parece escindir una variedad de sustratos como la fibronectina y la laminina . A diferencia de algunas de las otras catepsinas, la catepsina D tiene alguna actividad proteasa a pH neutro. [10] Los altos niveles de esta enzima en las células tumorales parecen estar asociados con una mayor capacidad de invasión.
Catepsina K
La catepsina K es la colagenasa de mamíferos más potente . La catepsina K interviene en la osteoporosis , una enfermedad en la que una disminución de la densidad ósea aumenta el riesgo de fractura. Los osteoclastos son las células del cuerpo que reabsorben los huesos y secretan catepsina K para descomponer el colágeno , el componente principal de la matriz proteica no mineral del hueso. [11] La catepsina K, entre otras catepsinas, juega un papel en la metástasis del cáncer a través de la degradación de la matriz extracelular. [12] Se demostró que la eliminación genética de la catepsina S y K en ratones con aterosclerosis reduce el tamaño de las lesiones ateroscleróticas. [13] La expresión de catepsina K en células endoteliales cultivadas está regulada por el esfuerzo cortante. [14] También se ha demostrado que la catepsina K desempeña un papel en la artritis. [15]
Catepsina V
La catepsina L de ratón es homóloga a la catepsina V humana. [16] Se ha demostrado que la catepsina L de ratón desempeña un papel en la adipogénesis y la intolerancia a la glucosa en ratones. La catepsina L degrada la fibronectina, el receptor de insulina (IR) y el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1R). Se demostró que los ratones deficientes en catepsina L tenían menos tejido adiposo, niveles más bajos de glucosa e insulina en suero, más subunidades del receptor de insulina, más transportador de glucosa (GLUT4) y más fibronectina que los controles de tipo salvaje. [17]
Inhibidores
Cinco péptidos cíclicos muestran actividad inhibidora de las catepsinas humanas L, B, H y K. [18]
Zimografía de catepsina
La zimografía es un tipo de electroforesis en gel que utiliza un gel de poliacrilamida copolimerizado con un sustrato para detectar la actividad enzimática. La zimografía de catepsina separa diferentes catepsinas en función de su migración a través de un gel de poliacrilamida copolimerizado con un sustrato de gelatina . La electroforesis se realiza en condiciones no reductoras y las enzimas se protegen de la desnaturalización con leupeptina . [19] Después de determinar la concentración de proteína, se cargan cantidades iguales de proteína tisular en un gel. A continuación, se deja que la proteína migre a través del gel. Después de la electroforesis, el gel se coloca en un tampón de renaturalización para devolver las catepsinas a su conformación nativa. Luego, el gel se coloca en un tampón de activación de un pH específico y se deja incubar durante la noche a 37 ° C. Este paso de activación permite que las catepsinas degraden el sustrato de gelatina. Cuando el gel se tiñe con azul de Coomassie , las áreas del gel que todavía contienen gelatina aparecen de color azul. Las áreas del gel donde las catepsinas estaban activas aparecen como bandas blancas. Este protocolo de zimografía de catepsina se ha utilizado para detectar cantidades femtomoles de catepsina K madura. [19] Las diferentes catepsinas pueden identificarse en función de su distancia de migración debido a sus pesos moleculares: catepsina K (~ 37 kDa), V (~ 35 kDa) , S (~ 25 kDa) y L (~ 20 kDa). Las catepsinas tienen niveles de pH específicos en los que tienen una actividad proteolítica óptima. La catepsina K puede degradar la gelatina a pH 7 y 8, pero estos niveles de pH no permiten la actividad de las catepsinas L y V. A pH 4, la catepsina V está activa, pero la catepsina K no lo es. El ajuste del pH del tampón de activación puede permitir una mayor identificación de los tipos de catepsina. [20]
Historia
El término catepsina fue acuñado en 1929 por Richard Willstätter y Eugen Bamann para describir una actividad proteolítica de leucocitos y tejidos a pH ligeramente ácido (Willstätter & Bamann (1929) Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chemie 180, 127-143). El registro más antiguo de "catepsina" que se encuentra en la base de datos MEDLINE (por ejemplo, a través de PubMed ) es del Journal of Biological Chemistry en 1949. [21] Sin embargo, las referencias dentro de este artículo indican que las catepsinas se identificaron y nombraron por primera vez alrededor del turno de la siglo 20. Gran parte de este trabajo anterior se realizó en el laboratorio de Max Bergmann , quien pasó las primeras décadas del siglo definiendo estas proteasas. [22]
Es notable que la investigación publicada en la década de 1930 (principalmente por Bergmann) utilizó el término "enzimas catépticas" para referirse a una amplia familia de proteasas que incluía papaína, bromelina y la propia catepsina. [23] Los esfuerzos iniciales para purificar y caracterizar proteasas utilizando hemoglobina se produjeron en un momento en que la palabra "catepsina" indicaba una sola enzima; [24] la existencia de varios miembros distintos de la familia de las catepsinas (por ejemplo, B, H, L) no pareció entenderse en ese momento. Sin embargo, en 1937, Bergmann y sus colegas comenzaron a diferenciar las catepsinas en función de su origen en el cuerpo humano (p. Ej., Catepsina hepática, catepsina esplénica). [22]
Referencias
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enlaces externos
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: A01.010
- Catepsinas en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .