La glucosa-6-fosfato isomerasa ( GPI ), también conocida como fosfoglucosa isomerasa / fosfoglucoisomerasa ( PGI ) o fosfohexosa isomerasa ( PHI ), es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen GPI en el cromosoma 19. [5] Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas glucosa fosfato isomerasa. La proteína codificada se ha identificado como una proteína del pluriempleo en función de su capacidad para realizar funciones mecánicamente distintas. En el citoplasma , el producto génico funciona como una enzima glucolítica (glucosa-6-fosfato isomerasa) que interconvierte glucosa-6-fosfato(G6P) y fructosa-6-fosfato (F6P). Extracelularmente, la proteína codificada (también denominada neuroleucina) funciona como un factor neurotrófico que promueve la supervivencia de las neuronas motoras esqueléticas y las neuronas sensoriales, y como una linfocina que induce la secreción de inmunoglobulinas . La proteína codificada también se denomina factor de motilidad autocrina (AMF) basándose en una función adicional como citoquina secretada por el tumor y factor angiogénico . Los defectos en este gen son la causa de la anemia hemolítica no esferocítica, y una deficiencia enzimática grave puede asociarse con hidropesía fetal, muerte neonatal inmediata y deterioro neurológico. El empalme alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción. [proporcionado por RefSeq, enero de 2014] [6]
• la actividad de citoquina • unión monosacárido • actividad de transferasa intramolecular • actividad isomerasa de glucosa-6-fosfato • actividad isomerasa • actividad del factor de crecimiento • ubiquitina proteína ligasa de unión
• regulación negativa del proceso apoptótico neuronal • hemostasia • gluconeogénesis • regulación negativa de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en el proceso apoptótico • proceso glucolítico • homeostasis de glucosa • glucólisis canónica • formación de mesodermo • proceso catabólico de aldehídos • desarrollo embrionario in utero • homeostasis humoral de eritrocitos • respuesta inmune • proceso biosintético del metilglioxal • angiogénesis • aprendizaje o memoria • proceso metabólico de glucosa 6-fosfato • respuesta a la progesterona • respuesta a la morfina • respuesta al estrés por inmovilización • respuesta al estradiol • respuesta a la testosterona • respuesta al ión cadmio • respuesta al estiramiento muscular • desgranulación de neutrófilos • proceso metabólico de carbohidratos • regulación de la actividad del receptor de señalización • regulación positiva de la migración de células endoteliales • transducción de señales
El GPI funcional es un dímero de 64 kDa compuesto por dos monómeros idénticos. [7] [8] Los dos monómeros interactúan notablemente a través de las dos protuberancias en un abrazo abrazador. El sitio activo de cada monómero está formado por una hendidura entre los dos dominios y la interfaz del dímero. [7]
Los monómeros GPI están formados por dos dominios, uno formado por dos segmentos separados denominados dominio grande y el otro formado por el segmento intermedio denominado dominio pequeño. [9] Los dos dominios son sándwiches de αβα, con el dominio pequeño que contiene una hoja β de cinco hebras rodeada por hélices α, mientras que el dominio grande tiene una lámina β de seis hebras. [7] El dominio grande, ubicado en el N-terminal , y el C-terminal de cada monómero también contienen protuberancias "en forma de brazo". [9] [10] Varios residuos en el dominio pequeño sirven para unir fosfato, mientras que otros residuos, particularmente His 388 , de los dominios grande y C-terminal son cruciales para la etapa de apertura del anillo de azúcar catalizada por esta enzima. Dado que la actividad de isomerización ocurre en la interfaz del dímero, la estructura del dímero de esta enzima es crítica para su función catalítica. [10]
Se plantea la hipótesis de que la fosforilación de la serina de esta proteína induce un cambio conformacional en su forma secretora. [8]
Mecanismo
El mecanismo que utiliza GPI para interconvertir glucosa 6-fosfato y fructosa 6-fosfato (aldosa en cetosa) consta de tres pasos principales: abrir el anillo de glucosa, isomerizar la glucosa en fructosa a través de un enediol intermedio y cerrar el anillo de fructosa. [11]
Isomerización de glucosa
D - glucosa
Isomerasa de fosfoglucosa
D - fructosa
Isomerasa de fosfoglucosa
α- D - Glucosa 6-fosfato
Isomerasa de fosfoglucosa
α- D - Fructosa 6-fosfato
Isomerasa de fosfoglucosa
Compuesto C00668 en KEGG Pathway Database. Enzima 5.3.1.9 en KEGG Pathway Database. Compuesto C05345 en KEGG Pathway Database. Reacción R00771 en KEGG Pathway Database.
La glucosa 6-fosfato se une a GPI en su forma de piranosa. El anillo se abre en un mecanismo de "empujar-tirar" por His388, que protona el oxígeno C5, y Lys518, que desprotona el grupo hidroxilo C1. Esto crea una aldosa de cadena abierta. Luego, el sustrato se gira alrededor del enlace C3-C4 para colocarlo para la isomerización. En este punto, Glu357 desprotoniza C2 para crear un intermedio de enodiolato cis estabilizado por Arg272. Para completar la isomerización, Glu357 dona su protón a C1, el grupo hidroxilo C2 pierde su protón y se forma la cetosa fructosa 6-fosfato de cadena abierta. Finalmente, el anillo se cierra girando el sustrato alrededor del enlace C3-C4 nuevamente y desprotonando el hidroxilo C5 con Lys518. [12]
Función
Este gen pertenece a la familia GPI. [6] La proteína codificada por este gen es una enzima dimérica que cataliza la isomerización reversible de G6P y F6P. [13] [14] Dado que la reacción es reversible, su dirección está determinada por las concentraciones de G6P y F6P. [10]
glucosa 6-fosfato ↔ fructosa 6-fosfato
La proteína tiene diferentes funciones dentro y fuera de la célula. En el citoplasma , la proteína participa en la glucólisis y la gluconeogénesis , así como en la vía de las pentosas fosfato. [10] Fuera de la célula, funciona como un factor neurotrófico para las neuronas espinales y sensoriales, llamado neuroleucina . [14] La misma proteína también es secretada por las células cancerosas , donde se denomina factor de motilidad autocrina [15] y estimula la metástasis . [16] También se sabe que la GPI extracelular funciona como un factor de maduración. [10] [14]
Neuroleucina
Aunque originalmente se trató como proteínas separadas, la tecnología de clonación demostró que la GPI es casi idéntica a la proteína neuroleucina . [17] La neuroleucina es un factor neurotrófico para las neuronas espinales y sensoriales. Se encuentra en grandes cantidades en los músculos, el cerebro, el corazón y los riñones. [18] La neuroleucina también actúa como una linfocina secretada por las células T estimuladas por la lectina. Induce la secreción de inmunoglobulina en las células B como parte de una respuesta que activa las células secretoras de anticuerpos. [19]
Factor de motilidad autocrina
Los experimentos de clonación también revelaron que GPI es idéntico a la proteína conocida como factor de motilidad autocrina (AMF). [20] HMA producida y secretada por las células cancerosas y estimula el crecimiento y la motilidad celular como factor de crecimiento . [21] Se cree que la HMA juega un papel clave en la metástasis del cáncer al activar las vías MAPK / ERK o PI3K / AKT . [22] [23] [24] En la vía PI3K / AKT, la AMF interactúa con gp78 / AMFR para regular la liberación de calcio en el RE y, por lo tanto, protege contra la apoptosis en respuesta al estrés del RE. [22]
En algunas arqueas y bacterias, la actividad de la glucosa-6-fosfato isomerasa ocurre a través de una enzima bifuncional que también exhibe actividad de fosfomanosa isomerasa (PMI). Aunque no está estrechamente relacionada con los GPI eucarióticos , la enzima bifuncional es lo suficientemente similar como para que la secuencia incluya el grupo de treoninas y serinas que forma el sitio de unión del azúcar fosfato en el GPI convencional. Se cree que la enzima utiliza los mismos mecanismos catalíticos tanto para la apertura del anillo de glucosa como para la isomerización para la interconversión de G6P en F6P. [25]
Significación clínica
Una deficiencia de GPI es responsable del 4% de las anemias hemolíticas por deficiencias de enzimas glucolíticas. [13] [14] [26] [27] Recientemente se han identificado varios casos de deficiencia de GPI. [28]
Niveles GPI séricos elevados se han utilizado como un pronóstico biomarcador para colorrectal , de mama , de pulmón , renal , gastrointestinal y otros cánceres . [8] [14] Como HMA, la GPI se atribuye a la regulación de la migración celular durante la invasión y la metástasis . [8] Un estudio mostró que las capas externas de los esferoides del tumor de mama (BTS) secretan GPI, que induce la transición epitelial-mesenquimal (EMT), la invasión y la metástasis en el BTS. Se encontró que los inhibidores de GPI ERI4P y 6PG bloquean la metástasis de BTS pero no la glucólisis de BTS o la viabilidad de los fibroblastos. Además, la GPI es secretada exclusivamente por células tumorales y no por células normales. Por estas razones, los inhibidores de GPI pueden ser un enfoque más seguro y dirigido para la terapia contra el cáncer. [29] GPI también participa en un ciclo de retroalimentación positiva con HER2 , un objetivo terapéutico importante para el cáncer de mama, ya que GPI mejora la expresión de HER2 y la sobreexpresión de HER2 mejora la expresión de GPI, y así sucesivamente. Como resultado, la actividad de GPI probablemente confiere resistencia en las células de cáncer de mama contra las terapias basadas en HER2 que usan Herceptin / Trastuzumab, y debe considerarse como un objetivo adicional cuando se trata a pacientes. [24]
Ver también
Enzima fructosa-1-fosfato-aldolasa , que convierte la fructosa en glucosa
Interacciones
Se sabe que GPI interactúa con:
AMFR , [22] [24] y
HER2 . [24]
Mapa de ruta interactivo
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Referencias
^ a b c ENSG00000105220 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000282019, ENSG00000105220 - Ensembl , mayo de 2017
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000036427 - Ensembl , mayo de 2017
^"Referencia de PubMed humana:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^"Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^"UniProtKB: P06744 (G6PI_HUMAN)" .
^ a b"Entrez Gene: GPI glucosa fosfato isomerasa" .
^ a b cJeffery CJ, Bahnson BJ, Chien W, Ringe D, Petsko GA (febrero de 2000). "Estructura cristalina de la fosfoglucosa isomerasa de conejo, una enzima glucolítica que se ilumina como neuroleucina, factor de motilidad autocrina y mediador de diferenciación". Bioquímica . 39 (5): 955–64. doi : 10.1021 / bi991604m . PMID 10653639 .
^ a b c dHaga A, Niinaka Y, Raz A (2000). "Fosfohexosa isomerasa / factor de motilidad autocrina / neuroleucina / factor de maduración es una fosfoproteína multifuncional". Biochim. Biophys. Acta . 1480 (1–2): 235–44. doi : 10.1016 / s0167-4838 (00) 00075-3 . PMID 11004567 .
^ a bSun YJ, Chou CC, Chen WS, Wu RT, Meng M, Hsiao CD (mayo de 1999). "La estructura cristalina de una proteína multifuncional: fosfoglucosa isomerasa / factor de motilidad autocrina / neuroleucina" . Proc Natl Acad Sci USA . 96 (10): 5412–5417. doi : 10.1073 / pnas.96.10.5412 . PMC 21873 . PMID 10318897 .
^ a b c d eCordeiro, AT; Godoi, PH; Silva, CH; Garratt, RC; Oliva, G; Thiemann, OH (21 de febrero de 2003). "Estructura cristalina de la fosfoglucosa isomerasa humana y análisis de los pasos catalíticos iniciales". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y proteómica . 1645 (2): 117–22. doi : 10.1016 / s1570-9639 (02) 00464-8 . PMID 12573240 .
^Lea J, Pearce J, Li X, Muirhead H, Chirgwin J, Davies C (junio de 2001). "La estructura cristalina de la fosfoglucosa isomerasa humana con una resolución de 1,6 A: implicaciones para el mecanismo catalítico, la actividad de las citocinas y la anemia hemolítica". J Mol Biol . 309 (2): 447–63. doi : 10.1006 / jmbi.2001.4680 . PMID 11371164 .
^Graham Solomons JT, Zimmerly EM, Burns S, Krishnamurthy N, Swan MK, Krings S, Muirhead H, Chirgwin J, Davies C (septiembre de 2004). "La estructura cristalina de la fosfoglucosa isomerasa de ratón con una resolución de 1.6A y su complejo con glucosa 6-fosfato revela el mecanismo catalítico de la apertura del anillo de azúcar". J Mol Biol . 342 (3): 847–60. doi : 10.1016 / j.jmb.2004.07.085 . PMID 15342241 .
^ a bKugler W, Lakomek M (marzo de 2000). "Deficiencia de glucosa-6-fosfato isomerasa". Mejores prácticas e investigación en hematología clínica . 13 (1): 89–101. doi : 10.1053 / beha.1999.0059 . PMID 10916680 .
^ a b c d eSomarowthu, S; Brodkin, HR; D'Aquino, JA; Ringe, D; Ondrechen, MJ; Beuning, PJ (1 de noviembre de 2011). "Una historia de dos isomerasas: compactos frente a sitios activos extendidos en la isomerasa cetoesteroide y la isomerasa fosfoglucosa". Bioquímica . 50 (43): 9283–95. doi : 10.1021 / bi201089v . PMID 21970785 .
^Dobashi Y, Watanabe H, Sato Y, et al. (Diciembre de 2006). "Expresión diferencial y significado patológico del factor de motilidad autocrina / expresión de isomerasa de glucosa-6-fosfato en carcinomas de pulmón humano". J. Pathol . 210 (4): 431–40. doi : 10.1002 / ruta.2069 . PMID 17029220 . S2CID 39800980 .
^Watanabe H, Takehana K, Date M, Shinozaki T, Raz A (1 de julio de 1996). "El factor de motilidad autocrina de células tumorales es el polipéptido de neuroleucina / fosfohexosa isomerasa" . Cancer Res . 56 (13): 2960–3. PMID 8674049 .
^Chaput M, Claes V, Portetelle D, Cludts I, Cravador A, Burny A, Gras H, Tartar A (marzo de 1988). "El factor neurotrófico neuroleucina es homólogo en un 90% con la fosfohexosa isomerasa". Naturaleza . 332 (6163): 454–5. doi : 10.1038 / 332454a0 . PMID 3352744 . S2CID 4260489 .
^Gurney ME, Heinrich SP, Lee MR, Yin HS (octubre de 1986). "Clonación molecular y expresión de neuroleucina, un factor neurotrófico para neuronas espinales y sensoriales". Ciencia . 234 (4776): 566–74. doi : 10.1126 / science.3764429 . PMID 3764429 .
^Gurney ME, Apatoff BR, Spear GT, Baumel MJ, Antel JP, Bania MB, Reder AT (octubre de 1986). "Neuroleucina: un producto de linfocinas de células T estimuladas por lectina". Ciencia . 234 (4776): 574–81. doi : 10.1126 / science.3020690 . PMID 3020690 .
^Watanabe H, Takehana K, Date M, Shinozaki T, Raz A (julio de 1996). "El factor de motilidad autocrina de células tumorales es el polipéptido de neuroleucina / fosfohexosa isomerasa" . Cancer Res . 56 (13): 2960–3. PMID 8674049 .
^Silletti S, Raz A (julio de 1993). "El factor de motilidad autocrina es un factor de crecimiento". Biochem Biophys Res Commun . 194 (1): 454–5. doi : 10.1006 / bbrc.1993.1840 . PMID 8392842 .
^ a b cFu, M; Pequeño; Albrecht, T; Johnson, JD; Kojic, LD; Nabi, IR (junio de 2011). "El factor de motilidad autocrina / fosfoglucosa isomerasa regula el estrés del ER y la muerte celular mediante el control de la liberación de calcio del ER" . Muerte y diferenciación celular . 18 (6): 1057–70. doi : 10.1038 / cdd.2010.181 . PMC 3131941 . PMID 21252914 .
^Liotta LA, Mandler R, Murano G, Katz DA, Gordon RK, Chiang PK, Schiffmann E (mayo de 1986). "Factor de motilidad autocrina de células tumorales" . Proc Natl Acad Sci USA . 83 (10): 3302–6. doi : 10.1073 / pnas.83.10.3302 . PMC 323501 . PMID 3085086 .
^ a b c dKho, DH; Nangia-Makker, P; Balan, V; Hogan, V; Tait, L; Wang, Y; Raz, A (15 de febrero de 2013). "El factor de motilidad autocrina promueve la escisión y la señalización de HER2 en las células del cáncer de mama" . Investigación del cáncer . 73 (4): 1411–9. doi : 10.1158 / 0008-5472.can-12-2149 . PMC 3577983 . PMID 23248119 .
^Swan MK, Hansen T, Schonheit P, Davies C (septiembre de 2004). "Una nueva fosfoglucosa isomerasa (PGI) / fosfomanosa isomerasa de la crenarchaeon Pyrobaculum aerophilum es un miembro de la superfamilia de PGI: evidencia estructural con una resolución de 1,16-A" . J. Biol. Chem . 279 (38): 39838–45. doi : 10.1074 / jbc.M406855200 . PMID 15252053 .
^Walker JI, Layton DM, Bellingham AJ, Morgan MJ, Faik P (marzo de 1993). "Anormalidades de la secuencia de ADN en la deficiencia de isomerasa de glucosa 6-fosfato humana". Tararear. Mol. Genet . 2 (3): 327–9. doi : 10.1093 / hmg / 2.3.327 . PMID 8499925 .
^Kanno H, Fujii H, Hirono A, Ishida Y, Ohga S, Fukumoto Y, Matsuzawa K, Ogawa S, Miwa S (septiembre de 1996). "Análisis molecular de la deficiencia de glucosa fosfato isomerasa asociada a anemia hemolítica hereditaria" . Sangre . 88 (6): 2321–5. doi : 10.1182 / blood.V88.6.2321.bloodjournal8862321 . PMID 8822954 .
^"Deficiencia de GPI" .
^Gallardo-Pérez, JC; Rivero-Segura, NA; Marín-Hernández, A; Moreno-Sánchez, R; Rodríguez-Enríquez, S (junio de 2014). "La inhibición de GPI / AMF bloquea el desarrollo del fenotipo metastásico de esferoides tumorales multicelulares maduros" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1843 (6): 1043–53. doi : 10.1016 / j.bbamcr.2014.01.013 . PMID 24440856 .
Otras lecturas
Walker JI, Faik P, Morgan MJ (1990). "Caracterización del extremo 5 'del gen de la glucosa fosfato isomerasa humana (GPI)". Genómica . 7 (4): 638–43. doi : 10.1016 / 0888-7543 (90) 90212-D . PMID 2387591 .
Brownstein BH, Silverman GA, Little RD, et al. (1989). "Aislamiento de genes humanos de copia única de una biblioteca de clones de cromosomas artificiales de levadura". Ciencia . 244 (4910): 1348–51. doi : 10.1126 / science.2544027 . PMID 2544027 .
Mizrachi Y (1989). "La actividad neurotrófica de la glucofosfoisomerasa monomérica fue bloqueada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) y péptidos de la glicoproteína de la envoltura del VIH-1". J. Neurosci. Res . 23 (2): 217–24. doi : 10.1002 / jnr.490230212 . PMID 2547084 . S2CID 42567893 .
Gurney ME, Apatoff BR, Spear GT, et al. (1986). "Neuroleucina: un producto de linfocinas de células T estimuladas por lectina". Ciencia . 234 (4776): 574–81. doi : 10.1126 / science.3020690 . PMID 3020690 .
Faik P, Walker JI, Redmill AA, Morgan MJ (1988). "La glucosa-6-fosfato isomerasa y la neuroleucina de ratón tienen secuencias 3 'idénticas". Naturaleza . 332 (6163): 455–7. doi : 10.1038 / 332455a0 . PMID 3352745 . S2CID 4306026 .
Zanella A, Izzo C, Rebulla P, et al. (1981). "La primera variante estable de isomerasa de glucosa-fosfato de eritrocitos asociada con anemia hemolítica severa". Soy. J. Hematol . 9 (1): 1–11. doi : 10.1002 / ajh.2830090102 . PMID 7435496 . S2CID 10479146 .
Faik P, Walker JI, Morgan MJ (1994). "Identificación de una nueva secuencia repetida en tándem presente en un intrón del gen de glucosa fosfato isomerasa (GPI) en ratón y hombre". Genómica . 21 (1): 122–7. doi : 10.1006 / geno.1994.1233 . PMID 7545951 .
Xu W, Beutler E (1995). "La caracterización de mutaciones genéticas para la deficiencia de isomerasa fosfato de glucosa humana asociada con anemia hemolítica crónica" . J. Clin. Invertir . 94 (6): 2326–9. doi : 10.1172 / JCI117597 . PMC 330061 . PMID 7989588 .
Xu W, Lee P, Beutler E (1996). "Isomerasa de fosfato de glucosa humana: mapeo de exones y estructura genética". Genómica . 29 (3): 732–9. doi : 10.1006 / geno.1995.9944 . PMID 8575767 .
Baronciani L, Zanella A, Bianchi P, et al. (1996). "Estudio de los defectos moleculares en pacientes con deficiencia de glucosa fosfato isomerasa afectados por anemia hemolítica crónica" . Sangre . 88 (6): 2306–10. doi : 10.1182 / blood.V88.6.2306.bloodjournal8862306 . PMID 8822952 .
Beutler E, West C, Britton HA y col. (1998). "Mutaciones de deficiencia de glucosafosfato isomerasa (GPI) asociadas con anemia hemolítica no esferocítica hereditaria (HNSHA)". Blood Cells Mol. Dis . 23 (3): 402–9. doi : 10.1006 / bcmd.1997.0157 . PMID 9446754 .
Kanno H, Fujii H, Miwa S (1998). "Expresión y caracterización enzimática de las variantes de glucosa fosfato isomerasa (GPI) humana que explican la deficiencia de GPI". Blood Cells Mol. Dis . 24 (1): 54–61. doi : 10.1006 / bcmd.1998.0170 . PMID 9616041 .
Kugler W, Breme K, Laspe P y col. (1998). "Base molecular de la disfunción neurológica junto con la anemia hemolítica en la deficiencia humana de glucosa-6-fosfato isomerasa (GPI)". Tararear. Genet . 103 (4): 450–4. doi : 10.1007 / s004390050849 . PMID 9856489 . S2CID 8313584 .
Belyaeva OV, Balanovsky OP, Ashworth LK, et al. (1999). "Mapeo fino de un marcador de repetición CA polimórfica en el cromosoma humano 19 y su uso en estudios de población". Gene . 230 (2): 259–66. doi : 10.1016 / S0378-1119 (99) 00056-6 . PMID 10216265 .
Yakirevich E, Naot Y (2000). "Clonación de un antígeno espermático similar a la neuroleucina / glucosa fosfato isomerasa implicado en la aglutinación de los espermatozoides" . Biol. Reprod . 62 (4): 1016–23. doi : 10.1095 / biolreprod62.4.1016 . PMID 10727272 .
Haga A, Niinaka Y, Raz A (2000). "Fosfohexosa isomerasa / factor de motilidad autocrina / neuroleucina / factor de maduración es una fosfoproteína multifuncional". Biochim. Biophys. Acta . 1480 (1–2): 235–44. doi : 10.1016 / s0167-4838 (00) 00075-3 . PMID 11004567 .
enlaces externos
Isomerasa de glucosa-6-fosfato en PROSITE
Isomerasa de fosfoglucosa
Deficiencia de glucosa fosfato isomerasa
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