La isomerización de epóxidos promovida por bases es la conversión de epóxidos de alquilo en productos de anillo abierto a través de la acción de una base fuerte . Las isomerizaciones de este tipo se utilizan con mayor frecuencia para sintetizar alcoholes alílicos , aunque son posibles otros productos. [1]
Introducción
En presencia de bases de amida de litio o aluminio , los epóxidos pueden abrirse para dar los correspondientes alcoholes alílicos . La eliminación de un protón adyacente al epóxido, la eliminación y neutralización del alcóxido resultante conducen a productos de alcohol alílico sintéticamente útiles. En reacciones de epóxidos quirales , no racémicos, la configuración del producto de alcohol alílico coincide con la del sustrato epóxido en el carbono cuyo enlace C – O no se rompe (el carbono estrellado abajo). Además de la eliminación β, son posibles algunas otras reacciones [2] [3] , ya que la metalación del anillo epóxido puede tener lugar de forma competitiva. Las eliminaciones vinílogas son posibles cuando el sustrato epóxido se sustituye con grupos vinilo o dienilo. [4] Los sistemas no restringidos tienden a formar dobles enlaces trans , ya que se evitan interacciones significativas no vinculantes en el estado de transición para la formación de productos trans (véase la ecuación (2) a continuación). Las condiciones fuertemente básicas requeridas para la mayoría de las isomerizaciones de este tipo representan la principal desventaja de la reacción.
(1)
![EpIsoGen.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/e/e7/EpIsoGen.png)
Mecanismo y estereoquímica
Mecanismo predominante
La isomerización de epóxidos a alcoholes alílicos en condiciones fuertemente básicas se lleva a cabo mediante un proceso de eliminación β. Se ha avanzado un modelo que invoca un complejo inicial entre la base de amida de litio y el epóxido. [5] La escisión y desprotonación concertada del enlace C – O procede a través de un estado de transición syn para dar un alcóxido alílico, que se protona en el tratamiento. La desprotonación ocurre típicamente cuando existe en el estado de transición para la formación del doble enlace cis .
(2)
![EpIsoMech1.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/d/d2/EpIsoMech1.png)
Otros procesos pueden tener lugar de manera competitiva en condiciones básicas, particularmente cuando la eliminación β es lenta o no es posible. [6] Es probable que estas vías comiencen con la litiación de un carbono en el anillo epóxido, seguida de la eliminación α para producir un carbeno intermedio. La migración de 1,2-hidrógeno conduce a cetonas , [2] mientras que la inserción intramolecular de C-H produce alcoholes cíclicos con la formación de un nuevo enlace carbono-carbono. [3](3)
![EpIsoMech2.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/5/5d/EpIsoMech2.png)
En muchos casos, cuando se usa hexametilfosforamida (HMPA) como aditivo con bases de amida de litio, aumenta la selectividad para la formación de alcoholes alílicos. Se cree que estas reacciones proceden de la eliminación de E2 . [7]
Variantes estereoselectivas
Quirales bases de amida se pueden usar en cantidades catalíticas para isomerizar meso epóxidos para quiral alílico alcoholes con alta enantioselectividad. [8]
(4)
![EpIsoStereo.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/4/43/EpIsoStereo.png)
Alcance y limitaciones
Los epóxidos terminales adolecen de la limitación de que puede tener lugar la adición nucleófila competitiva de la base al carbono epóxido no sustituido. Sin embargo, se han usado bases no nucleófilas, estéricamente impedidas para isomerizar epóxidos terminales con éxito. [9](5)
![EpIsoScope1.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/b/bd/EpIsoScope1.png)
Los epóxidos acíclicos disustituidos se someten a desprotonación en el sitio menos sustituido (a menos que se pueda formar un doble enlace conjugado; ver la ecuación (9) a continuación) con alta selectividad para los dobles enlaces trans . [10]
(6)
![EpIsoScope2.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/7/73/EpIsoScope2.png)
Los anillos de cinco y seis miembros que contienen epóxidos proporcionan alcoholes alílicos tras el tratamiento con bases amídicas; sin embargo, las reacciones de los epóxidos de anillo medio pueden complicarse por la inserción competitiva de C – H transanular o la formación de cetonas. [11]
(7)
![EpIsoScope3.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/6/60/EpIsoScope3.png)
Los epóxidos trisustituidos no se metalan fácilmente en el anillo. Como resultado, los alcoholes alílicos se forman a partir de estos sustratos sin transformaciones de carbenoides competitivas. El uso de bases de amida de aluminio voluminosas facilita la eliminación en el sustituyente cis a hidrógeno, que se produce a partir del complejo epóxido-base menos impedido estéricamente.
(8)
![EpIsoScope4.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/5/5e/EpIsoScope4.png)
Los epóxidos insaturados adecuadamente sustituidos pueden sufrir una eliminación vinílica, lo que conduce a alcoholes alílicos conjugados. Los epóxidos de vinilo sustituidos se someten a eliminación 1,4 en algunos casos, pero no en todos; sin embargo, los epóxidos con insaturación β se eliminan limpiamente para dar alcoholes alílicos conjugados. [4]
(9)
![EpIsoScope5.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/a/a6/EpIsoScope5.png)
Condiciones y procedimiento experimentales
Condiciones típicas
Las amidas de litio se preparan generalmente en el laboratorio mediante la adición de una solución titulada de n- butil-litio en hexanos a una solución de la amina en éter. Se requieren material de vidrio seco y atmósfera inerte para estas reacciones. Alternativamente, las amidas de litio se pueden preparar mediante la acción directa del litio sobre la amina correspondiente. Las temperaturas típicas para las reacciones de isomerización que emplean amidas de litio están entre 0 ° C y reflujo (las mezclas de disolventes de éter / hexano derivadas de la síntesis de la amida de litio se utilizan normalmente directamente para las reacciones de isomerización). Se emplea un exceso de la base para tener en cuenta las impurezas que consumen la base y la reacción de la base con el disolvente de éter . Se debe tener cuidado cuando se agrega HMPA a las reacciones de amida de litio, ya que es un carcinógeno animal conocido .
También se pueden usar reactivos de organolitio ; sin embargo, se requieren temperaturas más bajas para evitar la descomposición de la base. Estas reacciones se realizan con mayor frecuencia en hexanos.
Las amidas de aluminio, que son más voluminosas y a veces más selectivas que las amidas de litio, se preparan a partir de las correspondientes amidas de litio y cloruro de dietilaluminio . Las reacciones se realizan habitualmente a 0 ° C en atmósfera inerte, con benceno como disolvente.
Procedimiento de ejemplo
(10)
![EpIsoEx.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/1/1e/EpIsoEx.png)
Se añadió gota a gota una solución de benceno de 1 eq de cloruro de dietilaluminio a 0º a una solución de 1 eq de 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio preparada de la forma habitual en benceno. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos y se usó inmediatamente. A una mezcla agitada de 0,004 mol de dietilaluminio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidida en 10 ml de benceno a 0ºC se añadió gota a gota durante 5 minutos una solución de 0,18 g (0,001 mol) de epóxido en 3 ml de benceno. La mezcla se agitó a 0ºC hasta que el análisis indicó la ausencia de material de partida. La reacción se detuvo mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N enfriado con hielo. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con éter. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa ( Rf 0,22 en éter-hexano 1: 2) para dar 99% de ( E ) -2-ciclododecenol: IR (puro) 3330-3370, 1465, 1450, 970 cm -1 ; RMN (CCl 4 ) delta 3,73-4,20 (1, m), 4,97-5,82 (2, m); espectro de masas (m / z) 182 (16), 164 (13), 139 (32), 125 (46) y 98 (100). [12]
Referencias
- ^ Crandall, JK; Apparu, M. Org. Reaccionar. 1983 , 29 , 345. doi : 10.1002 / 0471264180.or029.03
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- ^ Sicher, J. Angew. Chem. En t. Ed. Engl. 1972 , 11 , 200.
- ^ Cope, C .; Lee, H .; Petree, E. J. Am. Chem. Soc. 1959 , 80 , 2849.
- ^ Bartsch, RA; Závada, J. Chem. Rev. 1980 , 80 , 453.
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- ^ Yasuda, A .; Yamamoto, H .; Nozaki, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979 , 52 , 1705.
- ↑ Thummel, P .; Rickborn, B. J. Org. Chem. 1971 , 36 , 1365.
- ^ Crandall, JK; Chang, H. J. Org. Chem. 1967 , 32 , 435.
- ^ Thies, RW; Gasic, M .; Whalen, D .; Grutzner, JD; Sakai, M .; Johnson, B .; Winstein, S. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94 , 2262.