La batracotoxina ( BTX ) es un alcaloide esteroideo cardio y neurotóxico extremadamente potente que se encuentra en ciertas especies de escarabajos, aves y ranas. El nombre proviene de la palabra griega βάτραχος , bátrachos , 'rana'. [3] Los compuestos químicos estructuralmente relacionados a menudo se denominan colectivamente batracotoxinas. Es un alcaloide extremadamente venenoso. En ciertas ranas, este alcaloide está presente principalmente en la piel. Estas ranas se encuentran entre las que se utilizan para envenenar los dardos . La batracotoxina se une a los canales de sodio y los abre de forma irreversible. de las células nerviosas y evita que se cierren, lo que resulta en parálisis y muerte. No se conoce ningún antídoto.
Fórmula esquelética de batracotoxina | |
Modelo en barra de batracotoxina basado en la estructura cristalina de batracotoxinina A O - p -bromobenzoato [1] | |
Nombres | |
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Otros nombres 3α, 9α-epoxi-14β, 18- (2′- oxietil- N -metilamino) -5β-pregna-7,16-dieno-3β, 11α, 20α-triol 20α-2,4-dimetilpirrol-3-carboxilato | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 31 H 42 N 2 O 6 | |
Masa molar | 538,685 g · mol −1 |
Densidad | 1,304 g / ml [2] |
Peligros | |
Principales peligros | Altamente toxico |
Dosis o concentración letal (LD, LC): | |
LD 50 ( dosis mediana ) | 2 μg / kg (ratón, subcutáneo) |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Historia
La batracotoxina fue descubierta por Fritz Märki y Bernhard Witkop , en el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Metabólicas, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland, EE. UU. Märki y Witkop separaron la fracción de alcaloides tóxicos potentes de Phyllobates bicolor y determinaron sus propiedades químicas en 1963. [4] Aislaron cuatro alcaloides esteroides tóxicos principales que incluyen batracotoxina, isobatracotoxina, pseudobatracotoxina y batracotoxinina A. [5] Debido a la dificultad de manipular una toxina tan potente y la minúscula cantidad que se podía recolectar, una determinación de la estructura integral involucró varias dificultades . Sin embargo, Takashi Tokuyama, quien se unió a la investigación más tarde, convirtió uno de los compuestos congéneres , la batracotoxinina A, en un derivado cristalino y su estructura esteroide única se resolvió con técnicas de difracción de rayos X (1968). [6] Cuando se compararon el espectro de masas y el espectro de RMN de la batracotoxina y los derivados de la batracotoxina A, se descubrió que los dos compartían la misma estructura esteroide y que la batracotoxina era batracotoxina A con un solo resto pirrol adicional unido. De hecho, la batracotoxina pudo hidrolizarse parcialmente usando hidróxido de sodio en un material con TLC y reacciones de color idénticas a la batracotoxina A. [5] La estructura de la batracotoxina se estableció en 1969 mediante la recombinación química de ambos fragmentos. [5] La batracotoxinina A fue sintetizada por Michio Kurosu, Lawrence R. Marcin, Timothy J. Grinsteiner y Yoshito Kishi en 1998. [7]
Toxicidad
Según experimentos con roedores, la batracotoxina es uno de los alcaloides más potentes conocidos: su LD 50 intravenoso en ratones es de 2-3 µg / kg. [8] Mientras tanto, su derivado, la batracotoxinina A, tiene una toxicidad mucho menor con una DL 50 de 1000 µg / kg. [5]
La toxina se libera a través de secreciones incoloras o lechosas de las glándulas ubicadas en la espalda y detrás de las orejas de las ranas del género Phyllobates . Cuando una de estas ranas se agita, se siente amenazada o siente dolor, la toxina se libera por reflejo a través de varios canales.
Neurotoxicidad
Como neurotoxina , afecta el sistema nervioso . La función neurológica depende de la despolarización de las fibras nerviosas y musculares debido al aumento de la permeabilidad a los iones sodio de la membrana celular excitable . Las toxinas liposolubles como la batracotoxina actúan directamente sobre los canales iónicos de sodio [9] implicados en la generación del potencial de acción y modificando tanto su selectividad iónica como su sensibilidad al voltaje. La batracotoxina (BTX) se une irreversiblemente a los canales de Na + , lo que provoca un cambio conformacional en los canales que obliga a los canales de sodio a permanecer abiertos. La batracotoxina no solo mantiene abiertos los canales de sodio dependientes de voltaje, sino que también reduce la conductancia de un solo canal. En otras palabras, la toxina se une al canal de sodio y mantiene la membrana permeable a los iones de sodio de una manera "todo o nada". [10]
Esto tiene un efecto directo sobre el sistema nervioso periférico (SNP). La batracotoxina en el SNP produce un aumento de la permeabilidad (selectiva e irreversible) de la membrana celular en reposo a los iones sodio, sin cambiar la concentración de potasio o calcio . Este influjo de sodio despolariza la membrana celular anteriormente polarizada. La batracotoxina también altera la selectividad iónica del canal iónico aumentando la permeabilidad del canal hacia cationes más grandes. Los canales de sodio sensibles al voltaje se activan de forma persistente en el potencial de membrana en reposo. La batracotoxina mata al bloquear permanentemente la transmisión de señales nerviosas a los músculos.
La batracotoxina se une y abre irreversiblemente los canales de sodio de las células nerviosas y evita que se cierren. La neurona ya no puede enviar señales y esto provoca parálisis.
Aunque generalmente se clasifica como neurotoxina , la batracotoxina tiene efectos marcados sobre los músculos del corazón . Estos efectos son similares a los efectos cardiotóxicos de la digoxina , un veneno que se encuentra en la planta dedalera . La batracotoxina interfiere con la conducción cardíaca, provocando arritmias , extrasístoles , fibrilación ventricular y otros cambios que conducen a un paro cardíaco . La batracotoxina induce una liberación masiva de acetilcolina en los nervios y músculos y también la destrucción de las vesículas sinápticas . La batracotoxina R es más tóxica que la batracotoxina A.
Los cambios estructurales en nervios y músculos se deben a un influjo masivo de iones de sodio, que produce alteraciones osmóticas . Se ha sugerido que también puede haber un efecto sobre el sistema nervioso central , aunque actualmente no se sabe cuál podría ser dicho efecto.
La actividad de la batracotoxina depende de la temperatura, con una actividad máxima a 37 ° C (99 ° F). Su actividad también es más rápida a un pH alcalino , lo que sugiere que la forma no protonada puede ser más activa.
Tratamiento
Actualmente, no existe un antídoto eficaz para el tratamiento de la intoxicación por batracotoxina. La veratridina , la aconitina y la grayanotoxina —como la batracotoxina— son venenos liposolubles que alteran de manera similar la selectividad iónica de los canales de sodio, lo que sugiere un sitio de acción común. Debido a estas similitudes, el tratamiento para la intoxicación por batracotoxina podría basarse mejor en el modelo de los tratamientos para uno de estos venenos. El tratamiento también puede seguir el modelo de la digital , que produce efectos cardiotóxicos algo similares.
Si bien no es un antídoto, la despolarización de la membrana puede prevenirse o revertirse mediante la tetrodotoxina (del pez globo ), que es un inhibidor no competitivo , o la saxitoxina (" marea roja "). [ cita requerida ] Ambos tienen efectos antagónicos a los de la batracotoxina sobre el flujo de sodio. Ciertos anestésicos pueden actuar como antagonistas de los receptores de la acción de este veneno alcaloide, mientras que otros anestésicos locales bloquean su acción por completo actuando como antagonistas competitivos.
Fuentes
Se ha encontrado batracotoxina en cuatro especies de escarabajos de Papúa, todas del género Choresine de la familia Melyridae ; C. pulchra , C. semiopaca , C. rugiceps y C. sp. Una . [11] [12]
Varias especies de aves endémicas de Nueva Guinea tienen la toxina en la piel y en las plumas: el ifrit de cabeza azul ( Ifrita kowaldi ), el alcaudón pequeño (también conocido como el alcaudón rufo, Colluricincla megarhyncha ) y las siguientes especies de pitohui : el capullo pitohui ( Pitohui dichrous , la más tóxica de las aves), pitohui crestado ( Ornorectes cristatus ), pitohui negro ( Melanorectes nigrescens ), [13] pitohui oxidado ( Pseudorectes ferrugineus ) y la variable pitohui, [14] que ahora se divide en tres especies: la variable del norte pitohui ( Pitohui kirhocephalus ), Raja Ampat pitohui ( P. cerviniventris ) y la variable del sur pitohui ( P. uropygialis ). [15]
Si bien el propósito de la toxicidad en estas aves no es seguro, la presencia de batracotoxinas en estas especies es un ejemplo de evolución convergente . Se cree que estas aves obtienen la toxina de los insectos que contienen batracotoxina que comen y luego la secretan a través de la piel. [12] [16]
También se ha encontrado batracotoxina en algunas especies de ranas colombianas: la rana venenosa dorada ( Phyllobates terribilis ), la rana venenosa de patas negras ( P. bicolor ) y la rana venenosa Kokoe ( P. aurotaenia ). [11] [12] La rana venenosa de Kokoe solía incluir P. sp. aff. aurotaenia , ahora reconocida como distinta. Las cuatro especies de ranas pertenecen a la familia de las ranas venenosas .
Las ranas no producen batracotoxina por sí mismas. Al igual que en las aves, se cree que estas ranas obtienen la toxina de los insectos que contienen batracotoxina que comen y luego la secretan a través de la piel. [12] Los escarabajos del género Choresine no se encuentran en Colombia, pero se cree que las ranas podrían obtener la toxina de los escarabajos de otros géneros dentro de la misma familia ( Melyridae ), varios de los cuales se encuentran en Colombia. [11]
Las ranas criadas en cautiverio no producen batracotoxina y, por lo tanto, pueden manipularse sin riesgo. Sin embargo, esto limita la cantidad de batracotoxina disponible para la investigación, ya que 10,000 ranas produjeron solo 180 mg de batracotoxina. [17] Como estas ranas están en peligro de extinción, su cosecha no es ética. Los estudios biosintéticos también se ven desafiados por la lenta velocidad de síntesis de batracotoxina. [5]
El hábitat nativo de las ranas venenosas son las regiones cálidas de América Central y del Sur , en las que la humedad es de alrededor del 80 por ciento.
Usar
El uso más común de esta toxina es por el Chocó Noanamá y el Chocó Emberá del Embera-Wounaan del occidente de Colombia para envenenar dardos de cerbatana para uso en la caza.
Los dardos venenosos son preparados por el Chocó empalando primero una rana en un trozo de madera. [18] Según algunos relatos, la rana se sostiene o se asa viva sobre un fuego hasta que llora de dolor. Se forman burbujas de veneno cuando la piel de la rana comienza a ampollar. Las puntas de los dardos se preparan tocándolas con la toxina, o la toxina se puede atrapar en un recipiente y dejar fermentar. Los dardos venenosos hechos de batracotoxina fresca o fermentada son suficientes para dejar a los monos y pájaros en su camino. La parálisis nerviosa es casi instantánea. Otros relatos dicen que un palo siurukida ("diente de bambú") se introduce por la boca de la rana y se pasa a través de una de sus patas traseras. Esto hace que la rana transpire profusamente sobre su espalda, que se cubre con una espuma blanca. Los dardos se sumergen o se enrollan en la espuma, conservando su poder letal hasta por un año.
Ver también
- Tetrodotoxina , una toxina que actúa de forma opuesta a la batracotoxina
Notas
- ^ a b Karle, IL ; Karle, J. (1969). "La fórmula estructural y la estructura cristalina del O - p -bromobenzoato derivado de batracotoxinina A, C 31 H 38 NO 6 Br, un veneno de rana y alcaloide esteroideo". Acta Crystallogr. B . 25 (3): 428–434. doi : 10.1107 / S056774086900238X . PMID 5820223 .
- ^ Daly, JW; Revista de la Sociedad Química Estadounidense 1965, V87 (1), P124-6 CAPLUS
- ^ El índice de Merck . Entrada 1009. p. 167.
- ^ Märki, F .; Witkop, B. (1963). "El veneno de la rana venenosa de flecha colombiana Phyllobates bicolor" . Experientia . 19 (7): 329–338. doi : 10.1007 / BF02152303 . PMID 14067757 . S2CID 19663576 .
- ^ a b c d e Tokuyama, T .; Daly, J .; Witkop, B. (1969). "Estructura de Batrachotoxin, un alcaloide esteroide de la rana venenosa de Colombia, Phyllobates aurotaenia , y síntesis parcial de Batrachotoxin y sus análogos y homólogos". Mermelada. Chem. Soc. 91 (14): 3931–3933. doi : 10.1021 / ja01042a042 . PMID 5814950 .
- ^ Tokuyama, T .; Daly, J .; Witkop, B .; Karle, IL; Karle, J. (1968). "La estructura de Batrachotoxinin A, un alcaloide esteroide novedoso de la rana venenosa de flecha colombiana, Phyllobates aurotaenia ". Mermelada. Chem. Soc. 90 (7): 1917-1918. doi : 10.1021 / ja01009a052 . PMID 5689118 .
- ^ Kurosu, M .; Marcin, LR; Grinsteiner, TJ; Kishi, Y. (1998). "Síntesis total de (±) -Batracotoxinina A". Mermelada. Chem. Soc . 120 (26): 6627–6628. doi : 10.1021 / ja981258g .
- ^ Tokuyama, T .; Daly, J .; Witkop, B. (1969). "La estructura de la batracotoxina, un alcaloide esteroide de la rana venenosa de Colombia, Phyllobates aurotaenia , y síntesis parcial de batracotoxina y sus análogos y homólogos". Mermelada. Chem. Soc. 91 (14): 3931–3938. doi : 10.1021 / ja01009a052 . PMID 5689118 .
- ^ Wang, SY; Mitchell, J .; Tikhonov, DB; Zhorov, BS; Wang, GK (2006). "Cómo Batrachotoxin modifica la vía de permeación del canal de sodio: modelado informático y mutagénesis dirigida al sitio". Mol. Pharmacol . 69 (3): 788–795. doi : 10.1124 / mol.105.018200 . PMID 16354762 . S2CID 6343011 .
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- ^ a b c Dumbacher, JP; Wako, A .; Derrickson, SR; Samuelson, A .; Spande, TF; Daly, JW (2004). "Escarabajos Melyrid ( Choresine ): una fuente putativa de los alcaloides Batracotoxina que se encuentran en ranas venenosas y aves paseriformes tóxicas" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (45): 15857-15860. Código bibliográfico : 2004PNAS..10115857D . doi : 10.1073 / pnas.0407197101 . PMC 528779 . PMID 15520388 .
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- ^ Defensa química aviar: aves tóxicas que no son de una sola pluma
- ^ Dumbacher, J .; Beehler, B .; Spande, T .; Garraffo, H .; Daly, J. (1992). "Homobatracotoxina del género Pitohui : ¿defensa química en aves?" . Ciencia . 258 (5083): 799–801. Código Bibliográfico : 1992Sci ... 258..799D . doi : 10.1126 / science.1439786 . PMID 1439786 .
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- ^ "Investigación de la academia: un poderoso veneno" . Academia de Ciencias de California. Archivado desde el original el 27 de agosto de 2012 . Consultado el 10 de mayo de 2013 .
- ^ Du Bois, Justin, et al., Inventor; Consejo de Fideicomisarios de la Leland Stanford Junior University, cesionario. Análogos de batracotoxina, composiciones, usos y preparación de los mismos. Patente de EE. UU. 2014/0171410 A1. 19 de junio de 2014.
- ^ Crump, M. (2000). En busca de la rana dorada . Prensa de la Universidad de Chicago. pag. 12 . ISBN 978-0226121987.
Referencias generales
- Daly, JW; Witkop, B. (1971). "Química y farmacología de los venenos de rana". En Bücherl, W .; Buckley, EE; Deulofeu, V. (eds.). Animales venenosos y sus venenos . 2 . Nueva York: Academic Press. LCCN 66014892 .