El (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido es un compuesto orgánico con fórmula molecular C 20 H 14 O 3 . Es un metabolito y derivado del benzo[ a ]pireno (que se encuentra en el humo del tabaco [1] ) como resultado de la oxidación para incluir funcionalidades hidroxilo y epóxido . (+)-Benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido se une al átomo N2 de una nucleobase de guanina en el ADN ,[2] [3] distorsionando laestructura de doble hélice [4] mediante la intercalación del resto pireno entre pares de bases a través del apilamiento π . [5] Las propiedades cancerígenas del tabaquismo se atribuyen en parte a que este compuesto se une e inactiva la capacidad de supresión de tumores de ciertos genes, lo que lleva a mutaciones genéticas y potencialmente al cáncer. [6]
El pireno es un hidrocarburo aromático policíclico que consta de cuatro anillos de benceno fusionados en una disposición aromática plana que se aproxima a la forma de un rombo . El benzo[ a ]pireno es un derivado en el que se ha fusionado un quinto anillo de benceno con el sistema pireno, y es un componente del humo del tabaco que es un procarcinógeno parcialmente responsable de los efectos carcinogénicos y mutagénicos del tabaquismo. [1] El benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido es un metabolitode benzo[ a ]pireno formado por la introducción de grupos funcionales hidroxilo y epóxido vecinales en el quinto anillo de benceno. [7] Estas oxidaciones son estereoselectivas , produciendo el par de enantiómeros con los grupos hidroxilo en lados opuestos del plano del pireno y con el epóxido en el mismo lado que su grupo hidroxilo adyacente. El (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido es específicamente el estereoisómero ( 7R , 8S , 8aR , 9aS ) .
El metabolismo del procarcinógeno del humo del tabaco benzo[ a ]pireno implica tres pasos distintos: la introducción de un grupo epóxido en la posición 7,8, su hidratación a un diol vecinal y la introducción de un epóxido en la posición 9,10. . [8] [9] En el primer paso, una oxidación catalizada por el citocromo P450 1A1 (CYP1A1) produce varios productos que incluyen (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-epóxido. [7] La enzima epóxido hidrolasa , luego hidrata el anillo epóxido para producir el diol vecinal (-)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol, que luego es oxidado por la citocromo P450 oxidasa nuevamente formando el mutágeno y carcinógeno (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido. Este epóxido de diol se une covalentemente al ADN mediante una apertura de anillo para alquilar la nucleobase formando una estructura distorsionada, como se muestra a la derecha, con la intercalación de un resto de hidrocarburo aromático policíclico de pireno entre los pares de bases que favorece el apilamiento π; [5] estas distorsiones han sido confirmadas por estudios estructurales de resonancia magnética nuclear y cristalografía de rayos X. [2] Aflatoxina tiene un mecanismo de acción similar, aunque su unión es a través de la posición N7, en lugar de N2, [3] de la guanina. [10] Son posibles múltiples resultados estereoquímicos a partir de estas transformaciones. El estereoisómero anti (que se muestra aquí) y su enantiómero son los principales carcinógenos del benzo[ a ]pireno, pero también se producen los isómeros sin . [11]
Se ha demostrado que (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido se une a un átomo de N2 de una nucleobase de guanina en el ADN , [2] [3] distorsionando la estructura de doble hélice [4 ] por intercalación del resto pireno entre pares de bases a través del apilamiento π . [5]
Hay indicios de que (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido se dirige específicamente al gen protector p53 ; [12] Más del 50 por ciento de los tumores humanos contienen una mutación o eliminación del gen p53. [13] Este gen es un factor de transcripción que regula el ciclo celular y, por lo tanto, funciona como un supresor de tumores . Los epóxidos de anti -benzo[ a ]pirenodiol inducen transversiones de guanina a timina en áreas relacionadas de p53, inactivando así su capacidad de supresión de tumores en ciertas células, lo que lleva a mutaciones genéticas y potencialmente al cáncer. [6]